CC BY
271
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ
Гончар Н.В.12, Ермоленко К.Д.1, Климова О.И.1, Ермоленко Е.И.34, Гостев В.В.1, Лобзин Ю.В.12
БАКТЕРИАЛЬНЫЕ КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ С СИНДРОМОМ ГЕМОКОЛИТА У ДЕТЕЙ: ЭТИОЛОГИЯ, ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА (Обзор)
!ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России,
197022, г. Санкт-Петербург
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
191015, г. Санкт-Петербург 3ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», 197376, г. Санкт-Петербург, Россия 4ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 199034, г. Санкт-Петербург, Россия
В статье приведены сведения о заболеваемости детей различными нозологическими формами инфекционных диарей, протекающими с синдромом гемоколита. Описаны возможные осложнения и неблагоприятные исходы данной патологии. Освещены проблемы этиологической диагностики бактериальных кишечных инфекций с синдромом гемоколита у детей на современном этапе. На основании анализа результатов большого количества научных исследований показана высокая частота выявления нескольких возбудителей одномоментно и необходимость дифференциальной диагностики с неинфекционными воспалительными заболеваниями кишечника. Описаны подходы к верификации бактериальных кишечных инфекций с синдромом гемоколита.
Ключевые слова: кишечные инфекции; синдром гемоколита; дети; заболеваемость; этиологическая диагностика.
Для цитирования: Гончар Н.В., Ермоленко К.Д., Климова О.И., Ермоленко Е.И., Гостев В.В., Лобзин Ю.В. Бактериальные кишечные инфекции с синдромом гемоколита у детей: этиология, лабораторная диагностика. Медицина экстремальных ситуаций. 2019; 21(1): 92-104.
Для корреспонденции: Гончар Наталья Васильевна, доктор мед. наук., профессор, и.о. руководителя отдела кишечных инфекций ДНКЦИБ ФМБА России, старший научный сотрудник, 197022, г. Санкт-Петербург. E-mail: [email protected]
Gonchar N.V.12, Ermolenko K.D.1, Klimova O.I.1, Ermolenko E.I.3'4, Gostev V.V.1, Lobzin Yu.V.12
BACTERIAL INTESTINAL INFECTIONS WITH HEMOCOLITIS SYNDROME IN CHILDREN: ETIOLOGY, LABORATORY DIAGNOSIS (REVIEW)
Children's Scientific-Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, St. Petersburg, 197022, Russian Federation;
2North-West State Medical University. I.I. Mechnikov, Ministry of Health of the Russian Federation,191015, St. Petersburg;
institute of Experimental Medicine, St. Petersburg, 197376, Russian Federation;
4Saint Petersburg State University, St. Petersburg, 199034, Russian Federation
The article provides information on the incidence of children with various nosological forms of infectious diarrhea occurring with hemocolitis syndrome. Possible complications and adverse outcomes of this pathology are described. The problems of the etiological diagnosis of bacterial intestinal infections in children with hemocolitis syndrome at the present stage are highlighted. Based on the analysis of the results of a large number of scientific studies, a high frequency of detection of several pathogens
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
simultaneously and the need for differential diagnosis with non-infectious inflammatory bowel diseases have been shown. Approaches to the verification of bacterial intestinal infections with hemocolitis syndrome are described.
Keywords: intestinal infections; hemocolitis syndrome; children; morbidity; etiological diagnosis.
For citation: Gonchar N.V., Ermolenko K.D., Klimova O.I., Ermolenko E.I., Gostev V.V., Lobzin Yu.V. Bacterial intestinal infections with hemocolitis syndrome in children: etiology, laboratory diagnosis (Review). Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations) 2019; 21(1): 92-104. (In Russ.).
For correspondence: Natalia V. Gonchar, MD, Ph.D., DSci., Professor, Acting Head of the Department of Intestinal Infections of the Children's Research and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, St. Petersburg, 197022, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 13 November 2018 Accepted 21 February 2019
Острые кишечные инфекции (ОКИ), протекающие с геморрагическими проявлениями в стуле, составляют группу относительно опасных и при этом разнообразных по этиологическому составу инфекционных заболеваний. Несмотря на то, что в общей мировой структуре диарейных заболеваний у детей в мире инфекционные гемоколиты составляют порядка 8% [1], они являются наиболее тяжелыми по течению и имеют наименее благоприятный прогноз. Если в последние несколько лет в вопросе снижения смертности и профилактики заболеваемости водянистыми диареями достигнут значительный успех [2], то добиться аналогичных результатов в отношении инфекций, протекающих с геморрагическими проявлениями в стуле (так называемым синдромом гемоколи-та, (bloody diarrhea), до настоящего момента не удалось.
Вне зависимости от региона мира появление у пациента жидкого стула с примесью крови рассматривается врачами как одно из неотложных состояний, требующих оказания квалифицированной медицинской помощи, проведения комплексной лабораторной и инструментальной диагностики и, зачастую, госпитализации в круглосуточный стационар.
Синдром «гемоколита» при ОКИ ярко отражает процессы системного и местного воспаления и обусловлен воздействием преимущественно бактериальных возбудителей, способных к инвазии в эпителий слизистой оболочки толстой кишки и выработке специ-
фических токсинов [3]. Однако нельзя не отметить, что исследования последних лет способствовали значительно большему расширению спектра возможных этиологических факторов данных состояний. В частности, по данным ВОЗ, запустившей в январе 2017 г. всемирный проект по наблюдению за диарей-ными заболеваниями у детей, среди возбудителей ОКИ с геморрагическими проявлениями в стуле было отмечено частое выделение шигелл, эшерихий и энтеротропных вирусов [4]. При этом необходимо отметить, что выделение вирусных возбудителей у больных ОКИ в условиях их широчайшего распространения не всегда свидетельствовало о том, что данные микроорганизмы играют основную роль в развитии гемоколитов. Более того, эти результаты могут быть косвенным подтверждением недостаточности применения исключительно молекулярно-генетических методов для выявления возбудителя (в упомянутом исследовании в качестве метода диагностики применялась ПЦР).
Значимость быстрого установления этиологического фактора при кишечных инфекциях с геморрагическими проявлениями в стуле обусловлена необходимостью рациональных подходов к лечению. В отсутствии адекватной терапии данная группа ОКИ может сопровождаться тяжелыми осложнениями [5], к числу которых относят развитие гемолитико-уреми-ческого синдрома (ГУС), перфорации кишечника и перитонита, токсической дилатации
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
кишечника, кишечных кровотечений, инфекци-онно-токсического шока. У реконвалесцентов ОКИ с синдромом гемоколита в отдаленном ка-тамнестическом периоде возможно формирование синдрома раздраженного кишечника [6], а также воспалительных заболеваний кишечника аутоиммунной природы [7].
