CC BY
119
Ф. С. Левинсон, М. И. Евгеньев, Р. В. Варганов,
Р. Х. Хасанов, А. Н. Андреева
БЕНЗОФУРАЗАН ПО РЕАКЦИИ ОРТО-НИТРОХЛОРБЕНЗОЛА
С АЗИДОМ НАТРИЯ
Ключевые слова: бензофуразан, орто-нитрохлорбензол, азид натрия, бензофуроксан, де-
зоксигенирование, паровая перегонка.
Произведено сравнение различных вариантов организации процесса получения бензофуразана из орто-нитрохлорбензола и азида натрия в среде некоторых органических растворителей. Разработана лабораторная технология синтеза, выделения, очистки и обезвоживания бензофуразана с выходом 75%.
Keywords: benzofurazan, o-nitrochlorbenzene, sodium azide, benzofuroxan, dezoxygena-tion, steam distillation.
A comparison of methods of benzofurazan production by reaction o-
nitrochlorbenzene with sodium azide in various organic solvents was provided. A
laboratory production method of synthesis, isolation, purification and drying with yield 75% was developed.
Бензофуразан является простейшим представителем 2,1,3-бензоксадиазолов, характеризующихся высоким уровнем химической активности и широким спектром биологических свойств [1].
От бензофуразана через его 4-нитро- [2, 3] и 4,7-динитрозамещенные [4] и далее 4-хлор-7-нитробензофуразан [4] пролегает препаративная цепочка, выводящая на уникальный аналитический реагент 4-хлор-5,7-динитробензофуразан [5], вопросам использования которого посвящена значительная часть работ нашей научной группы.
Способность бензофуразана сульфохлорироваться [6] и претерпевать трансформацию в иные интересные соединения [7, 8, 9], в частности, хиноксалин [10] дополнительно подчеркивает ценность этого соединения как синтона.
Настоящая работа нацелена на разработку рациональной лабораторной технологии получения бензофуразана. За основу был принят предложенный итальянскими химиками вариант синтеза замещенных бензофуразана, в котором в среде высококипящего растворителя (этиленгликоль, диметилсульфоксид) подвергают обработке двумя молями азида натрия замещенный орто-динитробензол [11]. При этом вначале один эквивалент азида натрия расходуется на получение соответствующего бензофуроксана, а второй - на перевод его в бензофуразан:
no2
no2
no2
В схеме отражено, что на завершающей стадии процесса азид натрия реагирует с таутомерной фуроксану орто-динитрозоформой, замещая одну из нитрозогрупп. В сущности точно так же с замещением нитрогруппы действует азид натрия и на первой стадии.
Несомненным достоинством рассмотренного синтеза является отсутствие выделения и отдельной обработки какого-либо из промежуточных веществ.
Имевшийся собственный опыт синтеза бензофуразана из азида натрия и незамещенного орто-динитробензола (R = H) [12], показавший, что реакция начинается уже при 110°С, позволял рассчитывать на то, что замена этого субстрата на заведомо менее активный, но производимый реактивной промышленностью орто-нитрохлорбензол, способна обеспечить протекание реакции в не слишком жестких по температуре условиях. Этот подход полностью оправдался: оказалось, что взаимодействие вполне гладко идет в эти-ленгликоле при 155-160°C.
Проверка организации процесса, предусматривающей подачу азида натрия в разогретый реактор с находящимися там растворителем и субстратом, проводилась в двух вариантах. Вариант с дозировкой водного раствора азида натрия при 150°С неожиданно привел к получению орто-нитрофенола, что свидетельствует о гидролизе образующегося орто-нитрофенилазида либо непосредственно исходного вещества.
От дозировки порошкового азида натрия также пришлось отказаться из-за выраженного налипания его на направляющей воронке и на стенках реактора, вызванного контактом с парами растворителя.
В связи с ограниченной растворимостью орто-нитрохлорбензола в этиленгликоле реализованный нами базовый вариант получения бензофуразана характеризуется следующими основными признаками:
- субстрат дозируется в реактор нагретым расплавом под слоем горячего этиленгли-коля к суспензии азида натрия в этиленгликоле при 155-160°С. Температура процесса и интенсивность газообразования регулируются скоростью дозировки;
- загрузка азида натрия разовая. Реактив берется с избытком 10% против стехиометрии, то-есть, в мольном отношении к субстрату, равном 2,2:1;
- длительность синтеза при количестве орто-нитрохлорбензола 1 моль ~5 часов;
- продукт выделяется посредством паровой перегонки с выходом 68-70%.
