CC BY
275
Берлитион в коррекции
антиоксидантного стресса
при неврологических заболеваниях
Е.А. Холопова
Свободнорадикальный механизм повреждения плазматических, митохондриальных и ядерных мембран, ядерного и митохондриального генома, липопротеидов крови, ведущий к повреждению сосудов и гистогемати-ческих барьеров, играет важнейшую роль в патогенезе неврологических заболеваний.
Исследования нарушений окислительных механизмов при стрессе обосновали концепцию активации свободнорадикального окисления как составной части общего синдрома адаптации - стресса. Было показано, что начальная активация перекисного окисления липидов наблюдается при воздействии на биологические системы любой степени сложности самых разнообразных экстремальных агентов [1 ]. Она способствует мобилизации защитных реакций организма. Последние включают реактивное усиление механизмов антиоксидантной защиты и развитие стереотипной стресс-реак-ции - мобилизацию симпато-адрено-медуллярной и гипоталамо-гипофизо-кортикоадреналовой систем, обеспечивающие в своей совокупности срочную адаптацию живой системы к экстремальным условиям, временное повышение устойчивости клеток и организмов к неблагоприятным факторам среды. При этом первичная вспышка перекисного окисления липидов, вызванная непосредственным воздействием стресс-агентов, подавляется, после чего система в большинстве случаев возвращается в условия нормальной жизнедеятельности.
Если стрессовое воздействие оказывается очень сильным и продолжи-
Екатерина Анатольевна Холопова - невролог ЦКБ Московского Патриархата Святителя Алексия Митрополита Московского, научный сотрудник Центра нейрореабилитации М3 РФ.
тельным, то резервы антистрессовой защиты оказываются недостаточными для нормализации гомеостаза, срочная адаптация в силу ее несовершенства оказывается кратковременной и сменяется вторичной вспышкой перекисного окисления липидов. Наступает стадия истощения резервов защиты. В этих условиях может развиться любая патология. В процессе многолетних исследований стало ясно, что наиболее благоприятные условия для развития свободнорадикальной патологии существуют в головном мозге. Наиболее высокое (по сравнению с другими органами и системами) содержание липидов (оптимального субстрата перекисного окисления липидов) и воды, максимальное потребление кислорода (20% всего потребляемого организмом кислорода), наличие развитой системы биологических мембран делают головной мозг особенно уязвимым для окислительного повреждения церебральных структур.
В последние годы окислительный стресс рассматривается также как один из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и другие типы деменции [2], болезнь Паркинсона [3], боковой амиотрофический склероз, эпилепсия [4] и рассеянный склероз [5].
Ишемия и гипоксия мозга в той или иной степени являются факторами патогенеза многих заболеваний центральной нервной системы различной этиологии. При снижении уровня мозгового кровотока до 55 мл на 100 г в 1 мин развивается первая реакция мозга в виде угнетения белкового синтеза, до 35 мл на 100 г в 1 мин-активация анаэробного гликолиза. При снижении этого показателя до 20 мл на 100 г в 1 мин формируется энергетическая недостаточность, наблюдаются дестабилизация мемб-
ран нейронов и выброс нейротрансмиттеров (глутамата). Развивающиеся энергетический дефицит и лактат-ацидоз способствуют глиальной активации; при дальнейшем снижении кровотока формируется инфаркт мозга - некроз и апоптоз клеток в очаге ишемии.
На первой стадии ишемии мозга возникают обратимые функциональные изменения, прежде всего обратимая блокада синапсов. При продолжительной и тяжелой ишемии развиваются необратимые повреждения нейронов; последние гибнут по механизму некроза и апоптоза.
В патогенезе ишемии мозга окислительный стресс, гиперпродукция свободных радикалов и других активных форм кислорода, продуктов перекисного окисления липидов играют роль необходимого звена процесса, активного механизма деструкции мембран и гибели нейронов.
Существующая в организме физиологическая антиоксидантная система представляет собой совокупную иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакции организма.