Несмотря на наличие целого арсенала методов диагностики ОКИ, частота их верификации относительно невысока. В различных регионах Российской Федерации установить этиологию ОКИ удаётся только у одной трети детей [8]. По данным официальной статистики, в 2017 г. из 529 309 зарегистрированных случаев ОКИ у детей этиология возбудителя была расшифрована только у 201 993 (38,2%) пациентов [9].
Одновременно с этим, в крупных лечебно-диагностических центрах, оснащенных современным оборудованием, использование комплекса диагностических методов, направленных на верификацию распространенных вирусных и бактериальных возбудителей ОКИ, сегодня позволяет у 60-75% больных установить этиологию заболевания. Обращает внимание низкая выявляемость возбудителей бактериальных инфекций по сравнению с инфекциями вирусной природы [2, 3].
В рутинной практике развернутая схема этиологической верификации инфекционных диарей с использованием бактериологических, молекулярных, серологических и других методов реализуется по эпидпоказаниям при возникновении групповой заболеваемости [10, 11].
На этом фоне частота и этиологическая структура ОКИ, протекающих с синдромом гемоколита, остается наименее изученной [12]. В современных условиях на фоне существенного роста воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) у детей все большее практическое значение имеет расширение наших представлений об этиологии и эпидемиологии кишечных инфекций, протекающих с синдромом гемоко-лита [13].
Целью обзора является описание этиологии бактериальных кишечных инфекций у детей, при которых возможно развитие синдрома ге-моколита, и основных подходов ее лабораторной диагностики.
Кампилобактериоз
Кампилобактериоз повсеместно представляет собой одну из ведущих причин бактериальной диареи с синдромом гемоколита у детей [14]. К наиболее распространенным видам кампилобактерий относят Campylobacter jejuni и C. coli, к редким видам - C. fetus, C. lari, C. concisus, C. doylei и C. hyointestinalis [15]. В остром периоде болезни развитию диареи часто предшествуют высокая лихорадка, недомогание, боли в животе, миалгия. Диарея характеризуется рыхлым водянистым стулом, нередко с кровью. Интенсивные абдоминальные спазмы имитируют острый аппендицит. Внекишечны-ми проявлениями кампилобактерной инфекции (или ее осложнениями) могут быть холецистит, гепатит, панкреатит, инфекция мочевых путей, нефрит, менингит, бактериемия и сепсис. В качестве неблагоприятных исходов кампилобак-терной инфекции рассматривают такие заболевания аутоиммунной природы, как реактивный артрит (в 2-4% случаев), синдром Гиена-Барре (в 0,1% случаев) и некоторые другие. [16, 17].
Кампилобактериоз чаще диагностируют молекулярно-генетическими (ПЦР) и значительно реже - культуральными методами. Для выделения культуры Campylobacter spp. используют различные селективные среды: древесный уголь-цефоперазон-дезоксихолатный агар (CCDA) и селективный агар на основе древесного угля, а также среду Campy-CVA на основе крови (цефоперазон, ванкомицин и ам-фотерицин) и среду Скирроу. Культивирование проводят при 42°C в микроаэробных условиях с содержанием 5% O2, 10% CO2 и 85% N2. Для выделения C. jejuni может быть использован латекс или натрия гиппурат. При культуральной диагностике кампилобактериоза существуют серьёзные ограничения, оказывающие значительное влияние на доступность данной группы лабораторных исследований. Разработаны методы выявления антигенов кампилобактерий в образцах кала с помощью иммуноферментного анализа - более быстрые по сравнению с культуральными, которые, однако имеют относительно низкую специфичность и не позволяют дифференцировать C. jejuni и C. coli [18]. Также при диагностике кампилобактериоза использу-
ется серодиагностика. Антитела определяются при помощи РНГА, РСК, РА и ИФА.
Сальмонеллез
Ежегодно в мире регистрируют около 94 млн случаев гастроэнтерита, обусловленного нетифоидными сальмонеллами и до 155 тыс. случаев сальмонеллеза с летальным исходом. В экономически развитых странах большинство нетифоидных сальмонелл принадлежат к серотипам Enteritidis, Typhimurium, и Newport [19]. Тяжесть сальмонеллеза определяется величиной дозы, инициирующей заболевание, серотипом возбудителя и особенностью преморбидного фона. В типичных случаях сальмонеллеза у пациентов наблюдается клиника гастроэнтерита, который редко сопровождается осложнениями, разрешается под влиянием регидратационной терапии и не требует назначения антибиотиков. Однако у пациентов с иммунодефицитными состояниями увеличен риск развития инва-зивных форм сальмонеллеза (с выраженными воспалительными реакциями и поражением кишечника по типу гемоколита), вызываемого нетифоидными возбудителями [20]. Этиологическая лабораторная диагностика сальмонеллеза хорошо разработана; проводится молекулярно-генетическими, культуральными, а также серологическими методами [21].
Эшерихиоз
В соответствии с антигенной структурой выделяют шесть главных категорий патогенных эшерихий: энтеропатогенные (EPEC), 30 серо-групп; энтероинвазивные (EIEC), 13 серогрупп; энтеротоксигенные (ETEC), 48 серогрупп; Shiga-токсин-продуцирующие (STEC), они же энтерогеморрагические (EHEC) или вероток-син-продуцирующие (VTEC); энтероаггрега-тивные (EggEC); адгезивно-инвазивные, они же диффузно-адгезивные (DAEC) [22].
Бактериологический метод - основной в диагностике эшерихиозов. Исследованию подлежат фекалии, рвотные массы, кровь (при угрозе генерализации инфекции). Вспомогательными методами служат ПЦР и серологические исследования (РНГА, РА).
Энтерогеморрагические эшерихии (STEC) идентифицируют по наличию гена Shiga toxin 1
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
(stx 1) и / или Shiga toxin 2 (stx 2); группа включает O157 и не-0157 серотипы (026:Н11, 0103, 0111, 0121, 045, 0145). Основным резервуаром STEC (в отличие от других категорий эшерихий) являются жвачные животные - крупный рогатый скот. Заражение STEC происходит при употреблении в пищу контаминированных продуктов. Клинические формы STEC-инфекции, как правило, представлены геморрагическим энтеритом или геморрагическим колитом, реже - ишеми-ческим колитом [23]. Наиболее тяжелое угрожающее жизни осложнение STEC-инфекции -ГУС, проявляющийся почечной недостаточностью, микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией, обусловлен чаще всего 0157-серотипом [24]. Риск развития ГУС повышается при использовании антибиотиков для лечения больных STEC-инфекцией [25]. Поэтому обнаружение STEC при обследовании больных ОКИ служит показанием для отмены антибиотиков и экстренного расширения объема терапии за счет парентеральных методов дезинтоксикации [26, 27].
