CC BY
191
Д.Е. ШИЛИН, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАЕ Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва
БЕРЕМЕННОСТЬ, ЛАКТАЦИЯ И КАЛЬЦИЙ: НЕОБОСНОВАННЫЕ СТРАХИ И ДОКАЗАННЫЕ УСПЕХИ
(К 100-ЛЕТИЮ ПЕРВОЙ ПУБЛИКАЦИИ)
Любая беременность и грудное вскармливание, в т. ч. у здоровых женщин, сопровождаются выраженными изменениями со стороны кальциевого обмена. В то время как первичные заболевания
скелета и метаболизма кальция (Са) в акушерской практике встречаются достаточно редко, многие случаи патологических нарушений в таких условиях связаны с алиментарной недостаточностью этого минерала. Независимо от причины дефицита его последствия затрагивают многие параметры
здоровья будущей матери, плода, ребенка.
Ключевые слова: беременность, лактация, кальций, витамин Б, преэклампсия, костный обмен, остеопенический синдром, Элевит пронаталь, Кальцемин
Рисунок 1. David MARINE (1888-1976)
Медицинский интерес к Са в период гестации и лактации возник столетие назад, когда появилась пионерская работа выдающегося американского физиолога Дэвида Марина (рис. 1). Именно им, будущим «отцом» йодной профилактики (1917), в 1913 г. выполнено первое исследование по проблеме тетании беременных [1].
За 100 лет после этого опубликовано более 10 тыс. статей, причем более половины из них - в последнюю четверть века (рис. 2). Внимание к проблеме не ослабевает и столетие спустя: в последней пятилетке «свежая» статья выходит в свет почти ежедневно.
ФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ
Для полноценной минерализации скелета плода и грудного ребенка у беременных и кормящих запросы к обеспечению Са нарастают [2-4]. На протяжении всего периода вынашивания скелету плода требуется около 30 г минерала (в основном, в III триместре). Дополнительное обеспечение Са покрывается за счет двух источников: костных запасов скелета беременной и/или поступления с пищей. В большинстве случаев, когда пищевые продукты богаты Са, достаточно активации его кишечной абсорбции (рис. 2). Вне гестации ее величина составляет порядка 20%, т. е. при нормальном потреблении около 1 000 мг ежедневно усваивается 200 мг. Но после зачатия эффективность кишечного всасывания
постепенно удваивается, достигая к III триместру 400 мг в сут.
Эта физиологическая перестройка происходит только при стимуляции повышенным количеством витамина-гормона D (1,25-дигидрокси-холекальци-ферола), которое может быть синтезировано, в свою очередь, только при адекватном обеспечении нативным витамином. Вне гестации окончательное гидроксилирование прогормона в гормон D в почках регулируется парат-гормоном (ПТГ) околощитовидных желез, в то время как уникальной особенностью беременности служит то, что эту роль берет на себя ПТГ-подобный пептид, вырабатываемый плацентой, в меньшей степени - молочной железой и рядом фетальных тканей. За счет нарастания продукции этого пептида выработка самого ПТГ вскоре после зачатия существенно снижается и лишь постепенно восстанавливается до исходного к поздним срокам нормально текущей беременности.
Рисунок 2. Хронологическая динамика числа статей, посвящённых изучению Са при беременности, за 100 лет: 1914-2013 [база данных PUBMED/MEDLINE] (к 01.09.2013 всего 10 170 работ)
5405 статей
6000 5000 4000 3000 2000 l000 0
- calcium+pregnancy (216 в год)
3234 статьи (129 в год)
_ 12 статей 102 статьи (0,5 в год) (4 в г°Д)
25 лет 25 лет 25 лет 25 лет
(1914-1938) (1939-1963) (1964-1988) (1989-2013)
В результате снижения содержания альбумина в крови (в силу гестационной гемодилюции) и количества связанного с ним Са (до зачатия его доля составляет почти половину от общего уровня) концентрация общего Са у беременных снижается. Но при этом уровень свободного, не связанного с транспортным белком и поэтому клинического значимого ионизированного Са в ходе нормальной гестации остается неизменным.
■ Дополнительное обеспечение Са покрывается за счет двух источников: костных запасов скелета беременной и/или поступления с пищей
здоровом скелете возможно только при адекватной дотации Са и витамина D.
СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НОРМАМ ПОТРЕБЛЕНИЯ КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА D ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ
В 2011 г. они были подвергнуты принципиальной ревизии [5]. Большой группой экспертов Института медицины США (IOM, NIH USA) впервые аргументирован отказ от традиционных акушерских представлений о необходимости полугора-кратного увеличения потребления Са беременными и кормящи-
При физиологической беременности ускорение костного обмена, складывающегося из остеорезорбции и компенсаторного остеосинтеза, указывает на его значимую интенсификацию. Но у многих женщин процесс резорбции может избыточно преобладать над синтезом, что влечет за собой снижение минерализации скелета (в основном, трабекулярной кости на уровне поясничного отдела позвоночника), т. е. развитие транзитор-ной гестационной остеопении.
В то же время на фоне лактации баланс Са и костный обмен претерпевают изменения, существенно отличающиеся от их сдвигов, имевшихся до родов (рис. 4). Так, на продукцию женского молока ежедневно расходуется 300-1 000 мг Са. В отличие от беременности эти дополнительные потери не перекрываются усилением кишечной абсорбции, а становятся возможными за счет высвобождения Са благодаря усиленной резорбции кости (в т. ч. кортикальной - на уровне бедра). Деминерали-зацация скелета обеспечивается двойным механизмом - сочетанием лактационной гипоэстрогении, служащей основой дефицита остеоанаболической защиты в условиях невысокой продукции эстради-ола, и гиперпродукции ПТГ-подобного пептида, которая растет более чем в 1 000 раз (несмотря на рождение плаценты) ввиду усиления синтеза пептида молочными железами. Обычно при лактации костная масса снижается в среднем на 3%, но в ряде случаев эти потери могут достигать 10%. Тем не менее, в отличие от других причин деминерализации, типичной особенностью потерь, возникших на этапе грудного вскармливания, является быстрое восстановление костной массы после завершения лактации. Но и это в
Рисунок 3. Изменения обмена кальция во время беременности [2-4]
Са2* 0.8 g/day
Ca- ■ ae г/сут
Саг+ 0.2 г/сут
Повышенная потребность в Са в интересах плода покрывается за счёт увеличения его кишечной абсорбции.
Рисунок 4. Изменения обмена кальция во время лактации [2-4]
Са2* 0,3-1 г/сут
Са2* 1.0 г/сут
Са2* 0.2 г/сут
Са2* 0.8 г/сут
внеклеточный Са2+
Саа* 0 3-1 г/сут
Са2* 0.8 г/сут
вне гестации С;,* о ? ПОЧКИ лактация
г/сут
Повышенные расходы Са с грудным молоком обеспечиваются путем увеличения его костной резорбции
ми в сравнении с прегестационной нормой (1 200-1 500 мг против 1 000; №Н, 1994). Благодаря анализу, беспрецедентному по масштабу исследований и выполненному согласно критериям доказательной медицины, стало очевидным, что повышенные гестационные и лактационные запросы могут быть полностью удовлетворены без пересмотра после зачатия нормы потребления Са [6] (1 000 мг в возрасте 18 лет и старше, 1 300 мг подросткам), но при условии увеличения нормы для витамина D - не менее 600 МЕ/сут. (взамен 400 МЕ беременным и 500 МЕ кормящим - по рекомендациям Минздрава России, 2008) [5].
При этом верхний (безопасный) порог потребления на фоне гестации и лактации составляет: для Са - 2 500 мг (3 000 мг подросткам), для витамина D - 4 000 МЕ/сут. [5].
РЕАЛИИ XXI ВЕКА - ГЕСТАЦИОННЫЙ ДЕФИЦИТ КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА D
Хотя потребность в Са после зачатия не нарастает, он остается макроэлементом, и в норме его минимальное потребление беременными продолжает исчисляться тысячей миллиграммов (1 граммом) ежедневно. Итак, во время беременности потребность в Са высокая. А фактическое потребление в начале третьего тысячелетия, увы, достаточно низкое. Эта неблагоприятная особенность является типичной прерогативой не только у беременных в странах с низким и средним экономическим развитием (развивающихся) [7] (рис. 5), но характеризует современное Са-дефицитное питание будущих матерей и в ряде развитых стран (Япония, Австралия, Новая Зеландия, ЮАР, и в некоторых европейских государствах) [8].
Таким образом, на современном этапе нерациональное питание беременных в большинстве регионов нашей плане-
ты проявляется недостаточным содержанием Са в пищевом рационе. На фоне общего неблагополучия по этому параметру неутешительны сведения, полученные и в России. Так, по нашим данным, медиана потребления Са у беременных в Москве и 14 областях РФ составила всего лишь 409 мг/сут [9], коллегами в Саратовской области получены близкие значения - 438 [10].