Физиологическая антиоксидантная система включает систему внутриклеточных антиоксидантных ферментных комплексов, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода. Они имеют определенную специализацию как по отношению к конкретным видам радикалов и перекисей, так и по локусам возникновения активных форм кислорода. Супероксиддисму-таза дисмутирует супероксидный ани-он-радикал до пероксида водорода, а каталаза завершает процесс обезвреживания, окисляя пероксид водорода в воду. Антиоксидантная система довольно часто не обеспечивает доста-
точной защиты, особенно при длительном напряжении.
К настоящему времени известны жирорастворимые и водорастворимые антиоксиданты. Среди жирорастворимых наиболее известны: альфа-токоферол (витамин Е), который играет роль природного иммуномодулятора, стимулируя бласттрансформацию Т-лимфоцитов, нормализуя показатели клеточного и гуморального иммунитета; убихинон как важнейший переносчик электронов в дыхательной цепи; витамин А. Среди водорастворимых важнейшее значение имеет глутатион, аскорбиновая кислота и др.
В последние годы активно изучается природный антиоксидант - тиок-товая (а-липоевая) кислота, а-липое-вая кислота - кристаллическое вещество светло-желтого цвета с молекулярным весом 206,32, устойчивое в кислой и щелочной средах, но сравнительно легко окисляемое. Кислота хорошо растворима в липофильных растворителях и почти нерастворима в воде, а-липоевая кислота представляет собой дисульфидное производное октановой кислоты и в течение десятилетий считалась основной просте-тической группой ряда клеточных ферментативных комплексов.
По химической структуре а-липо-евая кислота является 1,2-дитиолан-3-валериановой кислотой. Ее молекула состоит из 8-атомной углеродной цепи с 2 атомами серы. Из-за сходства с жирной кислотой а-липоевую кислоту часто называют тиоктовой (“тио” означает соединение серы, а “-октовая кислота” - кислота с 8 атомами углерода). Структурная формула а-липоевой кислоты представлена 5-членным гетероциклическим кольцом. При разрушении дисульфидного мостика внутри кольца образуется дигидролипоевая кислота. При растворении это соединение под действием света и кислорода легко поли-меризуется.
Исходя из современных представлений а-липоевая кислота может рассматриваться как витаминоид, биологическая роль которого прежде всего определяется его участием в окислительном декарбоксилировании пиро-виноградной и других а-кетокислот в качестве кофермента их оксидазы. Она широко распространена в природе, ее биосинтез может осуществ-
ляться не только в бактериях и растениях, но и в высших организмах.
Показано, что а-липоевая кислота синтезируется в организме животных и человека. Она хорошо всасывается при пероральном применении и быстро превращается в свою редуцированную форму - дигидролипоевую кислоту - во многих тканях организма.
Ежедневная потребность здорового взрослого человека в а-липоевой кислоте составляет 1-2 мг. В сыворотке крови ее концентрация составляет 13-14 мкг/мл, по некоторым данным 10-15 мкг/мл. Кислота быстро всасывается в слизистой оболочке кишечника. Через 30 мин после перорально-го введения 300 мг липоевой кислоты ее концентрация в плазме у здоровых людей резко увеличивается, достигая максимальной примерно через 45 мин после введения, а затем начинает снижаться и через 3 ч приходит к исходному уровню. Выведение а-липое-вой кислоты осуществляется почками, в основном в виде окисленных или конъюгированных метаболитов. У здоровых людей с мочой выводится в общей сложности 10-20 мкг а-липоевой кислоты в сутки.
а-липоевая кислота играет достаточно важную роль в утилизации углеводов и осуществлении нормального энергетического обмена. Через е-ами-ногруппу лизинового остатка она связывается с центральным компонентом ацилтрансферазы и действует как ко-фермент в таких многоферментных комплексах митохондрий, как пиру-ватдегидрогеназный комплекс (катализирует превращение пирувата в ацетил-КоА) и а-оксоглютаратдегид-рогеназа (фермент в цикле лимонной кислоты), а-липоевая кислота улучшает энергетический статус клетки; индуцирует закисление внеклеточной среды, усиливая продукцию лактата; снижает кетогенез.