Выделение и идентификация Shiga-токсин, продуцирующих E. coli (STEC) культураль-ными методами, являются проблематичными, за исключением штаммов, принадлежащих к 0157 серотипу, большинство из которых выражают задержанную или отрицательную реакцию D-сорбита [28]. Средство для обнаружения сорбитол-отрицательных штаммов 0157 E. coli включает агар сорбита-МасСопкеу (SMAC) и модификацию на агаре SMAC, который содержит цефиксим и теллурит (CT-SMAC-агар). Сорбитол-отрицательная E. coli проявляется в виде бесцветных колоний на этих обеих средах, но у агара CT-SMAC есть преимущество в устранении многих представителей энтеро-солюбильных микроорганизмов, растущих на агаре SMAC, включая комменсальную E. coli. Среда CHR0Magar 0157 обнаруживает серо-группы 0157, а среда CHR0Magar STEC обнаруживает как 0157, так и шесть наиболее распространенных серогрупп STEC, отличных от 0157, выделенных в Соединенных Штатах (026, 045, 0103, 0111, 0121 и 0145) [29]. Определение Shiga-токсинов stx 1 и stx 2 проводят иммунологическими методами на бульонных культурах или в образцах фекалий. Методы
95
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
амплификации нуклеиновых кислот позволяют выявлять гены STEC, ответственные за выработку Shiga-токсинов stx 1 и stx 2, в образцах фекалий. Иммуноферментный анализ фекалий на STEC гораздо менее специфичен [29].
Шигеллез
Известны четыре вида шигелл - патогенных микроорганизмов, поражающих почти исключительно человека: Shigella dysenteriae, S. flexneri, S. boydii, S. sonnei. Заражение происходит пищевым, водным и контактным путем [30]. Заболеваемость шигеллезами в экономически развитых странах низкая, в последнее десятилетие колеблется от 1 до 7 на 100 000 населения [31]. В развивающихся странах заболеваемость шигеллезами значительно выше. Острое начало болезни, высокая лихорадка, выраженная интоксикация, приступообразные боли в животе, воспалительная диарея со слизью и кровью за счет поражения дистальных отделов толстой кишки - очень характерны для шигеллеза. Другие тяжелые осложнения дизентерии (менингит, пневмония, пиелонефрит, ГУС) возможны у ослабленных детей с тяжелой белково-энергетической недостаточностью. Развитие ГУС связывают с экспрессией Шига-токсина 1 (stx 1) и липополисахарида — возбудителем шигеллеза [32]. У некоторых шигелл обнаруживается К-антиген, обеспечивающий устойчивость к фагоцитозу и бактерицидному действию сыворотки. Вирулентность связана с плазмидой, в которой содержатся гены, кодирующие синтез Ipa BCD-инвазинов (invasion plasmid antigen). Лабораторная диагностика шигеллеза не вызывает затруднений, проводится молекулярно-генетическими (ПЦР в образцах фекалий), культуральными и серологическими методами.
Иерсиниоз и псевдотуберкулез
Иерсиниоз и псевдотуберкулез принадлежат к группе сапрозоонозов. Из 18 видов рода Yersinia девять видов вызывают иерсиниоз у человека. Вид Yersinia enterocolitica имеет два подвида: Y. enterocolitica subsp. enterocolitica и Y. enterocolitica subsp. paleartica [33]. Повсеместно доминирует энтеропатогенный возбудитель Y. enterocolitica subsp. paleartica
O:3/4 [34]. Yersinia pseudotuberculosis помимо энтеропатогенного действия, обладает способностью вызывать бактериемию. У человека могут быть выделены слабо патогенные иерсинии: Y. frederiksenii, Y. kristensenii, Y. intermedia, Y mollarettii, Y. bercovieri, Y. rohdei [35]. Y. enterocolitica и Y. pseudotuberculosis выделяют из контаминированных продуктов питания домашнего приготовления, у животных (свиньи, грызуны, зайцы, кошки, собаки) и птиц, а также из воды, почвы, сточных вод [36]. Заболеваемость иерсиниозом Y. enterocolitica в мире постепенно снижается и в последние годы составляет не более 0,5 на 100 000 населения [37]. При этом заболеваемость у детей выше, чем у взрослых, а дети младше 5 лет составляют большинство заболевших [38]. Клиническая картина иерсиниоза разнообразна, часто протекает по типу терминального илеита (гастроэнтерит) или острой инвазивной диареи (гастро-энтероколит, нередко гемоколит) с высокой лихорадкой, выраженным абдоминальным болевым синдромом, артралгией, лимфоаде-нопатией, мелкоточечной или пятнистой экзантемой, фарингитом. Осложнения иерсиниоза Y. enterocolitica представлены реактивным артритом, узловатой эритемой, миокардитом, пиелонефритом, иридоциклитом [39]. Псевдотуберкулез протекает с обезвоживанием у 1/3 больных, с высокой интоксикацией, интенсивными болями в животе, обусловленными развитием мезаденита; гемоколит отмечается у 20-40% пациентов. Тяжелые формы заболевания могут осложняться сепсисом, пневмонией, полиартритом, миокардитом [36].
Лабораторная диагностика иерсиниоза и псевдотуберкулеза обычно основывается на обнаружении антигенов возбудителей методом ПЦР в кале или данных серологических исследований (РНГА). Стандартные культуральные методики редко используются для выделения иерсиний, поскольку они растут значительно медленнее, чем другие энтеробактерии. Для идентификации иерсиний в культуре используются селективные среды MacConkey, Salmonella-Shigella (SS) или CIN-агар, при культивировании учитывается, что эти бактерии являются психрофилами [36].
Псевдомембранозный колит (Инфекция Clostridium difficile)
Патогенные штаммы Clostridium difficile продуцируют токсин A, энтеротоксин (TcdA) и токсин B, сильнодействующий цитотоксин (TcdB). Токсинобразующие штаммы C. difficile ассоциированы с псевдомембранозным колитом. Патологический процесс характеризуется системным воспалительным ответом и глубокими воспалительными изменениями слизистой кишечника на фоне тяжелых нарушений микробиоты, вызванных антибиотикотерапи-ей (пенициллинами, цефалоспоринами новых генераций, клиндамицином, фторхинолона-ми и др.). Развивается, прежде всего, у лиц из групп высокого риска (с иммунодефицитами, находящихся в условиях госпитализации или в закрытых учреждениях долгосрочного ухода) [40]. Гипервирулентный штамм C. difficile NAP1/027/ B1 связан с высокой смертностью и частотой рецидивов заболевания [41]. Имеются исследования, свидетельствующие о повышенной экспрессии токсинов и устойчивости к антибиотикам этого штамма, что объясняет его эпидемиологическое значение [42].