Наряду с этим дефицит поступления Са в организм беременных усугубляется снижением его биодоступности на уровне кишечного всасывания, поскольку присущий нашей северной географии субтотальный дефицит солнечного ультрафиолета В предопределяет сниженную продукцию витамина D. Так, наше исследование обеспеченности беременных Москвы по уровню 25-гидрокси-витамина D выявило снижение его среднего содержания в крови до 24 нг/мл (при норме 32-100) [9], аналогичная работа в Ярославле -до 27 нг/мл [11].
ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ
Заболевания околощитовидных желез и метаболические болезни скелета как причины нарушений кальциевого обмена у беременных и кормящих в силу их сравнительной редкости не входят в широкий круг вопросов, возникающих в каждодневной акушерской практике. В то время как предметом постоянной заботы у большинства даже здоровых женщин, наблюдаемых в женских консультациях, должна быть адекватная профилактика и своевременное выявление состояний, ассоциированных с недостаточным потреблением пищевого Са.
Рисунок 5. Среднее потребление Са беременными в 25 развивающихся странах (1991-2010 гг.) [7]
АФРИКА (10 стран)
АЗИЯ (8 стран)
ЛАТИНСКАЯ АМЕРИКА (7 стран)
Красной чертой обозначен минимальный уровень нормального потребления (1 000 мг/сут) [5]
С позиций практического опыта, накопленного за прошедшие сто лет, и с высоты знаний XXI в. чрезвычайно важно оценить приоритеты и расставить акценты в понимании ключевых положений по назначению препаратов кальция для акушерской профилактики.
Так, исторически сложилось рассматривать эту патологию через призму экстрагенитальной патологии, которая возникает со стороны костного и минерального обмена и проявляется преимущественно судорожным синдромом и/ или патологией скелета матери и плода. Как видно из таблицы 1, большинство беременных и кормящих в нашей стране может подвергаться существенному риску подобных нарушений не из-за исходных проблем личного здоровья, а в результате низкой обеспеченности Са и витамином D.
Таблица 1. Классификация нарушений метаболизма кальция и костного обмена во время беременности и лактации
Алиментарная недостаточность кальция Дефицит витамина D
Гиперпаратиреоз
Семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкаль-циемия
Гипопаратиреоз Псевдогипопаратиреоз
Остеопороз, ассоциированный с беременностью и лактацией Артифициальные нарушения после введения сульфата магния Паранеопластическая гиперкальциемия
Вместе с тем важнейшим событием последнего десятилетия является смена подобного взгляда на принципиально новую точку зрения, в фокусе которой на ведущие позиции выступают именно акушерские проявления и осложнения сочетанного витаминно-минерального дефицита Са и D. Особо подчеркнем, что в основе современного подхода лежит не только серьезная экспериментально-теоретическая база данных, но и внушительный опыт мировой акушерской практики, прошедший жесткую проверку с позиций медицины, основанной на доказательствах. В таблице 2 приведены обобщенные сведения о доказанных преимуществах применения препаратов Са в акушерской профилактике, полученные на основании метаанализа 15 наиболее качественных рандомизированных клинических испытаний в совокупной когорте из более чем 16 тыс. беременных [12].
Таблица 2. Акушерские и неонатальные эффекты профилактики кальцием [12]
Исходы профилактики Са Число исследований Отношение шансов [95% ДИ]
Преэклампсия 15 -52% [-33 4 -66]
Тяжелая преэклампсия 5 -25% [-2 4 -3
Преждевременные роды 11 -24% [-3 4 -40]
Материнская смертность ± тяжелое состояние матери* 2 -20% [-3 4 -35]
Масса новорожденного 14 +86 г [+38 4- +134]
* Вкл. одно из следующих: госпитализация в отделение интенсивной или специализированной терапии,эклампсия, тяжелая преэклампсия, отслойка плаценты, HELLP-синдром, почечная недостаточность.
Наиболее впечатляющие результаты получены в отношении реальной возможности первичной профилактики одного из самых драматичных осложнений второй половины беременности - преэклампсии (ПЭ). В целом в начале XXI в. в руках современного врача-акушера оказался инструмент, позволяющий предотвратить как минимум каждый второй случай этой патологии. С практической точки зрения крайне важно обсудить ожидаемый клинический эффект в зависимости от величины исходного индивидуального риска ПЭ. Доказано, что предполагаемая успешность технологии зависит как от исходного личного риска самой ПЭ / гестацион-ной гипертензии, так и от исходного уровня обеспеченности беременной Са.
