CC BY
415
ОНКОПАТОЛОГИЯ В АКУШЕРСТВЕ
Беременность и острые лейкозы: международный опыт
М. А. Виноградова1, Р. Г. Шмаков1, Е.С. Полушкина1, Е.Н. Паровичникова2, В. Г. Савченко2
1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва ? ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва
В статье дано определение острых лейкозов и подробно изложены основы диагностики и лечения данной патологии при беременности. Кроме того изложены результаты исследований,
проведенных как в России, так и зарубежом, отражающие результаты проведения терапии острых лейкозов во время беременности.
Ключевые слова:
острый лейкоз, беременность, терапия, диагностика
Pregnancy and acute leukemia: international practice M.A. Vinogradova1, R.G. Shmakov1,
ES. Polushkinal, 1 The Kulakov Obstetrics, Gynaecology and Perinatilogy Research Center, Moscow E.N. Parovichnikova2, V. G. Savchenko2 2 Hematological scientific center , Moscow
In article acute leukemia definition is given Besides Russian and abroad researches results Key words: and diagnosis and treatment foundations of this of acute leukemia therapy during pregnancy are acute leukemia, pathology for pregnant women are in detail stated. given. pregnancy, therapy, diagnosis
Острые лейкозы (ОЛ) - разнородная группа опухолевых заболеваний системы крови, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми (бластными) кроветворными клетками с вытеснением нормального кроветворения и нередко инфильтрацией ими различных органов и тканей. Все ОЛ возникают вследствие мутации одной клетки (являются клональными). В результате на молекулярном уровне происходит нарушение клеточного цикла, приводящее к бесконтрольной пролиферации, отсутствию дифференцировки, накоплению и распространению патологических бластных клеток. Принадлежность бластных клеток к той или иной линии кроветворения (миелоидной, лимфоидной), степень их зрелости и молекулярные особенности обусловливают клиническое течение, эффективность терапии и прогноз заболевания [1].
Частота ОЛ в структуре злокачественных заболеваний составляет всего 3%. Миелоидные острые лейкозы (ОМЛ) диагностируются в среднем в 6 раз чаще, чем лимфоид-ные. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) в 80-90% слу-
чаев развивается в детском возрасте, в то время как после 40 лет у 80% больных ОЛ выявляется миелоидный вариант. Причина возникновения ОЛ чаще всего остается неизвестной. ОЛ может развиться как de novo, так и в исходе других заболеваний крови (эритремии, хронического миелолейкоза, миелодиспластического синдрома) [1, 2].
Диагноз ОЛ устанавливают при морфологическом исследовании костного мозга в случае обнаружения в нем 20% и более бластных клеток. Для уточнения варианта ОЛ применяют следующие исследования: цитохимическое, иммунологическое, цитогенетическое, молекулярно-генетическое. Долгое время наиболее распространенной классификацией ОЛ являлась морфологическая, предложенная франко-американо-британской группой в 1976 г. (FAB-классификация), пересмотренная и дополненная в 1991 г.: миелоидные острые лейкозы, лимфобластные. Новый пересмотр классификации главным образом основан на выявлении генетических аномалий в процессе диагностики ОЛ [3].
Клинические проявления ОЛ сходны при различных формах и обусловлены вытеснением бластными клетками
нормального кроветворения. В результате развиваются анемия, тромбоцитопения, нейтропения, и как следствие, геморрагический синдром и инфекционные осложнения. Немаловажную роль в клинической картине ОЛ играет бластная инфильтрация органов и тканей (лимфаденопа-тия, гепатоспленомегалия) и продукция лейкемическими клетками различных цитокинов, следствием которой является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ). Бластные клетки могут не выявляться в периферической крови или, напротив, составлять более 90% лейкоцитов, а их количество способно достигать 200,0-300,0х109 /л.
Для выбора максимально эффективной и безопасной терапии используют факторы прогноза. Без лечения заболевание фатально. Главным и принципиальным фактором прогноза является применение адекватной схемы химиотерапии для конкретного варианта ОЛ (препараты, их расчетные дозы, необходимая сопроводительная терапия, интервалы между курсами и общая продолжительность лечения). К факторам прогноза относятся: возраст (наихудшие результаты отмечены при лечении ОЛ у больных старше 60 лет, при ОЛЛ чем меньше возраст пациента, тем лучше прогноз), исходный соматический статус пациента, клинические и лабораторные показатели (количество лейкоцитов в дебюте заболевания, уровень ЛДГ, иммунологические и молекулярно-генетические характеристики лейкемических клеток). Основные цели лечения - эрадикация лейкемического клона, восстановление нормального кроветворения и достижение длительной выживаемости пациентов [1, 2].
В терапии ОЛ выделяют несколько этапов: индукция ремиссии (начало лечения с целью достижения полной ремиссии), консолидация ремиссии (закрепление достигнутого результата) и противорецидивное (поддерживающее) лечение. Трансплантация костного мозга или стволовых гемопоэтических клеток - это один из этапов консоли-дационного лечения. Общая продолжительность лечения составляет не менее 2 лет. При констатации рецидива ОЛ проводится терапия, направленная на достижение повторной ремиссии с дальнейшей ее консолидацией.