Дальнейшие наши усилия были направлены на организацию более технологичной
подачи орто-нитрохлорбензола в реактор. Замена расплаво-раствора орто-
нитрохлорбензола на раствор его в подходящем активном растворителе, смешивающемся с этиленгликолем, сулила не только более равномерную подачу субстрата, но и увеличение доли раствора субстрата непосредственно в реакторе, что должно было привести к увеличению скорости процесса.
В связи с этим изучалась растворимость орто-нитрохлорбензола в таких растворителях как диметилформамид, диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля (2-
метоксиэтанол). Оказалось, что в них растворимость орто-нитрохлорбензола весьма высока - до 2 г в 1 мл растворителя, что позволило решать вопрос о возможности использования этих растворителей в качестве заменителей этиленгликоля при приготовлении суспензии азида натрия и при дозировке орто-нитрохлорбензола, потому что они облегчают реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ряду [13], в частности, азидодехлори-рование.
Часть опытов с диметилформамидом проводилась с дозировкой раствора ортонитрохлорбензола в нем в реактор при 110°С и выдержкой при 125°С. Хотя при 110°С реакция четко фиксировалась выделением газа из реакционной массы, она шла не быстро. При 125°С происходило потемнение реакционной массы. За последующие 20 - 25 минут реакционная масса приобрела интенсивный темный цвет. Анализ состава реакционной массы методом ТСХ показал, что к исходу 5-часовой выдержки в реакционной массе насчитывается пять продуктов (в том числе орто-нитрохлорбензол и промежуточный бензо-фуроксан), при 11-часовой выдержке орто-нитрохлорбензол отсутствует, но имеется уже семь продуктов (в том числе и бензофуроксан). То-есть, в обоих случаях реакция не доходит до конца, а реакционная масса загрязнена. Поэтому при паровой перегонке продукт выделялся не светлым плавом, а в виде желтой маслянистой жидкости, в которой были видны включения бензофуразана. Содержимое приемной колбы, оставленной на ночь, приобрело темный цвет, что ненормально.
Эти результаты показали нецелесообразность применения диметилформамида в качестве среды. Известно, что диметилформамид вблизи точки кипения (153°С) разлагается с образованием диметил- и монометиламинов. Возможно, в нашем случае в присутствии азида натрия при температуре, на 30 градусов более низкой, это разложение диметилфор-мамида катализируется. В результате вышеназванные весьма реакционноспособные амины составляют конкуренцию азиду натрия в его взаимодействии с орто-нитрохлорбензолом. Поэтому далее испытывалась пригодность диметилформамида на роль сорастворителя, доставляющего орто-нитрохлорбензол в реактор. Мы рассчитывали при этом на то, что за счет снижения количества диметилформамида в реакционной массе удастся избежать указанных выше осложнений. Однако эти ожидания не сбылись. Дозировка раствора 1 моля орто-нитрохлорбензола в 80 мл диметилформамида к суспензии 2,2 моля азида натрия в 300 мл этиленгликоля, проведенная при 145°С, вызвала потемнение реакционной массы и появление тех же продуктов. Установлено (ТСХ), что орто-нитрохлорбензол расходуется лишь на пятом часу выдержки, при этом в реакционной массе еще имеется бензофуроксан.
Опыты с диметилсульфоксидом, который испытывался как моно-, так и сораствори-телем, дал гораздо лучшие результаты. Высокая температура кипения его (190°) в сочетании со стабильностью к нагреванию позволили дозировку и выдержку провести при 170-175°С. Потемнение реакционной массы, наличие столь большого количества побочных продуктов, как в опытах с диметилформамидом, не фиксируются. Реакция достаточно быстра. С помощью ТСХ показано, что она завершается за 50 минут. Единственный, хотя и существенный «минус» применения диметилсульфоксида заключается в том, что он сопутствует бензофуразану в ходе паровой отгонки. Требуется, как минимум, двухкратная перегонка с паром выделенного бензофуразана, чтобы освободить его от диметилсульфок-сида. Трудоемкость полного отделения бензофуразана от диметилсульфоксида определила наше внимание к 2-метоксиэтанолу, от которого бензофуразан, выделенный аналогично, оказался свободным.