Так, при исходно высоком риске ПЭ профилактика Са оказалась более эффективной, чем у беременных, не имевших предвестников в ранних сроках: снижение относительного риска на 83% в наиболее угрожаемых случаях против 26% в контроле, в то время как результативность технологии в зависимости от уровня потребления Са четко продемонстрировал ее защитный эффект только у беременных с пищевой недостаточностью этого минерала (менее 600 мг в сут. при норме не менее 1 000): среди них условно предотвратимы 2/3 случаев ПЭ (снижение риска на 64% в отсутствие эффекта в группе обеспеченного Са контроля).
■ При физиологической беременности
ускорение костного обмена, складывающегося из остеорезорбции и компенсаторного остеосинтеза, указывает на его значимую интенсификацию
Впечатляющие результаты применения Са с целью профилактики акушерских осложнений и, прежде всего, доказанная возможность предотвращения ПЭ позволили экспертам ВОЗ включить эту технологию уже в первые Рекомендации по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии, изданные в 2011 г.: «В регионах с низким пищевым потреблением кальция рекомендуется назначение кальция... для профилактики преэклампсии всем беременным, но особенно в случаях ее высокого риска» [13]. Эта технология может быть особенно успешной при условии соблюдения достаточно простых требований к ее режиму: адекватная доза Са (не менее 1 г), со стартом в адекватные сроки (с максимально раннего срока наблюдения беременной или прегравидарно), на непрерывной (ежедневной) основе. Немаловажной служит рекомендация по желательности применения Са в комбинации с адекватной дозой витамина D (не менее 600 МЕ).
РОЛЬ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА D В НАРУШЕНИИ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ
Целесообразность последнего совета вытекает не только из традиционных представлений о витамине D как о «проводнике» Са на уровне всасывания через кишечную стенку. Очевидность применения комбинации витамина D в паре с
Са - как «иголки с ниткой» - вытекает из новейших открытий, продемонстрировавших у витамина-гормона множество собственных, не опосредованных кальцием (некальциемиче-ских) D-эффектов. Причем в широком спектре этих внеске-летных эффектов выделяется отдельный кластер репродуктивных проявлений его физиологической роли в женском организме. В том числе получены клинические доказательства негативных последствий D-дефицита на течение геста-ционного процесса и развитие плода. Наиболее полно палитра этих сведений представлена в опубликованном на днях исчерпывающем систематическом обзоре. В нем впервые за почти 50 лет (1966-2012) на основании поиска в 6 базах данных проанализировано 3 357 статей по проблеме витамина D и беременности, из которых с позиций доказательной медицины было отобрано 31 качественное исследование [14]. Сводная таблица по материалам финального метаанали-за представлена в таблице 3-
Таблица 3. Негативные акушерские и неонатальные последствия дефицита витамина 0 [14]
Исходы 0-дефицита Число исследований Отношение шансов [95%ДИ]
Преэклампсия 7 +79% [+25 4 +158]
Гестационный диабет 10 +49% [+18 4 +89]
Бактериальный вагиноз 1 из 3 +187% [+13 4 +628]
Кесарево сечение 1 из 2 +99% [+20 4 +230]
SGA / гипотрофия плода 6 +85% [+52 4 +126]
Масса новорожденного 4 -131 г [-187 4 -75]
Простое сопоставление сведений в таблицах 2,3 выявляет для врача-акушера неслучайную закономерность - перекрестную связь между ПЭ с негативными последствиями недостаточности обоих веществ и позитивными влияниями устранения этого комбинированного дефицита. Сведения о подобном двойном дефиците у обследованных нами беременных определяют актуальность рекомендаций ВОЗ и для отечественного акушерства.
ТИПИЧНЫЕ ЗАБЛУЖДЕНИЯ В ПРЕДСТАВЛЕНИЯХ О РОЛИ КАЛЬЦИЯ В АКУШЕРСТВЕ
Феномен мисконцепции (ошибочного представления) во врачебной практике является универсальной проблемой и препятствием во многих областях медицины. Увы, они нередко встречаются и по вопросу применения препаратов Са среди акушеров-гинекологов (как в нашей стране, так и за рубежом). Приведем наиболее распространенные и устойчивые мифы.