Химиотерапия ОЛ имеет довольно короткую историю, насчитывающую около 60 лет. Проведенные за это время исследования доказали, что ОЛ излечимы. Эффективность лечения зависит от выполнения 2 условий: цитостатиче-ское воздействие должно быть целенаправленным, а сопроводительная терапия (в том числе антибиотическая и трансфузионная) - прецизионной и адекватной. Проведенные клинические исследования применения различных схем химиотерапии позволили составить протоколы лечения ОЛ в зависимости от варианта лейкоза, возраста и соматического статуса пациента.
Основными критериями оценки эффективности терапии являются: клинико-гематологическая ремиссия ОЛ (состояние, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения и отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста), рези-
стентная форма ОЛ (отсутствие полной ремиссии после проведения 2 курсов индукционной терапии), рецидив ОЛ (состояние, при котором в контрольном пунктате костного мозга при ремиссии ОЛ обнаруживается более 5% бластных клеток или выявляется очаг экстрамедуллярного лейкемического роста), общая выживаемость (время от начала терапии ОЛ до смерти, в случае продолжающейся жизни - оценка на момент проведения анализа), безрецидивная выживаемость (время с момента достижения ремиссии до рецидива или смерти).
В последние годы, несмотря на значительное усложнение терапии ОЛ, общая эффективность лечения этого заболевания у взрослых практически не изменилась. В среднем при ОМЛ в возрасте до 60 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 35%, в возрасте старше 60 лет - 10%, при ОЛЛ взрослых - 40%. Исключение составляют ОПЛ - 80% и ОЛЛ у подростков и молодых взрослых - 60% [1].
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ И БЕРЕМЕННОСТЬ
Беременность и ОЛ до недавнего времени казались несовместимыми понятиями. Тяжелейшая клиническая картина заболевания, необходимость длительной химиотерапии, высокая частота угрожающих жизни осложнений не всегда позволяют достигнуть основной цели - спасения жизни пациентки, даже вне беременности. Лечение лейкемии во время беременности тем более трудная задача, требующая не только технического мастерства и знаний мультидисциплинарной команды врачей-специалистов, но и грамотного этического подхода в соответствии с интересами пациентки и ее семьи. Ведение беременных больных ОЛ - это сложнейший баланс между стремлением к излечению матери и минимальным воздействием на плод.
В момент установления диагноза ОЛ при беременности возникает ряд медицинских, этических и социальных вопросов. Можно ли проводить химиотерапию во время беременности (когда, в каких дозах, с применением каких препаратов)? Вероятна ли передача ОЛ плоду? Каковы перспективы продолжительности жизни у матери и ребенка? Однозначный ответ лишь один - проводить терапию ОЛ необходимо, иначе шансов выжить нет ни у матери, ни у ребенка. ОЛ при беременности требует немедленного начала специальной цитостатической терапии вне зависимости от срока гестации, задержка или изменение программ терапии может ухудшить прогноз матери. При отсутствии лечения смерть пациентки неизбежно наступает в течение нескольких месяцев.
Тактика ведения беременности зависит от времени возникновения и варианта ОЛ [4].
Возможны следующие варианты сочетания лейкемии и беременности: впервые выявленный во время беременности ОЛ, рецидив ОЛ во время беременности, беременность в полной ремиссии ОЛ.
До создания национальных и международных онкологических регистров доказательная база ведения ОЛ при беременности ограничивалась ретроспективным
описанием серий клинических наблюдений. Заключения, касающиеся тератогенности химиотерапевтических агентов, интерпретировались с пониманием, что данные весьма ограничены и получены от гетерогенных групп больных в течение длительного периода времени [5]. В настоящее время накоплен уже значительный опыт, позволяющий сформулировать максимально эффективные и безопасные подходы к такой серьезной клинической ситуации, как ОЛ во время беременности.
ДИАГНОСТИКА ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Диагностика ОЛ у беременных проводится в полном объеме. Только детальный подход к уточнению варианта лейкемии позволяет рассчитывать на эффективность терапии. Интерпретация диагноза может быть запоздалой в связи с тем, что во время беременности возможно появление лабораторных симптомов, схожих с дебютом ОЛ (анемия, лейкоцитоз). Диагноз может быть установлен случайно при клиническом обследовании, или пациентка может предъявлять неспецифические жалобы, такие как утомляемость, бледность, реже инфекции или кровотечение. Возможен дебют заболевания с увеличения лимфатических узлов, селезенки, печени [4].
Для выявления бластных клеток в крови недостаточно их подсчета на автоматическом анализаторе, необходима оценка морфологии клеток при микроскопии. Безопасность выполнения беременным пункционной биопсии костного мозга, необходимой для исследования кроветворения, была неоднократно подтверждена. Люмбаль-ная пункция с исследованием спинномозговой жидкости для исключения лейкемического поражения ЦНС также в большинстве случаев осуществима.