Тяжелая диарея с наличием крови в стуле, высокая лихорадка, приступообразные боли в животе и лейкоцитоз - основные характерные признаки инфекции C. difficile. Осложнениями заболевания могут быть: тяжелое обезвоживание и электролитные нарушения, гипоаль-буминемия, почечная недостаточность, асцит, перитонит, септицемия, токсический мегако-лон, которые способствуют высокой летальности [43]. Эндоскопическим маркёром тяжелой C. difficile-инфекции служат характерные фибринозные наложения на слизистой оболочке толстой кишки. Для лечения C. difficile-инфекции применяют метронидазол и ванкоми-цин, выбор препарата и дозы зависят от степени тяжести заболевания. Рецидивы инфекции C. difficile отмечают у 10-20% пациентов [42].
Токсигенные штаммы C. difficile в стуле, как правило, выявляют методами иммунофермент-ного определения токсинов A и В или амплификации нуклеиновой кислоты гена токсинов A и В (ПЦР), возможно применение метода глутаматгидрогеназного иммуноферментного
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
анализа. Значительно реже для обнаружения токсигенных штаммов C. difficile используют высокоспецифический культуральный метод, дополненный анализом нейтрализации цито-токсичности клеточной культуры специфическими антитоксическими сыворотками [44].
Кишечная форма инфекции, вызванной Clostridium perfringens
Грамположительные строгие анаэробы Clostridium perfringens широко распространены в окружающей среде, могут быть обнаружены в фекалиях человека и животных. По способности вырабатывать экзотоксины и ферменты с выраженными цитолитическими и некротическими свойствами C. perfringens разделяют на 6 типов (А, В, С, D, Е, F). У детей кишечные формы инфекции чаще вызывают C. perfringens типа А и реже C. perfringens типов С и F [45]. Источником инфекции являются человек и животные. Заражение происходит алиментарным путем. Дети раннего возраста инфицируются при употреблении молока и творога, дети старшего возраста - при употреблении колбасных изделий. Клиническая картина заболевания характеризуется острым началом, болями в животе, многократной рвотой, симптомами интоксикации (лихорадка, вялость, снижение аппетита), диареей (часто с примесью крови). Тяжелые формы инфекции с парезом кишечника, падением сердечно-сосудистого тонуса, развитием сепсиса достаточно редки, отмечаются у детей с отягощенным преморбидным фоном (с дефицитными состояниями, с пониженной неспецифической резистентностью), а также у больных, получающих массивную антибиотикотерапию [46]. В случаях летального исхода выраженные морфологические изменения отмечают в тонкой и в толстой кишке в виде отека слизистой, множественных кровоизлияний, язв, некрозов; во внутренних органах выявляют признаки дистрофии и некробиоза.
Выявление возбудителя заболевания основано на обнаружении энтеротоксина в пищевых продуктах и фекалиях больных методом иммуноферментного анализа. Культуральный и ПЦР-методы диагностики используются редко.
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Klebsiella oxytoca - антибиотико-ассо-циированный геморрагический колит (AAHC)
Описан как спорадическое заболевание на фоне лечения антибиотиками группы пени-циллинов или нестероидными противоспали-тельными препаратами. У пациентов с ААНС при отсутствии инфицирования Clostridium difficile рекомендуется определение цитоток-син-продуцирующих штаммов K. oxytoca [47]. Роль K. oxytoca в развитии диареи доказывается бактериологическим высевом на селективных питательных средах: SCITB (Simmons ци-трат-инозитол-триптофан-желчные соли) или MacConkey (MAC) агар [47].
Листериоз
Listeria monocytogenes - грамположитель-ные факультативно-анаэробные бактерии, возбудители листериоза, заболевания с высоким уровнем летальности в группах высокого риска (пациенты с иммунодефицитными состояниями, воспалительными заболеваниями кишечника) [48]. Заражение человека происходит алиментарным путем при употреблении загрязненных продуктов растительного или животного происхождения. Неинвазивная форма листериоза характеризуется фебрильным гастроэнтеритом; инвазивная форма заболевания проявляется септицемией или менингоэн-цефалитом. Гастроэнтеритическая форма ин-вазивного листериоза характеризуется острым началом, высокой лихорадкой, выраженной интоксикацией (озноб, головная боль, артралгия и миалгия). Характерные симптомы: тошнота, рвота, приступообразные абдоминальные боли, диарея (иногда с примесью слизи и крови). У 5-10% больных листериозным гастроэнтеритом возможно развитие инфекционно-ток-сического шока, абсцессов мозга, миокардита, эндокардита, плеврита, перитонита, артритов [49]. Лабораторная диагностика листериоза проводится культуральным методом с использованием кровяного, желточного или мясопеп-тонно-печеночного агаров, а также методом ПЦР; результаты серологических методов на листериоз учитываются только в совокупности с данными других методов [49].
Диарея, вызванная Aeromonas 8рр
В экономически слабо развитых странах в теплое время года частота диареи, обусловленной грамотрицательными палочковидными бактериями рода Aeromonas, в общей структуре острых диарейных заболеваний достигает 22%, а в индустриально развитых странах - не более 10%. Aeromonas sp. чаще вызывает острую водянистую диарею (энтерит), реже - инвазивную диарею с кровавым стулом, клинически напоминающей дизентерию (геморрагический энтероколит). Описана хроническая форма диареи, вызванной Aeromonas spp., с длительностью заболевания более одного года. Имеются сообщения о развитии ГУС у детей и взрослых на фоне диареи, вызванной Aeromonas hydrophila и Aeromonas veronii, способных продуцировать Шига-токсин [50]. При транслокации Aeromonas в системный кровоток возможно развитие септицемии с высокой вероятностью летального исхода. Отмечено, что серьезными осложнениями диареи Aeromonas могут быть воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, сегментный колит, панколит и др.) [17]. Лабораторная диагностика заболевания предусматривает использование специальной среды (кровяной агар с ампициллином) с изучением биохимических свойств возбудителя.
Диарея,
вызванная Plesiomonas shigelloides
Plesiomonas shigelloides имеет неясное таксономическое положение (порядок Enterobacteriales), прежде относился к семейству Vibrionaceae. Заражение человека Р. shigelloides происходит алиментарным путем при употреблении в пищу морепродуктов (устриц и ракообразных) или при питье загрязненной воды. Описаны спорадические случаи и эпидемические вспышки заболевания, которое может протекать либо как секреторная диарея, либо как инвазивная диарея. Лихорадка, рвота, приступообразные абдоминальные боли, жидкий стул с кровью и слизью часто отмечаются у больных с острой инвазивной формой инфекции Р. shigelloides. Значительно реже встречается затяжная форма заболевания. Роль этого микроорганизма в инфекционной патологии
человека возросла в последние годы, особенно у лиц с иммунодефицитами. Лабораторная диагностика P. shigelloides предусматривает использование специальной среды (желчный агар с инозитом и бриллиантовым зеленым) [51].