В опытах с 2-метоксиэтанолом было показано, что проведение реакции в этом растворителе нецелесообразно ввиду низкой ее скорости. Так, даже при суточной выдержке
при 124°С (кипение растворителя) реакционная масса по данным ТСХ содержит как бен-зофуроксан, так и орто-нитрохлорбензол. Но как сорастворитель в комбинации с этиленг-ликолем он характеризуется положительно. Осмоление реакционной массы не наблюдается. Номенклатура продуктов в реакционной массе ограничивается лишь ортонитрохлорбензолом, бензофуразаном, промежуточным бензофуроксаном и побочным орто-нитроанилином, присутствие которого обнаружено также и в бензофуразане, выделенном паровой перегонкой, независимо от того, какой сорастворитель использовался в синтезе. Наличие в реакционной массе орто-нитроанилина можно объяснить двойственной химической активностью нитрофенилазида как первого полупродукта. Нитреновый радикал, образующийся после отщепления молекулярного азота от азидной группы, кроме циклизации на кислород нитрогруппы способен и к отрыву водорода от растворителя либо от воды, которая может содержаться в нем. Эта реакция выражена не резко. Показано, что орто-нитроанилин легко отмывается при обработке перегнанного с паром бензофуразана концентрированной соляной кислотой за счет перевода его в солянокислую соль. Опыты с заведомыми смесями орто-нитроанилина и бензофуразана позволили оценить количество его в бензофуразане, выделенном паровой перегонкой, на уровне 1,5-2%.
Орто-нитроанилин является продуктом, который может быть вовлечен в синтез бензофуразана посредством показанного ниже перевода в бензофуроксан, начинающегося с низкотемпературного диазотирования.
о
Поэтому на случай возможных укрупненных наработок бензофуразана необходимо ориентироваться на организацию выделения орто-нитроанилина из смеси с бензофуразаном.
Проведенный нами холостой опыт по отгонке 2-метоксиэтанола из смеси с этиленг-ликолем показал, что имел место практически полный его возврат. В этой связи проверялась возможность многократного использования 2-метоксиэтанола за счет отгонки из реакционной массы. Эту операцию начинали через 30 минут после израсходования ортонитрохлорбензола (ТСХ). Показано, что, поскольку отгоняется не чистый эфир, а раствор в нем бензофуразана, эта перспектива отсутствует. Ведь выделение бензофуразана из раствора в 2-метоксиэтаноле иным путем, кроме как высаживанием водой, невозможно. Введение же в процесс возвратного водного растворителя чревато отмеченным выше превращением орто-нитрохлорбензола в орто-нитрофенол.
Невозможность организации рецикла 2-метоксиэтанола поставила вопрос о желательности снижения количества этого растворителя. Поэтому от дозировки в реактор растворов орто-нитрохлорбензола, приготовленных при комнатной температуре, мы перешли к подаче более концентрированных теплых растров (~50°С). При этом если ранее приходилось брать 80 мл 2-метоксиэтанола, то в новом варианте - вчетверо меньше. Кроме заметной экономии растворителя при этом обеспечивались более высокая температура реакционной массы на выдержке (~165°С) и, соответственно, некоторое сокращение времени реакции. Если в варианте подачи в реактор раствора, приготовленного при комнатной температуре, оно составляет 1 час 30 минут плюс 1 час длится дозировка, то при использовании теплого раствора общее время синтеза бензофуразана в этиленгликоле - 2 часа. Это обстоятельство позволило в рамках одного рабочего дня проводить и операцию выделения бензофуразана. По окончании синтеза реактор соответствующим образом переоборудова-
ли и, предварительно разбавив его содержимое водой вдвое, подводили пар и вели перегонку.
Положительно решился и вопрос масштабирования закладок в этом синтезе. При двух-, четырех- и даже шестимольных закладках орто-нитрохлорбензола (в последнем случаях использовали 6 л реактор) с работой (синтез плюс перегонка) удавалось управляться за обычный рабочий день. Выход при этом составлял ~75%.