а-липоевая кислота - потенциальный антиоксидант, работающий как в жирорастворимых, так и в водорастворимых средах. Антиоксидантной активностью обладают две ее формы -окисленная и восстановленная. Дигидролипоевая кислота может восстанавливать аскорбиновую кислоту из диги-дроаскорбиновой кислоты, напрямую участвует в реакции восстановления витамина С и опосредованно регенерирует витамин Е. Показано, что а-ли-
поевая кислота увеличивает уровень внутриклеточного глутатиона и кофермента 010.
При взаимодействии с активными кислородными ионами антиоксидант превращается в форму, которая более не в состоянии функционировать и разрушаться. Таким образом, окисленный продукт должен возвратиться к своей нативной форме для последующего функционирования. Витамин Е, представляющий собой потенциальный очиститель от свободных радикалов, является основным антиоксидантом, разрушающим цепочку и защищающим биологические мембраны от перекисного окисления липидов. Витамин Е не является быстро истощающей субстанцией, так как имеется рецикл циркулирующих антиоксидантов. Ряд антиоксидантов может осуществлять рецикл витаминов Е, С, убихино-на и глутатиона. Дигидролипоевая кислота имеет очень слабую взаимосвязь с радикалами токоферола, таким образом, большая часть рецикла витамина Е осуществляется посредством дигидролипоевой кислоты через промежуточный рецикл других антиоксидантов. Она также осуществляет рецикл витамина Е при снижении уровня окисления глутатиона, который впоследствии восстанавливает радикалы витамина Е.
Таким образом, существует комплекс антиоксидантов, с которыми может взаимодействовать дигидролипоевая кислота, поддерживая как липидный, так и водный антиоксидантный статус на физиологическом уровне.
Одним из препаратов, содержащих а-липоевую кислоту, является Берли-тион, терапевтическое действие которого приведено ниже:
Влияние на энер- Снижение окисли-
гетический обмен тельного стресса
1. Улучшение энергетического обмена
2. Нормализация аксонального транспорта
3. Торможение глюконеогенеза и кетогенеза
4. Нормализация распада высокомолекулярных спиртов
Берлитион является антиоксидантом, ингибитором свободных радика-
1. Связывание свободных радикалов и инактивация оксидантов
2. Торможение образования радикалов
3. Восстановление мембран
Улучшение симптоматики, баллы 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 «
боль жжение парестезия онемение
□ а-липоевая кислота 1200 мг
□ а-липоевая кислота 600 мг ■ плацебо
Рис. 1. Динамика симптомов диабетической полинейропатии при лечении Берлитионом.
I
I
ШИ
1
лов, мембранопротектором, характерно его свойство уменьшать активацию перекисного окисления липидов и повышать активность антиоксидант-ной системы. Наряду с этим он участвует в регуляции липидного и углеводного обмена, оказывает гепатопротек-тивное, дезинтоксикационное действие, улучшает трофику нейронов.
В ряде работ показана эффективность Берлитиона при лечении диабетической и алкогольной полинейропатии [6, 7], при хронических заболеваниях печени [8], при радиационном поражении агентов [9], в лечении тяжелых отравлений металлами [10].
В 1995 г. было проведено большое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, в ходе которого было показано, что лечение больных с периферической диабетической нейропатией с помощью внутривенного введения а-липоевой кислоты приводит к выраженному снижению симптоматики этого заболевания [11, 12]. В этом исследовании, проводимом в 38 центрах, принимало участие 328 больных. Исследование выполнялось в течение 3 нед. Критериями для участия в исследовании являлось следующее: сахарный диабет 2-го типа с клиническими симптомами симметричной дистальной невропатии (сниженный рефлекс ахиллового сухожилия, вибрационная, тепловая и тактильная чувствительность), наличие хотя бы одного из характерных симптомов на стопе (жжение, парестезия, онемение), выраженность которого должна быть по меньшей мере средней (>2 баллов по общей шкале симп-
томов). Верхний возрастной предел для больных составлял 70 лет.