Развитие ОЛ в период беременности - событие довольно редкое, встречающееся менее чем в 1 случае на 10 000 беременных, что затрудняет проведение больших проспективных исследований [4, 5]. ОЛ может встречаться в различных возрастных группах, при беременности регистрируются преимущественно варианты, наиболее характерные для молодых взрослых. Частота диагностики ОЛ миелоидной направленности (ОМЛ, ОПЛ) у беременных вдвое выше, чем ОЛЛ.
ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
В литературе описания беременности на фоне ОЛ встречаются с 1845 г. у R. У1'гИош [4]. Первые попытки проведения противоопухолевой терапии беременным заканчивались неудачами - материнская летальность составляла 100%, при этом 25% женщин погибали в течение недели после родов, а перинатальная смертность достигала 69%. Целесообразность цитостатической терапии ОЛ у беременных подтверждена в 1970-х гг. [6, 7]. Доказано, что проведение химиотерапии увеличивает продолжительность жизни пациенток и повышает вероятность рождения здоровых детей. Сначала противоопухолевая терапия осуществлялась в редуцированных дозах. Далее были
получены данные о возможности успешного применения адекватных доз цитостатических препаратов, позволяющих достигать показателей выживаемости, сравнимых с небеременными больными [6-8]. В целом многолетний опыт проведения терапии онкологических заболеваний у беременных подтверждает возможность введения хи-миопрепаратов. Дозы цитостатиков у беременных рассчитываются исходя из веса пациентки без предполагаемой массы ребенка, плаценты, околоплодных вод.
Ранее существовавшая тенденция к откладыванию химиотерапии до родоразрешения опровергнута исследованиями L. Greenlund. Доказано, что несвоевременное начало терапии увеличивает вероятность материнской смертности, не влияя на исход беременности. Кроме того, при адекватном цитостатическом воздействии беременность не влияет на результаты терапии ОЛ [9].
В литературе описаны редкие случаи метастазирова-ния опухоли матери в плаценту и ткани плода [10]. Учитывая тот факт, что ОЛ может поражать не только костный мозг, но и другие органы, можно предположить высокий риск лейкемического поражения плаценты и плода. Однако плацента эффективно защищает плод от проникновения лейкемических клеток. Имеются описания бластной инфильтрации плаценты, при этом родившийся ребенок здоров [11]. В литературе описан только 1 случай доказанной передачи ОЛ от матери плоду [12].
По результатам исследований, проведенных в 19851994 гг., показано, что вероятность неблагоприятного исхода беременности крайне высока при диагностике ОЛ в I триместре [13]. При проведении цитостатической терапии в эти сроки значительно чаще регистрируются врожденные уродства плода (мальформации) по сравнению с II-III триместрами, причем применение полихимиотерапии приводит к аномалиям развития плода в большем проценте наблюдений, чем монотерапия.
Имплантация плодного яйца происходит на 6-10-й день после оплодотворения. На данной стадии воздействие тератогенов не может быть причиной аномалии развития. Дальнейший период известен как эмбриональная фаза, когда формируются органы плода. Этот период характеризуется максимальной чувствительностью к тератогенному воздействию, что очень важно знать для обеспечения безопасности терапии (особенно до 60-го дня). Следует отметить, что во время любой беременности существует риск развития врожденных аномалий плода, обусловленных различными причинами, в том числе случайно возникающими мутациями, поэтому крайне сложно дифференцировать их причину и связь с химиотерапией [14].
Вторая фаза беременности, фетальная, характеризуется ростом и развитием всех органов. Назначение потенциально тератогенного препарата со II триместра не может стать причиной мальформации, так как формирование органов плода завершено. Тератогенное воздействие в данный период может нарушать рост плода, изменять размеры отдельных органов или их функциональную активность, но не приводить к структурным нарушениям.
Химиотерапия в первом триместре может также приводить к спонтанному аборту, неразвивающейся беременности. В качестве неблагоприятных эффектов терапии описаны внутриутробная задержка развития плода и гипотрофия, при воздействии химиопрепаратов на поздних сроках беременности, непосредственно перед родораз-решением - случаи угнетения кроветворения у новорожденных и, как следствие, инфекционные и геморрагические осложнения [15].
Наибольший риск на ранних сроках беременности представляют антиметаболиты и нуклеозидные аналоги, напротив, применение винкаалкалоидов сопряжено с низким риском осложнений. Доказана тератогенность талидомида, изотретиноина, дериватов кумарина, валь-проевой кислоты, антагонистов фолатов. Должны быть исключены из схем терапии при беременности такие препараты, как мелфалан, прокарбазин, аминоптерин и триоксид мышьяка. Токсичность метотрексата зависит от дозы и срока беременности: данный препарат использовался ранее для индукции аборта с целью лечения эктопической беременности, а высокие дозы его тератогенны. Большинство экспертов считает возможным применение метотрексата при беременности только при отсутствии альтернативы со II триместра (после 20 нед). В целом при диагностике ОЛ в I триместре рекомендуется прерывание беременности до начала химиотерапии [16, 17].
С медицинской точки зрения необходимости аборта на более поздних сроках (16-28 нед, когда плод практически нежизнеспособен) нет, более того, риск от этой процедуры превышает риск проведения химиотерапии: вероятность массивного кровотечения, реальный очаг инфекции, затягивание начала индукционного курса химиотерапии, а также этическая проблема - гибель плода.