Bacteroides fragilis — ассоциированная диарея
Штаммы Bacteroides fragilis несут островок патогенности, ответственный за продукцию эн-теротоксина, цинковой металлопротеиназы (синонимы - токсин B. fragilis, фрагилизин) с молекулярным весом около 20 kDa, обладающей свойством эндопептидазы, разрушающей белки внеклеточного матрикса, ослабляя тем самым прочность межклеточных контактов эпителия слизистой оболочки кишечника и нарушая его барьерную функцию. Энтеротоксигенные штаммы B. fragilis (ETBF) продуцируют три изотипа энтеротоксинов, кодируемых генами bft-1, bft-2 и bft-3. Эти энтеротоксины способны вызывать диарею воспалительного характера (колит, гемоколит) у детей и взрослых [52]. Потенциальные изоляты B. fragilis могут быть выделены из фекалий на среде BBE (Bacteroides Bile Esculin Agar; желчно-эскулиновый агар для бактероидов), затем протестированы с использованием ПЦР на ген токсина Bacteroides fragilis (bft) [52].
Edwardsiella tarda — ассоциированная диарея
E. tarda - грамотрицательные, подвижные с перитрихиальным расположением жгутиков палочковидные бактерии, не образующие спор и капсул, относятся к условно-патогенным микроорганизмам. E. tarda - единственный патогенный для человека вид из четырех видов, относящихся к роду Edwardsiella семейства Hafniaceae порядка Enterobacterales. E. tarda выделяют из воды, рыб, рептилий, морских животных и водных птиц. Не менее 80% случаев инфекционных болезней человека, приписываемых E. tarda, составляют кишечные инфекции. Однако не исключается асимптомное носитель-ство E. tarda. К группам риска заболевания диареей E. tarda принадлежат дети младше 5 лет и пожилые взрослые. Различают несколько клинических вариантов E. tarda-ассоциированной
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
диареи у детей: водянистая, дизентерийная острая, дизентерийная хроническая, кишечная лихорадка. Исходом воспалительной диареи E. tarda может быть язвенный колит [53]. Лабораторная диагностика основана на выделении бактерий E. tarda культуральным методом на среде Mac Conkey, ксилоза-лизин-дезоксихолат агаре и др.
Диарея,
вызванная Providencia alcalifaciens
Бактерии рода Providencia очень тесно примыкают к представителям семейства Enterobacteriaceae, их выделяют из воды, почвы, а также из фекалий человека и животных. Патогенные штаммы, продуцирующие цито-летальный растягивающий токсин (cytolethal distending toxin, CDT), вызывают вспышки гастроэнтеритов и токсикоинфекций у детей и взрослых. Данный токсин P. alcalifaciens (PaCDT) имеет некоторую гомологию с CDT Shigella boydii. Обнаружено, что рекомбинант-ный PaCDT индуцирует остановку клеточного цикла G2IM и фосфорилирование гистона H2AX человека - чувствительного маркера дву-нитевых разрывов ДНК [54]. Описаны крупные эпидемические вспышки секреторной и реже секреторно-инвазивной диареи, ассоциированной с P.alcalifaciens [55]. При выделении бактерий Providencia бактериологическим методом существует ряд трудностей, поскольку в основе идентификации этих бактерий лежит определение их биохимических свойств, поэтому сегодня для диагностики инфекции P. alcalifaciens используют ПЦР [55].
Современные методы идентификации возбудителей ОКИ с синдромом гемоколита
Практические подходы этиологической диагностики наиболее распространенных бактериальных диарей определены МЗ РФ клиническими рекомендациями (протоколами лечения) оказания медицинской помощи детям (см. таблицу).
Золотым стандартом диагностики ОКИ остается культуральный метод с выделением патогена в чистой культуре [56]. К преимуществам данного вида исследований относят высокую
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Методы лабораторной диагностики наиболее распространенных бактериальных кишечных инфекций у детей
Методы диагностики Сальмонеллез Кампилобактериоз Шигеллез
Культуральный (бактериологический) метод Выделение Salmonella spp. из фекалий, крови, ликвора, гноя абсцессов, синовиальной жидкости, желчи (основной метод) Выделение Campylobacter spp. из фекалий, крови, рвотных масс, мочи, желчи, крови, экссудата воспалительных очагов (основной метод*) Выделение Shigella spp. из фекалий (основной метод)
Обнаружение нуклеиновых кислот возбудителя Выявление ДНК Salmonella spp. в биологических субстратах (ПЦР) (вспомогательный метод) Выявление ДНК Campylobacter spp. в биологических субстратах (ПЦР) (вспомогательный метод) Выявление ДНК Shigella spp. в фекалиях (ПЦР) (вспомогательный метод)
Определение антигенов возбудителя Реакция иммунофлюоресцен-ции (РИФ), реакция латекс агглютинации (РЛА), иммуно-ферментный анализ (ИФА) в копрофильтрате (вспомогательные методы) Реакция иммунофлюорес-ценции (РИФ), реакция латекс агглютинации (РЛА), иммуноферментный анализ (ИФА) в копрофильтрате (вспомогательные методы)
Серологический метод Выявление специфических антител в сыворотке крови (ИФА, РНГА, РИФ) (вспомогательные методы) Выявление специфических антител в сыворотке крови (ИФА, РИФ) (вспомогательные методы) Выявление специфических антител в сыворотке крови (ИФА, РНГА) (вспомогательные методы)
Примечание. * - Особые условия. Необходимость использования: 1) транспортных сред; 2) условий, отличных от методов выделения других возбудителей кишечных инфекций; 3) способа фильтрации с посевом на питательные среды без антибиотиков.
достоверность исследования, возможность определения уровня резистентности к используемым антибактериальным лекарственным препаратам и изучения штаммовых особенностей патогенных микроорганизмов. Чувствительность культурального метода низкая - 103 микробных клеток на миллилитр, что соответствует пограничному значению для возможности получить рост микроорганизма в чистой культуре [56].
Некоторые возбудители кишечных инфекций бактериальной природы требуют для их выделения высокоселективных сред и не могут оптимально восстанавливаться путем выбора 4 или 5 сред, применяемых для обычных фекальных культур. К ним относятся аэромонады, вибрионы, иерсинии и кампилобактерии. Экономическая эффективность регулярного культивирования этих микроорганизмов той или иной лабораторией определяется конкретной эпидемиологической обстановкой. В зависимости от
цели исследования применение различных диагностических питательных сред позволяет как выявлять широкий спектр патогенных микроорганизмов, так и добиться высокой селективности идентификации возбудителей, принадлежащих к определенному роду.