В случае четырех-, шестимольных закладок орто-нитрохлорбензола необходимо особенно тщательно обеспечивать работу обратного холодильника, так как он «инкрустируется» изнутри слоем возогнавшегося продукта, вследствие чего возможны проскоки бензофуразана в атмосферу. Эту особенность необходимо иметь в виду при возможных переносах производства бензофуразана на укрупненную опытную установку.
В ходе работы оценивался эффект использования азида натрия квалификации «ХЧ» с содержанием основного вещества не менее 99,8%. График зависимости выхода бензофуразана от мольного соотношения реагент/субстрат, построенный по усредненным в трех параллельных опытах данным (рис. 1), в целом подтвердил полученные с азидом квалификации «Ч» результаты.
Выход при соотношении 2:1 составил ~72% (прибавка 2%), но при соотношении 2,2:1 он лишь на 0,5% выше, чем при использовании азида натрия квалификации «Ч». Примечательно, что достигаемый в этом случае максимум в 77% приходится на соотношение 2,1:1, то-есть, сдвигается в сторону меньшего технологического избытка реагента.
Растворы азида натрия в эти-ленгликоле имеют щелочной характер [11]. В этой связи снижение выхода до ~74% при количествах азида натрия, в 2,3 - 2,5 раза превышающих количество орто-нитро-
хлорбензола, можно, по-видимому, связать с увеличением щелочности среды и большей развитости побочных процессов. Таким образом, использование реагента квалификации «ХЧ» дает лишь незначительную прибавку выхода по сравнению с реактивом квалификации «Ч».
Отдельно остановимся на обезвоживании перегнанного бензофуразана. Продукт даже при комнатной температуре весьма склонен к возгонке, поэтому сушить его на воздухе и тем более в сушильном шкафу нельзя. Мы растворяли влажный бензофуразан в хлороформе, отделяли продуктовый слой от водного и, отогнав часть растворителя, выставляли остаток на полное естественное испарение хлороформа. Недостатками этого приема являются безвозвратный расход части хлороформа и необходимость точной фиксации времени полного улетучивания растворителя (использовалась проба Бельштейна).
Вылод
бензофуразана, °/о 7В
77
7В
75
74
73
72
71
2 2,1 22 2,3 2,4 2,5
лапа /
/малі ОНХ£
Рис. 1 - Зависимость выхода бензофуразана от количества азида натрия
Нами найден прием обезвоживания бензофуразана без использования хлороформа, позволяющий оставить в продукте минимальное (~1%) количество воды и в таком виде использовать его в последующем нитровании. Выделенный бензофуразан расплавляли под слоем воды (Тпл 52^53°С) и помещали в кристаллизатор с полусферическим дном, где продукт затвердевал в виде блока. Воду сливали, и блок тщательно обрабатывали фильтровальной бумагой. В холостых опытах заведомо сухой продукт возвращался с 0,5 - 0,8%-ным привесом за счет остаточной влаги.
Разработанный нами путь достаточно прост и технологичен, обеспечивает выход бензофуразана 75%. Информация о достигнутых в [14] и [15] более высоких выходах (85% и даже 100%) не принижает, а напротив, подчеркивает полезность настоящей работы. Во-первых, авторами в обоих случаях использовались довольно проблемные в плане доступности и токсичности триметилфосфит и трифенилфосфин соответственно. Во-вторых, этими восстановителями обрабатывался бензофуроксан, отдельно получаемый из ортонитроанилина, который, в свою очередь, синтезируется аммонолизом ортонитрохлорбензола в рамках небезопасной автоклавной технологии.
Работа выполнена при финансировании Российского Фонда фундаментальных исследований (проект № 10-03-00251-а).
Литература
1. Хмельницкий, Л.И. Химия фуроксанов. Реакции и применение / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.И. Годовикова : 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Наука, 1996. - 430 с.
2. Gaughran, R.I. Contribution to the Chemistry of Benzofuroxan and Benzofurazan Derivatives / R.I. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufmann // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - V. 76. - № 8. - P. 2233-2236.