О терапевтическом эффекте а-липоевой кислоты свидетельствовало следующее. К концу исследования больных всех четырех групп, включая тех, которые принимали плацебо, отмечали снижение симптоматики заболевания по сравнению с периодом, предшествовавшим лечению. Начиная с 5-го дня лечения в группе больных, которым вводили а-липое-вую кислоту в дозе 600 мг, наблюдалось существенное улучшение состояния по сравнению с больными, принимавшими плацебо. При лечении а-липоевой кислотой происходило стабильное улучшение состояния вплоть до конца исследования. При более детальной оценке различных основных симптомов периферической невропатии - боль, жжение, парестезии, онемение - было обнаружено их значительно более выраженное купирование в результате лечения а-липо-евой кислотой в дозе 600 мг по сравнению с приемом плацебо. Динамика различных симптомов диабетической нейропатии через 3 нед лечения а-ли-поевой кислотой в различных концентрациях представлена на рис. 1.
В результате проведения исследования “АЦШНМ” была подтверждена хорошая переносимость лечения а-ли-поевой кислотой. Однако при ее введении в дозе 1200 мг увеличилось количество таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, головная боль. Частота возникновения побочных эффектов у больных четырех групп соответственно составляла 32,6% (1200 мг), 18,2% (600 мг), 13,6% (100 мг) и 20,7% (плацебо).
Что касается отношения успеха лечения к его риску, то при проведении исследования “АЦШНМ” было выявлено, что оптимальной дозой а-ли-поевой кислоты при внутривенном введении является 600 мг в день: при этой дозе достигается оптимальная эффективность лечения, а побочные эффекты возникают не чаще, чем при приеме плацебо.
В другой работе в результате проведения плацебо-контролируемого двойного слепого исследования (72 пациента 100 мг/сут а-липоевой кислоты) была доказана терапевтическая эффективность а-липоевой кислоты при лечении автономной кардиальной невропатии в течение 4 мес [13]. Динамика изменения частоты сердечных сокращений через 2 и 4 мес лечения а-липоевой кислотой в дозе 800 мг/сут представлена на рис. 2.
При спектроскопическом анализе интервалов Я-Я было выявлено достоверно более выраженное действие а-липоевой кислоты на симпати-чески- и парасимпатически-контро-лируемые значения частоты сердечных сокращений по сравнению с плацебо. В отличие от данных Рейче-ла, полученных при проведении короткого исследования, об эффективности лечения а-липоевой кислотой свидетельствовало также и ее влияние на интервал ОТ.
Эффективность лечения а-липое-вой кислотой при автономной кардиальной невропатии имеет большое терапевтическое значение. Выраженность автономной кардиальной невропатии является важным прогностическим фактором. Смертность среди больных диабетом с автономной кардиальной невропатией значительно выше, чем среди пациентов с диабетом без такого осложнения.
Таким образом, в этом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании было продемонстрировано статистически достоверное положительное действие а-липоевой кислоты на электрофизиологические параметры, отражающие функциональное состояние нервной системы.
Благоприятное действие а-липое-вой кислоты на углеводный, липидный и белковый обмен делают перспективными ее применение для лечения цирроза печени и хронических гепатитов, при которых содержание ее в крови снижено. Эти данные важны для неврологов, так как известно, что сопутствующая печеночная патология осложняет течение многих неврологических заболеваний.
Впервые о применении а-липое-вой кислоты у больных с хроническими заболеваниями печени сообщили В.Е. Анисимов и А.С. Логинов [14]. Авторы применяли а-липоевую кислоту
перорально в дозе 25 мг 3 раза в день в течение 20 и 30 дней у 32 больных с хроническим гепатитом и циррозом печени. Эффективность терапии оценивалась по данным клинического и лабораторного обследования: исследовались общий белок, белковые фракции в сыворотке крови, осадочные пробы, содержание билирубина, общих липидов, фосфолипидов, эфиров холестерина, щелочная фосфатаза, пировиноградная и кетоглютаро-вая кетокислоты. В результате исследования показано, что у большинства больных отмечались положительная динамика клинического состояния, уменьшение степени выраженности биохимических нарушений или даже нормализации показателей. Лишь в одном наблюдении отмечалось ухудшение состояния больного в результате присоединения интеркуррентной инфекции.