В основе традиционной (фенотипической) идентификации микроорганизмов лежит определение биохимических особенностей бактерий, и этот подход реализован среди многих автоматизированных систем идентификации бактериальных возбудителей (Microscan, Siemens Healthcare Diagnostics; BD Phoenix Automated Microbiology System; VITEK, bioMeriex). Автоматические бактериологические анализаторы идентифицируют широкий спектр микроорганизмов, но для проведения анализа требуют от 4 до 18 ч.
За последние двадцать лет значительно увеличилась значимость молекулярно-генетичес-ких методов (ПЦР и ПЦР в режиме «реального времени» (ПЦР-РВ)) диагностики ОКИ
по причине их сравнительной дешевизны, высокой чувствительности и специфичности, информативности, быстроты проведения. Лидирующие позиции ПЦР-диагностики объясняются возможностью выявления наиболее часто встречающихся возбудителей, а также сочетаний различных вирусных и бактериальных возбудителей [57]. В крупных многоцентровых эпидемиологических исследованиях ВОЗ метод ПЦР используется в качестве основного диагностического инструмента [4]. Кроме того, в повседневной этиологической диагностике инфекционных диарей ПЦР наиболее предпочтителен для идентификации таких микроорганизмов, как Campylobacter spp., энтеротоксигенных E. coli (ETEC) и C. difficile [58]. Для методов ПЦР и ПЦР-РВ характерна высокая чувствитель-ность - 102-103 КОЕ/мл и 100% специфичность. Время проведения анализа составляет 2-3 ч.
В настоящее время широкое распространение получил физико-химический метод идентификации бактериальных возбудителей - ма-трично-активированная лазерная десорбция/ ионизация времяпролетная масс-спектрометрия (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight Mass spectrometry MALDI-TOF MS), который используется для ускорения идентификации до вида различных бактериальных и некоторых других патогенов [59].
Время анализа одной культуры микроорганизма занимает 6-8 мин. При этом стоимость данного исследования не превышает 32% стоимости идентификации возбудителей рутинными бактериологическими методами. Внедрение масс-спектрометрического анализа в практику лабораторий федерального уровня обеспечивает быструю идентификацию более 500 видов микроорганизмов. К сожалению, на сегодняшний день существует ограничение использования MALDI-TOF MS, в частности данная технология не позволяет проводить дифференциацию между Shigella spp. и E. coli.
Последние годы активно внедряются методы автоматизированной этиологической диагностики инфекционных диарей с использованием биочипов. Преимуществом данных систем является их сравнительная простота и более низ-
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
кая себестоимость при обследовании большого количества образцов [8].
Кроме того, в современных условиях для этиологической диагностики инфекционных диарейных заболеваний применяется 16S-PHK-секвенирование, отличающееся высокой достоверностью и способностью выявлять ассоциации возбудителей [58].
Разнообразие методов лабораторной диагностики ОКИ во многом обусловлено прогрессом технических возможностей и повышением доступности практического использования новейших методик [60]. Однако несмотря на устойчивые тенденции к более полной верификации возбудителей кишечных инфекций, протекающих с синдромом гемоколита, окончательный результат исследований всегда зависит от особенностей патогенеза и течения заболеваний.
Заключение
Диарейный синдром при бактериальных ОКИ нередко имеет инвазивный характер и способен приводить к развитию гемоколита. Структура ОКИ с синдромом гемоколита у детей сегодня представлена преимущественно бактериальными возбудителями, прежде всего, кампилобак-териозом и сальмонеллезом, что существенно отличается от таковой в прежние годы. На фоне роста заболеваемости детей воспалительными заболеваниями кишечника в последние годы значительно повышается актуальность дифференциальной диагностики ОКИ с неинфекционной патологией. Появляется все больше данных о высокой частоте возникновения ОКИ условно-патогенной этиологии у больных с иммунодефи-цитными состояниями и клостридиозов у больных воспалительными заболеваниями кишечника, проявляющихся синдромом гемоколита.
Прогресс современных технических средств верификации возбудителей увеличил возможность выявления микс-форм инфекционных диарей, обусловленных двумя и более возбудителями, относящимися к разным представителям мира микроорганизмов, что обусловливает особенности клинической картины с нарастанием тяжести заболевания, повышением риска развития осложнений и неблагоприятных последствий.
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
Таким образом, изучение этиологии и эпидемиологии ОКИ с синдромом гемоколита у детей на основе комплексного использования рутинных и современных методов диагностики в настоящее время сохраняет свое значение для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(пп. 1, 4, 6, 13, 15-20, 22-26, 27-30, 32-47, 49-55, 58-60 см. в REFERENCES)
2. Ермоленко К.Д., Лобзин Ю.В, Гончар Н.В. Вирусные гастроэнтериты у детей: современные представления об эпидемиологии и профилактике. Журнал ин-фектологии. 2015; 3: 22-32.
3. Вълкова Е,Д., Господинова М.Д., Тодоров И.Т. Фекальный кальпротектин в дифференциальной диагностике острых кишечных инфекций у детей. Журнал инфектологии. 2018; 2: 117-22.
5. Гунькова Е.В., Зорин И.В., Вялкова А.А. Особенности гемолитико-уремического синдрома у детей различного возраста. Педиатр. 2017; 8(S): М103-М104.
7. Иванова О.Н. Болезнь Крона у детей. Якутский медицинский журнал. 2014; 2(46): 59-61.
8. Молочный В.П., Заварцева Л.И., Подколзин А.Т., Резник В.И. Этиология острых кишечных инфекций у детей г. Хабаровска. Дальневосточный медицинский журнал. 2014; 4: 23-6.
9. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2017 г. Бюллетень Ро-спотребнадзора. http://rospotrebnadzor.ru/activities/ statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ ID=10049 (дата обращения 21.10.2018).
10. Климова О.И., Гончар Н.В., Раздьяконова И.В., Мар-тенс Э.А. Необходимость использования ПЦР диагностики в эпидемических очагах кишечных инфекций. Журнал инфектологии. 2018; 4(Приложение 1): 84.
11. Халиулина С.В., Анохин В.А., Мухамердиева З.Т., Пашанина Е.С. Острые инфекционные диареи у детей. Принципы диагностики. Практическая медицина. 2016; 8(100): 42-7.
12. Хаертынов Х.С., Семенова Д.Р., Сушников К.В. Кли-нико-эпидемиологические кишечных инфекций, протекающих с синдромом гемоколита, у детей. Казанский медицинский журнал. 2013; 2: 208-11.