После формирования основных органов плода и плаценты проведение химиотерапии в полном объеме не только возможно, но и необходимо. При цитостатиче-ской терапии во II и в III триместре риск врожденных уродств у плода (1,3-3%) не превышает таковой в популяции (3,1%) [16, 18, 19].
Неблагоприятные эффекты химиотерапии во II-III триместрах включают низкий вес ребенка при рождении, задержку внутриутробного развития, преждевременные роды, нарушение функционального развития, кардиоток-сичность и другие осложнения вплоть до антенатальной гибели плода. У новорожденных возможна панцитопе-ния или изолированная анемия, нейтропения, алопеция, особенно при проведении химиотерапевтического воздействия непосредственно перед родоразрешением. Результаты наблюдения за детьми, подвергшимися воздействию химиотерапии внутриутробно, показали отсутствие влияния на физическое, психоневрологическое развитие, фертильность, вероятность возникновения онкологических заболеваний [19].
Вопрос о родоразрешении до начала специальной терапии ОЛ встает чаще всего на более поздних сроках беременности, когда существует реальная угроза гибели плода. Если диагноз ОЛ устанавливается на сроке более 34 нед, целесообразно родоразрешение до начала хи-
миотерапии [17, 19]. В целом при ОЛ срок родов должен определяться в каждом случае индивидуально исходя из принципа наибольшей безопасности для здоровья как матери, так и ребенка. Если течение заболевания позволяет, химиотерапия должна быть прекращена за 3 нед до родов, чтобы избежать цитопении у новорожденного. Возобновление специальной терапии рекомендуется не ранее чем через 3-4 нед после родов с целью минимизации риска развития инфекционных и геморрагических осложнений в послеродовом периоде. Метод родораз-решения зависит от состояния женщины, родовых путей, плода. При отсутствии противопоказаний рекомендованы роды через естественные родовые пути. Кроме традиционных акушерских, показаниями для оперативного родо-разрешения являются: панцитопения вследствие проведенной химиотерапии (агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия), необходимость немедленного начала противоопухолевой терапии при неподготовленных родовых путях, тяжелые инфекционные осложнения в послекурсовом периоде химиотерапии при сроке беременности более 30 нед, прогрессия ОЛ.
При запланированном преждевременном родоразрешении (на сроке 24-34 нед беременности) необходимо проводить профилактику респираторного дистресс-синдрома плода - терапию глюкокортикоидными гормонами, способствующую ускорению созревания легких.
При необходимости продолжения химиотерапии в послеродовом периоде у пациентки должна быть подавлена лактация (большинство препаратов проникает в материнское молоко) [4].
ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОИДНЫХ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Прогноз ОМЛ во многом зависит от возраста: у молодых пациенток результаты терапии лучше, чем у пациентов старше 60 лет. Беременные, очевидно, относятся к первой группе, и вероятность долгосрочной безрецидивной выживаемости у них при использовании современных схем лечения превышает 40-50%. Пациенты с впервые выявленным ОМЛ требуют интенсивной индукционной химиотерапии, обычно представляющей сочетание антрациклиновых антибиотиков и цитараби-на, применяемых последовательно в течение нескольких дней [4, 5]. По данным анализа 93 случаев применения цитарабина, в I триместре беременности существует риск развития аномалии конечностей, при его назначении во II-III триместрах возможны такие осложнения, как преходящая цитопения, антенатальная гибель плода, задержка внутриутробного развития [20]. Дауноруби-цин является антрациклином выбора при беременности. Несмотря на то что документированы единичные случаи антрациклиновой кардиотоксичности у плода, мониторировать кардиальную функцию плода на фоне программной терапии ОМЛ необходимо в течение всей беременности [21, 22].
У пациенток с гиперлейкоцитозом (лейкоциты более 100 тыс.) в дебюте ОМЛ может быть необходимо прове-
дение лейкоцитафереза с целью предотвращения лей-костазов и уменьшения объема опухолевой массы перед началом цитостатического воздействия. Химиотерапия в большинстве случаев воздействует на бластные клетки в крови и костном мозге, но закономерно приводит к преходящему угнетению нормального кроветворения. В результате развивается глубокая панцитопения, продолжающаяся 2-4 нед. В течение этого времени необходима полноценная сопроводительная терапия, в том числе трансфузия компонентов крови, своевременная диагностика инфекционных и других осложнений. После восстановления кроветворения оценивают эффективность индукционной терапии. Пациентки, у которых достигнута ремиссия, нуждаются в терапии консолидации, которая в зависимости от факторов риска может включать аллогенную трансплантацию костного мозга или вы-сокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией стволовых клеток. Больным, у которых ремиссия не получена, требуется применение более агрессивного цитостатического воздействия (интенсификация химиотерапии). Подобные варианты терапии должны быть отложены до завершения беременности [4].