На основании полученных данных авторы делают вывод о том, что а-ли-поевую кислоту можно применять как эффективное средство при хронических заболеваниях печени. При этом более выраженное терапевтическое действие отмечается при обострении хронического гепатита; при циррозе печени а-липоевую кислоту следует назначать в сочетании с преднизоло-ном и диуретиками. Курс лечения должен длиться не менее 20-30 дней и периодически повторяться в зависимости от тяжести заболевания.
Оксидантный стресс играет большую роль в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения [15]. С этой точки зрения Берлитион показан для применения у больных с острыми ишемическими повреждениями головного мозга.
В клинике неврологии ЦКБ Московского Патриархата и кафедры неврологии и нейрохирургии ФУВ РГМУ проводилось исследование применения антиоксиданта Берлитион у больных в комплексном лечении раннего восстановительного периода инсульта. В ходе исследования оценивалось влияние препарата у 15 больных на
клиническое течение раннего восстановительного периода инсульта и проводился анализ побочных эффектов.
Эффективность препарата Берлитион при комплексном лечении раннего восстановительного периода инсульта определялась при сравнении до и после лечения показателей: клинического исследования соматического статуса больных; адаптированной количественной неврологической шкалы; неврологических шкал инсульта (шкала Оргогозо и Скандинавская шкала инсульта); шкалы оценки профиля влияния заболевания на качество жизни больных; лабораторных анализов и ЭЭГ. В процессе лечения учитывалась также динамика стандартных клинико-лабораторных показателей.
Схема лечения Берлитионом заключалась во внутривенном капельном введении 300 Ед в течение
14 дней с дальнейшим переводом больных на пероральный прием препарата по 300 Ед 2 раза в день в течение 8 нед. Критериями включения в данное исследование явились возраст больных от 50 до 70 лет, инфаркт мозга, верифицированный при КТ или МРТ, отсутствие в анамнезе сахарного диабета и инфаркта миокарда.
Контрольную группу составили
15 больных со сходной тяжестью заболевания. Больные обеих групп получали базисную терапию, включающую сосудистые препараты, ноотропные, дез-агреганты и др. Обследование больных обеих групп осуществляли при поступлении больных в стационар, после внутривенного капельного введения препарата и по окончании приематаблети-рованной формы препаратов.
В ходе клинического испытания препарата Берлитион было выявлено положительное влияние на течение раннего восстановительного периода инсульта. Клинический эффект отмечался при применении Берлитиона у больных с инсультами различной степени тяжести.
При оценке клинического течения заболевания у 13 больных (86,6%) отмечалось улучшение состояния в виде
Изменения спектров мощности ЧСС, 1СИ Гц2
□ а-липоевая кислота, п = 27,
800 мг/сут перорально
■ плацебо, п = 26
Рис. 2. Изменения спектров мощности ЧСС через 2 и 4 мес лечения путем перорального введения а-ли-поевой кислоты.
уменьшения выраженности головной боли, головокружения, у 11 больных (73,3%) - уменьшение пошатывания при ходьбе, у 7 (46,6%) - уменьшение выраженности расстройства чувствительности. Больные становились более активными, улучшился фон настроения, уменьшились психоэмоциональные нарушения. По сравнению с контрольной группой разница показателей была статистически достоверной (р < 0,05).
По данным ЭЭГ у 9 больных (60,0%) отмечалось увеличение частотного индекса отношения быстрой активности к медленноволновой, уменьшение выраженности межполушарной асимметрии, уменьшение степени выраженности очаговых и диффузных изменений, нормализация пространственно-временных характеристик ЭЭГ.
В целом препарат Берлитион переносился хорошо, у одного больного имелись кожно-аллергические побочные эффекты.
Представленные данные позволяют сделать вывод о целесообразности назначения антиоксиданта Берлитион больным в раннем восстановительном периоде инсульта.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