МИФ А: препараты Са при назначении беременным вызывают преждевременное закрытие родничков у новорожденных. Неверно! На самом деле краниостеноз (краниосино-стоз) носит идиопатический характер и чаще генетически детерминирован. В мировой литературе нет сведений об участии в этом процессе препаратов Са [15].
МИФ Б: препараты Са, в т. ч. у беременных, вызывают формирование камней в почках. Это не так! [12]. В действи-
тельности в физиологических дозах любые соли Са (и особенно его цитрат) снижают риск уронефролитиаза. И наоборот, вероятность повышена при потреблении менее 400 (!) мг Са в сутки или более 3 000 [16].
МИФ В: прием Са во время беременности вызывает каль-цификацию плаценты. Это ошибка! При анализе результатов эхографии не выявлено повреждающего влияния Са, назначенного дополнительно во время беременности, на фетопла-центарный комплекс [17]. Напротив, есть аргументы в защиту благоприятного эффекта фармакологической дотации Са на допплерометрические показатели маточно- и фетоплацен-тарного кровотока [18].
МИФ Г: препараты Са повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний. И это - мисконцепция! Хотя с 2009 г. возможная связь действительно дискутируется, это касается случаев исключительно мужчин, причем только пожилых, долго принимавших монопрепараты - Са без витамина Б [19]. Для комбинированных препаратов подобная связь опровергнута. В отношении женщин молодого возраста, в т. ч. беременных и кормящих, эта проблема вообще не обсуждается, поскольку для них не типична.
МИФ Д: препараты Са вызывают гипертонус матки и провоцируют угрозу прерывания/преждевременных родов, поэтому назначать их надо прерывисто по 2 недели в триместр. Двойная ошибка! Доказательная медицина свидетельствует об обратном [12, 20]: в 10 клинических испытаниях на 14 751 беременной эффект Са на частоту преждевременных родов не выявлен. А среди беременных с высоким риском преэклампсии роды до 37-й недели регистрировались вдвое реже только у тех, кто получал фармакологическую дотацию Са (568 женщин, ОР 0,45 [0,24-0,83]). «Курсовая» профилактика Са для коррекции его дефицита противоречит нормальной физиологии. В акушерстве во всех цитируемых клинических испытаниях Са применялся в непрерывном режиме.
■ Очевидность применения комбинации витамина й в паре с Са - как «иголки с ниткой» - вытекает из новейших открытий, продемонстрировавших у витамина-гормона множество собственных, не опосредованных кальцием (некальциемических) й-эффектов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Итак, наши женщины вынашивают беременность, а дети рождаются, растут, развиваются и вступают в репродуктивный возраст в условиях недостаточности и Са, и витамина Б. Одним из новейших открытий специфических акушерских проявлений такого сочетанного витаминно-минерального дефицита служит доказательство повышенного риска ПЭ. Поэтому не только дети, но и их будущие матери в идеале, с прегравидарного этапа (так же как и препараты фолиевой кислоты и йода) и на протяжении всей беременности нуждаются в ликвидации дефицита и Са, и витамина Б.
Своеобразным бонусом к 100-летию изучения Са в акушерстве можно назвать опубликованное на днях специальное руководство ВОЗ по применению Са у беременных [21].
На мировом и отечественном аптечном рынке пока не появилось ни одного лекарственного средства для беременных и кормящих, которое полностью соответствовало бы по своему составу недавно пересмотренным нормам потребления Са и витамина D [5]. По этой причине для оптимального баланса необходима рациональная комбинация ЛП, ныне зарегистрированных для акушерства. С учетом этих требований нами рассчитан и обоснован следующий выбор: специальный витаминно-минеральный комплекс для беременных Элевит Пронаталь + комбинированный препарат Са, витамина Dз и микроэлементов - Кальцемин. Оба препарата официально зарегистрированы и рекомендуются к применению в акушерской практике. С учетом даже минимального потре-
бления пищевого Са, установленного у беременных нашими исследованиями на уровне 400 мг в сут., всего 1 таблетка Элевита (+125 мг Са) и 2 таблетки Кальцемина (по 250 мг) суммарно позволяют удовлетворить физиологическую потребность в этом минерале: 400 + 125 + 250 х 2 ~ 1000 мг. Эта же комбинация удачно покрывает ежесуточную потребность российских беременных и лактирующих женщин и в витамине D: 500 + 50 х 2 = 600 МЕ.