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПРОМИЕЛОЦИТАРНОГО ЛЕЙКОЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - вариант миелоидного лейкоза с характерными клиническими (ко-агулопатия) и гематологическими (морфология бластных клеток) признаками. Вследствие специфической транслокации [15, 17] происходит блок созревания клеток на уровне промиелоцитов. Этот блок может быть устранен назначением ATRA (полностью трансретиноевой кислоты). Данный препарат, являющийся неотъемлемой частью специальной терапии ОПЛ, при назначении в I триместре беременности способен вызывать ретиноидную эмбрио-патию, риск тератогенного влияния составляет 85% (тяжелые неврологические и кардиоваскулярные осложнения), а в сочетании с химиотерапией значительно повышает вероятность выкидыша. Однако имеются описания применения ATRA с 3-й недели гестации без тератогенных эффектов. Со II триместра АTRA может назначаться безопасно для плода в сочетании с цитарабином и даунору-бицином [23, 24].
При диагностике ОПЛ на поздних сроках беременности и планируемом родоразрешении до начала химиотерапии важно тщательно мониторировать показатели гемостаза. В редких случаях диагноз ОПЛ устанавливается при обследовании в связи с возникновением тяжелого послеродового кровотечения.
При развитии ОПЛ в I триместре показано немедленное начало терапии ATRA и искусственный аборт с последующей химиотерапией. Если пациентка не согласна прервать беременность, показано назначение антрациклинов в I триместре, с дальнейшим подключением к терапии цитарабина и ATRA [24]. Применение триоксида мышьяка противопоказано при беременности в связи с его терато-
генностью, поэтому рецидив ОПЛ также является показанием к прерыванию беременности.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Терапевтические протоколы ОЛЛ взрослых различаются в зависимости от факторов риска, так как данная группа лейкозов гетерогенна. В целом, прогноз у взрослых пациентов менее благоприятный, чем у детей, где большинство больных выздоравливает. Ph-позитивный ОЛЛ имеет особенно неблагоприятный прогноз. Этим больным необходимо назначать иматиниб, однако при беременности это возможно не ранее II триместра.
Как и при других вариантах ОЛ, выявление ОЛЛ в I триместре требует прерывания беременности в связи с необходимостью использования потенциально тератогенных препаратов. Классические схемы индукционной химиотерапии на более поздних сроках беременности могут включать глюкокортикоидные гормоны, циклофосфамид, винка-алкалоиды, антрациклины [25]. Безопасность применения глюкокортикоидов во время беременности исследована при многих патологических процессах у матери (аутоиммунные заболевания, невынашивание беременности, состояние после трансплантации органов и другие), а также при риске преждевременных родов с целью ускорения созревания легких плода. Метотрексат можно использовать в схемах терапии с III триместра беременности. Более интенсивное консолидационное лечение должно осуществляться после родоразрешения. Введение L-аспарагиназы следует отложить до родов в связи с высоким риском геморрагических и тромботических осложнений. Лучевая терапия у беременных должна быть по возможности исключена [26]. Интратекальная профилактика поражения ЦНС, необходимая в схемах терапии ОЛЛ, при беременности возможна с 26-й недели, однако в исследовании E. Cardonick и A. Iacobucci описана терапия пациенток с ОЛЛ с применением интратекального введения метотрексата в течение всей беременности без осложнений [19].
РЕЦИДИВЫ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ И БЕРЕМЕННОСТЬ
При рецидиве ОЛ обычно показано прерывание беременности в связи с необходимостью проведения агрессивной высокодозной химиотерапии. Нередко, преимущественно в III триместре, женщины настаивают на сохранении беременности. В подобных случаях вид химиотерапевтического воздействия определяется в индивидуальном порядке, но не включает высокотоксичные схемы терапии [4].
СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Терапия ОЛ у беременных должна проводиться в условиях специализированного стационара в изолированных
боксах, оборудованных высокоэффективной фильтрацией воздуха (НЕРА-фильтры). Сопроводительная терапия ОЛ при беременности должна быть в целом такой же, как у небеременных больных.
Основные условия, необходимые для минимизации осложнений в процессе химиотерапии: максимальная чистота помещения, окружающих предметов и личная гигиена, исключение курения, живых цветов в палате, ограничение количества посетителей, запрет внутримышечного пути введения лекарственных средств, физиотерапевтические процедуры, применение нестероидных противовоспалительных средств, особенно в период тромбоцитопении.
Диета во время химиотерапии и восстановления после курса исключает сырые овощи и фрукты и должна состоять из термически обработанных продуктов. В случае возникновения диареи вследствие некротической энтеропатии или псевдомембранозного колита назначают голод и парентеральное питание, рассчитанное на массу тела и потребность в питательных веществах и микроэлементах. В процессе перехода с парентерального на энтеральное питание, а также при тяжелом общем состоянии больной целесообразно использовать сбалансированные энтераль-ные смеси. При проведении антибактериальной терапии для профилактики и лечения дисбактериоза кишечника назначаются препараты бифидо- и лактобактерий.
Для комплексной терапии ОЛ необходим центральный венозный доступ (установка катетера в подключичную либо яремную вену). Для профилактики инфицирования требуется тщательный уход за катетером с применением антисептических средств.