14. Горелов А.В., Захарова И.Н. Диарейные заболевания у детей с точки зрения педиатра и инфекциониста. Эффективная фармакотерапия. 2017; 11: 34-40. 21. Гончар Н.В., Лазарева И.В., Рычкова С.В. и др. Заболеваемость детей сальмонеллезом и уровень резистентности клинических штаммов сальмонелл к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге. Журнал инфектологии. 2015; 1: 80-6
26. Гуарино А. (Guarino A.), Захарова И.Н., Сугян Н.Г. Ведение детей с острым гастроэнтеритом на педиатрическом участке. (Рекомендации ESPGHAN-2014). Медицинский совет. 2016;1:148-56.
31. Апарин П.Г., Каира А.Н., Клиндухов В.П. и др. Заболеваемость шигеллезами в Российской Федерации в 2012-2013 гг. и вакцинопрофилактика дизентерии Зонне на территориях, пострадавших от наводнения. Дальневосточный Журнал инфекционной патологии. 2014; 24: 84-7.
48. Одинцова А.Х., Садыкова Л.Р., Белоусова Е.Н., Абдулганиева Д.И. Клинический случай листериоза у пациентки с болезнью Крона. Практическая медицина. 2014; 4-1(80): 88-90.
56. Спицын А.Н., Уткин Д.В., Куклев В.Е., Портенко С.А. и др. Применение MALDI масс-спектрометрии в диагностике особо опасных инфекционных болезней: современное состояние и перспективы. Проблемы особо опасных инфекций. 2014;3:77-82.
57. Иванов И.В., Сидорова О.С., Филиппова Г.М., Ефи-менко О.Е. и др. Синдром гемоколита при острых кишечных инфекциях у детей: клинико-лаборатор-ные особенности. Бюллетень медицинской науки. 2017;2(6):34-7
REFERENCES
1. http://www.who.int/immunization/monitoring_sur-veillance/resources/2017_Rotavirus_PediatricDiar-rhea_Surveillance_Meeting_Report.pdf?ua=1 (дата обращения 21.10.2018).
2. Ermolenko K.D., Lobzin YU.V, Gonchar N.V. Viral gastroenteritis in children: modern concepts of epidemiology and prevention. Zhurnal infektologii. 2015;3:22-32. (in Russian)
3. Vylkova E.D., Gospodinova M.D., Todorov I.T. Fecal calprotectin in differential diagnosis of sharp intestinal infections at children. Zhurnal infektologii. 2018; 2: 117-22.
4. Attributable fraction of pediatric diarrhea etiology. GP-DS, by Syndrome, 2017. https://www.sabin.org/sites/ sabin.org/files/adam_cohen_0.pdf. (дата обращения: 21.10.2018)
5. Gun'kova E.V., Zorin I.V., Vyalkova A.A. Features of hemolytic uremic syndrome in children of different ages. Pediatr. 2017;8(S):M103-M104.
6. Spiller R., Garsed K. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2009; 136: 1979-88.
7. Ivanova O.N. Crohn's disease in children. YAkutskij medicinskij zhurnal. 2014; 2 (46): 59-61.(in Russian)
8. Molochny'j V.P., Zavarceva L.I., Podkolzin A.T., Reznik V.I. Etiology of acute intestinal infections in children of Khabarovsk. Dal nevostochny j medicinskij zhurnal. 2014; 4: 23-6.(in Russian)
9. Infectious diseases in the Russian Federation in January-December 2017. Byulleten Rospotrebnadzora. http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materi-als/statictic_details.php?ELEMENT_ID=10049 (дата обращения 21.10.2018). (in Russian)
10. Klimova O.I., Gonchar N.V., Razdyakonova I.V, Mar-
tens E\A. The need for the use of PCR diagnosis in epidemic foci of intestinal infections. Zhurnal infektologii. 2018;4(Prilozhenie 1):84. (in Russian)
11. Xaliulina S.V., Anoxin VA., Muxamerdieva Z.T., Pashanina E.S. Acute infectious diarrhea in children. Principles of diagnosis. Prakticheskaya medicina. 2016;8(100):42-7.(in Russian)
12. Xaerty'nov X.S., Semenova D.R., Sushnikov K.V. Clinical and epidemiological intestinal infections occurring with hemocolitis syndrome in children. Kazanskij medi-cinskij zhurnal. 2013;2:208-11.(in Russian)
13. Holtz L.R., Neill M.A., Tarr P.I. Acute bloody diarrhea: a medical emergency for patients of all ages. Gastroenterology. 2009; 136: 1887-98.
14. Gorelov A.V, Zakharova I.N. Diarrheal diseases at children from the point of view of the pediatrician and the in-fectiologist. Effektivnaya farmakologiya. 2017; 11: 34-40.
15. Ftizgerald C., Nachamkin I. Campylobacter and Arco-bacter. Versalovic J., Carroll K.C., Funke G. et al. Manual of clinical microbiology. ASM Press, Washington, DC. 2011: 885-9.
16. Pope J.E., Krizova A., Garg A.X., Thiessen-Philbrook H. et al. Campylobacter reactive arthritis: a systematic review. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2007; 37: 48-55.
17. Schonberg-Norio D., Mattila L., Lauhio A., Katila M.L. et al. Patient-reported complications associated with Campylobacter jejuni infection. Epidemiology and Infection. 2010; 138: 1004-11.
18. Giltner C.L., Saeki S., Bobenchik A.M., Humphries R.M. Rapid detection of Campylobacter antigen by enzyme immunoassay leads to increased positivity rates. Journal Clinical Microbiology. 2013; 51: 618-20.
19. Majowicz S.E., Musto J., Scallan E., Angulo F.J. et al. International Collaboration on Enteric Disease "Burden of Illness" Studies. The global burden of nontyphoidal Salmonella gastroenteritis. Clinical Infectious Diseases. 2010; 50: 882-9.
20. Lynch M.F., Blanton E.M., Bulens S., Polyak C. et al. Typhoid fever in the United States, 1999-2006. Journal of the American Medical Association. 2009; 302: 859-65.
21. Gonchar N.V., Lazareva I.V., Rychkova S.V. i dr. The incidence of salmonellosis in children and the level of resistance of clinical strains of Salmonella to antibacterial drugs in St. Petersburg. Zhurnal infektologii. 2015; 1: 80-6. (in Russiaan)
22. Croxen M.A., Law R.J., Scholz R., Keeney K.M. et al. Recent advances in understanding enteric pathogenic Escherichia coli. Clinical Microbiology Reviews. 2013; 26: 822-80.
23. Van Duynhoven Y.T., Friesema I.H., Schuurman T., Roovers A. et al. Prevalence, characterisation and clinical profiles of Shiga toxin producing Escherichia coli in The Netherlands. Clinical Microbiology and Infection. 2008; 14: 437-45.