3. А.С. 849732 СССР, М.Кл.3 C 07 D 271/12. Способ получения 4-нитробензофуразана. / Г.П. Шар-нин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов (СССР). - № 2912702/23-04; заявл. 07.01.80. -5 с. 3
4. А.С. 937454 СССР, М.Кл.3 C 07 D 271/12. 4,7-Динитробензофуразан в качестве промежуточного продукта в синтезе 4-хлор-7-нитробензофуразана. / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов (CCCР). - № 3000399/23-04; заявл. 03.11.80; опубл. 23.06.82, Бюл. № 23. - 2 с.
5. А.С. 627129 СССР, М.Кл.3 C 07 D 271/12. 4-Хлор-5,7-динитробензофуразан в качестве промежуточного продукта в синтезе 4-замещенных 5,7-динитробензофуразанов. / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов (СССР). - №2472308/23-04; заявл. 04.04.77, опубл. 05.10.78, Бюл. №37. - 2 с.
6. Замяткина, А.А. Производные 2,1,3-бензокса- и 2,1,3-бензотиадиазола, содержащие сульфо-, алицикло- и карбонильные фрагменты / А.А. Замяткина, П.В. Кориков, М.В. Блюмина и др. // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, «Кислород- и серу-содержащие гетероциклы», том 2 / Под ред. В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS, 2003. С. 91.
7. Lane, E.S. A New Route to N-Substituted o-Phenylendiamines / E.S. Lane, C. Williams // J. Chem. Soc. - 1955. - P. 1468-1470.
8. Davis, M. Rates of N-metylation of 2-methylbenzotriazole, 2,1,3-benzoxadiazole, 2,1,3-benzothia(or selena)diazole, 1,2,5-oxadiazole and 1,2,5-thiadiazole / M. Davis, L.W. Deady, E. Homfeld // Aust. J. Chem. - 1974.-Vol. 27.-№ 9. - P. 1917-1921.
9. Marchetti, L. Benzofurossano e benzofurazano nella reazion con azometini isomerizzabili / L. Marchetti, G. Tosi // Ann.Chim.(Ital.). - 1967. - Vol.57. - №11.-.P. 1414-1425.
10. Самсонов, В.А. Раскрытие фуразанового цикла в бензофуразанах при действии этаноламина с образованием хиноксалина / В.А. Самсонов // Известия Академии наук. Серия химическая. -2007.- № 12, С. 2424-2425.
11. Di Nunno, L. Reaction of Benzofurazan Oxides with Sodium Azide. New Synthesis of Benzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc, "Perkin Trans.", part 1. - 1973. - №18. -P. 1954-1955.
12. Шарнин, Г.П. Исследования в ряду бензофуразанов. III. Бензофуразаны по реакции их N-окисей с азидом натрия / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова и др.; НИИ техникоэкономических исследований. - 1984. - 7c. Опубл. в Библиографическом указателе ВИНИТИ «Депонированные рукописи» -1984. - № 8. - С. 113.
13. Паркер, А. Применение полярных апротонных растворителей в органической химии / А. Паркер // Успехи органической химии. - М.: «Мир», 19б8. - Т. 5. - С. 5-50.
14. Bailey, A.S. The Preparation of Benzotrifurazan and of Some Complexes which it Forms with Organic Molecules / A. S. Bailey and J. M. Evans // J. Chem. Soc, C. - 19б7. - №21. - P. 2105-2109.
15. Bailey, A.S. The Triphenylphosphine -Benzotrifuroxan Reaction. Part 1 / A.S. Bailey, J.M. Peach, C.K. Prout, T.S. Cameron // J. Chem. Soc, C. - 19б9. - №17. - P. 2277-2281.
© Ф. С. Левинсон - канд. хим. наук, доц. каф. химии и технологии органических соединений азота КГТУ, руководитель группы синтеза органических реактивов Лаборатории инновационных технологий КГТУ; М. И. Евгеньев - д-р хим. наук, проф. каф. аналитической химии, сертификации и менеджмент качества КГТУ , [email protected]; Р. В. Варганов - науч. сотр. лаборатории инновационных технологий КГТУ, [email protected]; Р. Х. Хасанов - канд. хим. наук, науч. сотр. ОАО «КазХимНИИ»; А. Н. Андреева - студ. каф. химии и технологии органических соединений азота КГТУ.