Многие препараты, составляющие основу терапии ОЛ, при введении вызывают тошноту. Они должны вводиться после противорвотных средств (ондансетрон, метокло-прамид), применение которых у беременных не противопоказано.
Вследствие миелотоксического эффекта химиотерапии вскоре после начала лечения развивается цитопе-ния (агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения), обычно требующая трансфузионной поддержки. Дефицит тромбоцитов и эритроцитов должен профилактически восполняться адекватными дозами донорских компонентов крови. Показаниями для трансфузий являются: геморрагический синдром любой локализации, выраженный анемический синдром, снижение количества тромбоцитов менее 50х109/л, гемоглобина менее 70-80 г/л. Спонтанная кровоточивость на фоне коагулологических изменений вне зависимости от количества тромбоцитов требует трансфузии карантинизированной свежезамороженной плазмы. Кровотечение, сохраняющееся несмотря на адекватную трансфузионную терапию, является показанием для использования препарата рекомбинантного активированного VII фактора.
Компоненты крови для беременных должны соответствовать следующим требованиям: минимальное время хранения с момента заготовки, облучение, трансфузии с использованием лейкоцитарных фильтров, тромбокон-центрат монодонорский, аппаратный, эритроцитсодержа-
щие среды: согласно фенотипу резус-фактора пациентки, отмытые от лейкоцитов; индивидуальный подбор донора при выявлении сенсибилизации, при развитии посттранс-фузионной реакции или с профилактической целью допустимо использование раствора глюконата кальция и анти-гистаминных препаратов.
Длительный период нейтропении, индуцированный химиотерапией, способствует возникновению различных инфекционных осложнений (бактериальных, грибковых, вирусных). Избежать их в процессе лечения удается менее чем 20% больным ОЛ. Факторы, определяющие развитие инфекции, помимо нейтропении, - это нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, необходимость использования центрального венозного катетера и повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Клинические проявления инфекции при нейтропении крайне скудные: более чем в 50% случаев единственным симптомом является лихорадка. В связи с этим основным принципом терапии инфекционных осложнений у пациенток с нейтропенией является эмпирический подход к назначению антибактериальных препаратов, их применяют при первых признаках инфекции до верификации возбудителей. Антибиотическая терапия должна проводиться согласно существующим протоколам, основанным на ретроспективном анализе возбудителей в данном стационаре, их антибиотикочувствительности и с учетом безопасности назначения препаратов беременным. Наиболее безопасные и эффективные группы препаратов при беременности - это цефалоспорины. Запрещены для использования аминогликозиды, фторхинолоны, тетрациклины.
Особого внимания заслуживают вирусные инфекции (цитомегаловирусная и вызванная вирусом простого герпеса), своевременное выявление и терапия которых позволяют не только купировать проявления инфекции у матери, но и избежать осложнений со стороны плода.
Своевременная прецизионная терапия инфекционных осложнений невозможна без адекватной диагностики. Учитывая скудность клинических проявлений инфекции, немаловажная роль в интерпретации осложнений при ОЛ отводится данным инструментальной диагностики. Проведение ряда исследований крайне нежелательно во время беременности (лучевые методы). При недостаточной информативности физикальных и лабораторных тестов целесообразно проведение магнито-резонансной томографии области предполагаемого очага инфекции и УЗИ [4].
РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Всего в мировой литературе с 1845 г. опубликовано более 500 случаев сочетания лейкемии и беременности. Наиболее часто встречаются описания единичных наблюдений ОЛ во время беременности, реже - данные ретроспективного анализа многолетнего опыта крупных центров.
V. Catansarite и J. Ferguson в 1984 г. опубликовали обзор 47 случаев ОЛ во время беременности за 1972-
1982 гг. Рождением детей завершилась 31 беременность. Медиана выживаемости пациенток после родоразреше-ния не превышала 12 мес [7] (табл. 1).
Наиболее масштабное исследование в мировой литературе, описывающее опыт одной американской клиники в лечении лейкемии при беременности, опубликовано в 2001 г. и включает 17 случаев ОЛ за 1962-1999 гг. [9]. Химиотерапия осуществлялась со II триместра, клинико-гематологическая ремиссия достигнута у 86% женщин. Длительная безрецидивная выживаемость зафиксирована более чем у 50% выживших пациенток. Полученные данные позволили авторам сделать вывод об отсутствии влияния беременности на проведение химиотерапии при ОЛ и ее эффективность.
Крупнейшее многоцентровое исследование представляет анализ 37 пациенток из 13 французских клиник за 1988-2003 гг. [16]. У большинства (31 больная) был диагностирован ОМЛ. 15 беременностей закончились медицинским или спонтанным абортом, 22 - рождением здоровых детей, причем в 15 случаях проводилась полихимиотерапия. Полная ремиссия была достигнута у 34 пациенток, в 10 случаях развился рецидив ОЛ, 12 из 37 погибли от лейкемии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 54%.