Таким образом, уже сегодня и в нашем государстве любая женщина имеет реальную возможность получить в адекватном объеме необходимую профилактическую помощь на этапе вынашивания ребенка и последующего грудного вскармливания, которая должна быть направлена на предупреждение нежелательных последствий, связанных с недостаточностью Са и витамина D. (хл
ЛИТЕРАТУРА
1. Marine D. Observations on tetany in dogs // J. Exp. Med. 1914. Vol. 1. № 19(1). P. 89-105.
2. Kovacs C.S., Fuleihan G.E.H. Calcium and bone disorders during pregnancy and lactation // Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2006. Vol. 35. №1. P. 21-51.
3. Шилин Д.Е., Спиричев В.Б. Минеральный гомеостаз и костный метаболизм в организме беременной, плода, ребенка // Остеопороз и остеопатии. 2006. №2. С. 26-32.
4. Cooper M.S. Disorders of calcium metabolism and parathyroid disease // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011. Vol. 25. №.6. P. 975-983.
5. IOM (Institute of Medicine). Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D // Washington, DC: The National Academies Press, 2011.
6. Olausson H., Goldberg G.R., Ann Laskey M., Schoenmakers I., Jarjou L., Prentice A. Calcium economy in human pregnancy and lactation // Nutrition research reviews. 2012. Vol. 25. №1. P. 40-67.
7. Lee S. E., Talegawkar S.A., Merialdi M., Caulfield L.E. Dietary intakes of women during pregnancy in low-and middle-income countries // Public health nutrition. 2012. Vol. 16. №8. P. 1340-1353.
8. Blumfield M.L., Hure A.J., Macdonald-Wicks L., Smith R., Collins C.E. Micronutrient intakes during pregnancy in developed countries: systematic review and meta-analysis // Nutrition reviews. 2013. Vol. 71. №2. P. 118-132.
9. Шилин Д.Е. Первичная профилактика преэклампсии кальцием и витамином D (с позиций акушерства, основанного на доказательствах) // Гинекология (приложение к журналу Consilium medicum). 2011. Т. 13. №4. С. 4-10.
10. Курмачёва Н.А., Рогожина И.Е., Аккузина О.П. Дефицит потребления кальция при осложнённой беременности и оценка эффективности его фармакологической коррекции // Российский вестник акушера-гинеколога. 2011. Т. 11. №4. С. 50-55.
11. Ershova O., Dzhalatova V., Belova K., Svetalkina E. The level of vitamin D and calcium in urban pregnant women in the Russian Federation // F1000Posters. 2013. Vol. 4. P. 712.
12. Imdad A., Bhutta Z.A. Effects of calcium supplementation during pregnancy on maternal, fetal and birth outcomes // Paediatric and Perinatal Epidemiology. 2012. Vol. 26. №s1. С. 138-152.
13. World Health Organization et al. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia // Geneve: WHO, 2011.
14. Aghajafari F., Nagulesapillai T., Ronksley P.E., Tough S.C., O'Beirne M., Rabi D.M. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of observational studies // BMJ: British Medical Journal. 2013. Vol. 346.
15. Щеплягина Л.А., Лебедев, Е.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В., Самохина Е.О., Гаспарян Н.Д., Храмцова С.И. Эффективность антенатальной профилактики дефицита кальция у младенцев // Врач. 2008. №4. С. 11-13.
16. Taylor E.N., Curhan G.C. Dietary calcium from dairy and non-dairy sources and risk of symptomatic kidney stones // The Journal of urology. 2013. Vol. 190. P. 1255-1259.
17. Торчинов А.М., Доронин Г.Л., Мазуркевич М.В., Науменко М.Г., Кравченко О.В. Состояние фетоплацентарного комплекса по данным эхографии при применении препаратов кальция во время беременности // Гинекология. 2006. Т. 8. №1.
18. Carroli G., Merialdi M., Wojdyla D., Abalos E., Campodonico L., Yao S. E., Gonzalez R., Deter R, Lindheimer M., Van Look P Effects of calcium supplementation on uteroplacental and fetoplacental blood flow in low-calcium-intake mothers: a randomized controlled trial // American journal of obstetrics and gynecology. 2010. Vol. 202. №1. P. 45. e1-e9.
19. Thomas S.D., Nordin B.E.C. Calcium and cardiovascular risks // Australian Prescriber. 2013. Vol. 36. №3. P. 74-75.
20. Шилин Д.Е. Применение кальция в первичной профилактике гестоза (с позиций доказательной медицины) // РМЖ. 2008. Т. 25. №16. С. 1689-1695.
21. WHO. Guideline: calcium supplementation in pregnant women // Geneva, World Health Organization, 2013.