Российский опыт по лечению ОЛ у беременных связан с работой Гематологического научного центра Минздрава России [4]. У 32 из 38 женщин с диагнозом ОЛ родились 33 ребенка, из них 17 новорожденных подверглись воздействию химиотерапии внутриутробно, а 9 детей рождены у матерей, находящихся во время беременности в ремиссии ОЛ. Химиотерапия осуществлялась по стандартным
программам лечения ОМЛ, ОПЛ и ОЛЛ взрослых без снижения доз цитостатиков. Результаты лечения у беременных с ОЛ по проценту достижения ремиссий и их длительности не отличаются от стандартных показателей. По данным Гематологического научного центра Минздрава России, у 73,3% пациенток с ОЛ миелоидной направленности достигнута полная ремиссия, ранняя летальность (смерть в первые 2 мес химиотерапии) составила 13,3%, первично-резистентная форма ОМЛ зарегистрирована в 13,3% случаев. Общая выживаемость при ОМЛ в течение года составила 73,7%, в течение 3 лет - 55,1%. При ОЛЛ процент достижения полных ремиссий составил 62,5%, ранней летальности - 12,5%, резистентности - 25%. Общая выживаемость больных ОЛЛ в течение года - 66,7%, в течение 3 лет - 25,3%. На основании накопленного опыта были сформулированы основные рекомендации по подготовке к беременности для пациенток в ремиссии ОЛ:
■ планировать беременность следует не ранее, чем через 3 года после окончания химиотерапии;
■ все пациентки относятся к группе высокого акушерского риска;
■ до беременности необходимо тщательное обследование с целью исключения рецидива ОЛ (в том числе экстрамедуллярного) и последствий химиотерапии, требующих коррекции;
■ оценка функции яичников;
■ в случае применения схем химиотерапии, включающих глюкокортикоидные гормоны (ОЛЛ), необходимо выполнение денситометрии.
Обязательное обследование во время беременности включает:
Таблица 1. Исходы острых лейкозов, диагностированных во время беременности (литературные данные)
Автор, год n Тип ОЛ Исходы для пациента Исход беременности
Catanzarite V.A., Ferguson J. E, 1984 (review) [7] 47 ОЛ После терапии: 40 больных (общая выживаемость до 12 мес) 5 - прерывание 3 - гибель плода 31 - живой ребенок
Без лечения: 7 больных (1 жива) 1 - прерывание 2 - гибель плода 4 - живой ребенок
Reynoso E.E. et al., 1987 [27] (review) 58 ОЛ 53 - терапия, 49 - роды 50 живых детей 28 - преждевременные роды 1 - пороки развития
Fadilah S.A. et al., 2001 [24] 16 ОПЛ 100% - полная ремиссия Нет врожденных пороков
Greenlund L.J. et al., 2001 [9] 17 ОМЛ 69% - полная ремиссия 71% - родоразрешение, нет врожденных пороков
Ali R. et al., 2003 [28] 10 ОЛ 8 женщин, 3 - полная ремиссия 5 - смерть во время лечения 3 - спонтанный аборт 3 - антенатальная гибель 3 - прерывание 1 живой ребенок
Cardonick E., 2004 (review) [19] 152 ОМЛ 89 ОЛЛ 63 152 больных 6 (4%) - врожденные аномалии 12 (8%) - задержка развития 11 (7%) - гибель плода 2 (1%) гибель новорожденных
Chelghoum Y. et al., 2005 [16] 37 ОМЛ 31 ОЛЛ 6 34 - полная ремиссия 10 - рецидив 5-летняя безрецидивная выживаемость 54% 12 - смерть от ОЛ 15 - прерывание 22 - здоровые дети
■ УЗИ плода не реже 1-2 раз в каждом триместре;
■ исключение сенсибилизации по системе резус (у резус-отрицательных женщин), АВО (исходное исследование титра антител, при отсутствии сенсибилизации - 1 раз в месяц, после 28-й недели беременности - 1 раз в 2 нед, оценка максимального кровотока в среднемозговой артерии плода у сенсибилизированных женщин);
■ допплерометрия с исследованием фетоплацентар-ного и материнско-плацентарного кровотока начиная с 21-й недели с оценкой среднего кровотока в среднемозговой артерии каждые 4 нед;
■ кардиотокография плода с 33-й недели каждые 3 нед.
Целью химиотерапии ОЛ у беременных женщин является спасение двух жизней. Ранее существовавшая пессимистическая онкологическая доктрина (прерывание беременности на любых сроках при диагностике опухолевого заболевания) неприемлема при ОЛ, как, впрочем, и при других гемобластозах. Качество жизни женщин в длительной ремиссии ОЛ во многом определяется возможностью реализации репродуктивной функции. ОЛ - это химиотерапевтически излечимые заболевания, по крайней мере, у части пациенток. Если шанс быть излеченной дополняется возможностью практически во всех случаях родить здорового ребенка, то будущее этой категории пациенток выглядит не столь драматично, как это считалось ранее.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Виноградова Мария Алексеевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения гравитационной хирургии крови ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: mary-grape@ya.ru
Шмаков Роман Георгиевич - доктор медицинских наук, руководитель акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: r_shmakov@oparina4.ru
Полушкина Евгения Сергеевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
E-mail: e_polushkina@oparina4.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Программное лечение лейкозов / Под ред. В.Г. Савченко. - М., 2008. - 484 с.
2. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. - Медицина, 2007. - 1144 с.
3. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes // Blood. - 30 July 2009. -Vol. 114, N 5. - P. 937-951.
4. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематоло-гическими заболеваниями / Под ред. Г.Т. Сухих, М.И. Давыдова, В.Г. Савченко. - М., 2012. - 308 с.
5. Milojkovic D., Apperley J.F. How I treat leukemia during pregnancy // Blood. - 13 Feb. 2014. - Vol. 123, N 7. -P. 974-984.
6. McLain C. R Jr. Leukemia in Pregnancy // Clin. Obstet. Gynecol. - 1974. Dec. - Vol. 17, N 4. - P. 185-194.
7. Catanzarite V.A., Ferguson J.E. 2nd Acute Leukemia and Pregnancy: a review of management and outcome, 1972-1982 // Obstet. Gynecol. Surv. - 1984. - Vol. 39, N 11. - P. 663-678.
8. Стренева Т.Н. Дифференцированная терапия острых лейкозов. - 1975. - 296 с.
9. Greentund L.J., Letendre L., Tefferi A. Acute leukemia during pregnancy: a single institutional experience with 17 cases // Leuk. Lymphoma. - 2001. May. - Vol. 41, N 5-6. - P. 571-577.
10. Potter J.F., Schoeneman M. Metastasis of maternal cancer to the placenta and fetus // Cancer. - 1970. -Vol. 25, N 2. - P. 380-388.
11. Sheikh S.S., Khalifa M.A., Martey E.F. et al. Acute monocytic leukemia (FAB M5) involving the placenta associated with delivery of a healthy infant: case report and discussion // Int.J. Gynecol. Pathol. - 1996. - Vol. 15, N 4. -P. 363-366.
12. Osada S., Horibe K., Oiwa K. et at. A case of infantile acute monocytic leukemia caused by vertical transmission of the mothers leukemic cells // Cancer. - 1990. Mar. 1. -Vol. 65, N 5. - P. 1146-1149.
13. Dolt D.C., Ringenberg Q.S., Yarbro J. W. Antineoplastic agents and pregnancy // Semin. Oncol. - 1989. - Vol. 16, N 5. - P. 337-346.
14. Shapira T., Pereg D., Lishner M. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy // Blood Rev. - 2008. Sep. -Vol. 22, N 5. - P. 247-259.
15. Fey M.F., Surbek D. Leukaemia and Pregnancy. Recent Results in Cancer Research, Vol. 178. // Cancer and Pregnancy / Eds.A. Surbone, F. Peccatori, N. Pavlidis. - Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 2008. - Pt 10. - P. 97-110.
16. Chelghoum Y., Vey N., Raffoux E. et al. Acute leukemia during pregnancy. A report on 37 patients and a review of the literature // Cancer. July 1 2005. - Vol. 104, N 1. - P. 110-117.
17. Dilek I., Topcu N., Demir C. et al. Hematological malignancy and pregnancy: a single-institution experience of 21 cases // Clin. Lab. Haematol. - 2006. - Vol. 28. -P. 170-176.
18. Rizack T., Mega A., Legare R., Castillo J. Management of hematological malignancies during pregnancy // Am.J. Hematol. - 2009. - Vol. 84. - P. 830-841.
19. Cardonick E., Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy // Lancet Oncol. - 2004. - Vol. 5. -P. 283-291.
20. Aviles A., Neri N. Hematological malignancies in pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero // Clin. Lymphoma. - 2001. -Vol. 2. - P. 173-177.
21. Hurley T.J., McKinnell J. V., Irani M.S. Hematologic malignancies in pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2005. - Vol. 32. - P. 595-614.
22. Germann N., Goffinet F., Goldwasser F. Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15. - P. 146-150.
23. Giagounidis A.A. N., Beckmann M. W., Giagounidis A.S. et al. Acute promyelocytic leukemia and pregnancy // Eur.J. Haematol. - 2000. - Vol. 64. - P. 267-271.
24. Fadilah S.A. W., Hatta A.Z., Keng C.S. et al. Successful treatment of acute promyelocytic leukemia in pregnancy with all-trans retinoic acid // Leukemia. - 2001. - Vol. 15. -P. 1665-1666.
25. Molkenboer J.F., Vos A.H., Schouten H.C. et al. Acute lymphoblastic leukemia in pregnancy // Neth.J. Med. -2005. - Vol. 63. - P. 361-363.
26. Matsouka Ch., Marinopoulos S., Barbaroussi D., Antsaklis A. Acute lymphoblastic leukemia during gestation // Med. Oncol. - 2008. - Vol. 25. - P. 190193.
27. Reynoso E.E., Shepherd F.A., Messner H.A. et al. Acute leukemia during pregnancy: The Toronto Leukemia Study Group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents // J. Clin. Oncol. - 1987. - Vol. 5. - P. 1098-1106.
28. Ali R., Ozkalemkas F., Ozcelik T. et al. Maternal and fetal outcomes in pregnancy complicated with acute leukemia: a single institutional experience with 10 pregnancies at 16 years // Leukemia Res. - 2003. -Vol. 27. - P. 381-385.