24. Walker C.L.F., Applegate J.A., Black R.E. Haemolytic-uraemic syndrome as a sequela of diarrhoeal disease. Journal of Health Population and Nutrition. 2012; 30: 257-261.
MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES
25. Wong C.S., Mooney J.C., Brandt J.R., Staples A.O. et al. Risk factors for the hemolytic uremic syndrome in children infected with Escherichia coli O157:H7: a multivariable analysis. Clinical Infectious Diseases. 2012; 55: 33-41.
26. Guarino A. (Guarino A.), Zaxarova I.N., Sugyan N.G. Management of children with acute gastroenteritis in the pediatric area. (The recommendations of the ES-PGHAN-2014). Medicinskij sovet. 2016; 1: 148-56. (in Russian)
27. Ake J.A., Jelacic S., Ciol M.A., Watkins S.L. et al. Relative nephroprotection during Escherichia coli O157:H7 infections: association with intravenous volume expansion. Pediatrics. 2005; 115: 673-80.
28. Gould L.H., Bopp C., Strockbine N., Atkinson R. et al. Recommendations for diagnosis of Shiga toxin-producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations Repopts. 2009; 58: 1-14.
29. Gouali M., Ruckly C., Carle I., Lejay-Collin M. et al. Evaluation of CHROMagar STEC and STEC 0104 chromogenic agar media for detection of Shiga toxin-producing Escherichia coli in stool specimens. Journal Clinical Microbiology. 2013; 51: 894-900.
30. Centers for Disease C, Prevention. Surveillance for foodborne disease outbreaks - United States, 2009-2010. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2013; 62: 41-7.
31. Aparin P.G., Kaira A.N., Klinduxov VP. i dr. Incidence of shigellosis in the Russian Federation in 2012-2013 and vaccine prevention of dysentery in the areas affected by flooding. Dainevostochnyj Zhurnal infekcionnoj pa-tologii. 2014; 24: 84-7.(in Russian)
32. Butler T. Haemolytic uraemic syndrome during shigel-losis. Trans actions of the royal society of tropical medicine and hygiene. 2012; 106: 395-9.
33. Neubauer H., Aleksic S., Hensel A., Finke E.J. et al. Yersinia enterocolitica 16S rRNA gene types belong to the same genospecies but form three homology groups. International Journal of Medical Microbiology. 2000; 290: 61-4.
34. Batzilla J., Antonenka U., Hoper D., Heesemann J. et al. Yersinia enterocolitica palearctica serobiotype 0:3/4 - a successful group of emerging zoonotic pathogens. BioMed Central Genomics. 2011; 12: 348.
35. Sulakvelidze A. Yersiniae other than Y. enterocolitica, Y pseudotuberculosis, and Y pestis: the ignored species. Microbes and Infection. 2000; 2: 497-513.
36. Drummond N., Murphy B.P., Ringwood T., Prentice M.B. et al. Yersinia enterocolitica: a brief review of the issues relating to the zoonotic pathogen, public health challenges, and the pork production chain. Foodborne Pathogens and Disease. 2012; 9: 179-89.
37. Foodborne Diseases Active Surveillance Network (FoodNet): FoodNet surveillance report for 2011 (final report). CDC, Atlanta, GA; 2012.
38. Ong K.L., Gould L.H., Chen D.L., Jones T.F. et al. Changing epidemiology of Yersinia enterocolitica infections: markedly decreased rates in young black children, Foodborne Diseases Active Surveillance Network
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ
(FoodNet), 1996-2009. Clinical Infectious Diseases. 2012; 54(Suppl 5): 385-90.
39. Rosner B.M., Werber D., Hohle M., Stark K. Clinical aspects and self-reported symptoms of sequelae of Yersinia enterocolitica infections in a population-based study, Germany 2009-2010. BioMed Central Infectious Diseases. 2013; 13: 236.
40. Guerrero D.M., Becker J.C., Eckstein E.C., Kundrapu S. et al. Asymptomatic carriage of toxigenic Clostridium difficile by hospitalized patients. Journal of Hospital Infection. 2013; 85: 155-8.
41. Marsh J.W., Arora R., Schlackman J.L., Shutt K.A. et al. Association of relapse of Clostridium difficile disease with BI/NAP1/027. Journal Clinical Microbiology. 2012; 50: 4078-82.
42. Loo V.G., Poirier L., Miller M.A., Oughton M. et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. The New England Journal of Medicine. 2005; 353: 2442-9.
43. Lucado J., Gould C., Elixhauser A. Clostridium difficile infections (CDI) in hospital stays, 2009: statistical brief 124. Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) statistical briefs, Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. 2012.
44. Planche T.D., Davies K.A., Coen P.G., Finney J.M. et al. Differences in outcome according to Clostridium difficile testing method: a prospective multicentre diagnostic validation study of C difficile infection. Lancet Infectious Diseases. 2013; 13: 936-45.
45. Smedley J.G. III, Fisher D.J., Sayeed S., Chakrabarti G. et al. The enteric toxins of Clostridium perfringens. Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology. 2004; 152: 183-204.
46. Asha N.J., Tompkins D., Wilcox M.H. Comparative analysis of prevalence, risk factors, and molecular epidemiology of antibiotic associated diarrhea due to Clos-tridium difficile, Clostridium perfringens, and Staphylo-coccus aureus. Journal Clinical Microbiology. 2006; 44: 2785-91.
47. Joainig M.M., Gorkiewicz G., Leitner E., Weberhofer P. et al. Cytotoxic effects of Klebsiella oxytoca strains isolated from patients with antibiotic-associated hemor-rhagic colitis or other diseases caused by infections and from healthy subjects. Journal Clinical Microbiology. 2010; 48: 817-24.
48. Odinczova A.X., Sady'kova L.R., Belousova E.N., Ab-dulganieva D.I. Clinical case of listeriosis in a patient with Crohn's disease. Prakticheskaya medicina. 2014; 4-1(80): 88-90. (in Russian)
49. Goulet V., Hebert M., Hedberg C., Laurent E. et al. Incidence of listeriosis and related mortality among groups at risk of acquiring listeriosis. Clinical Infectious Diseases. 2012; 54: 652-60.
50. Janda J.M., Abbott S.L. The genus Aeromonas: taxonomy, pathogenicity, and infection. Clinical Microbiology Reviews. 2010; 23: 35-73.
51. Khan A.M., Faruque A.S.G., Hossain M.S., Sattar S. et al. Plesiomonas shigelloides-associated diarrhea in Bangladeshi children: a hospital-based surveillance study. Journal of Tropical Pediatrics. 2004; 50: 354-6.
52. Sears C.L., Islam S., Saha A., Aijumand M. et al. Association of enterotoxigenic Bacteroides fragilis infection with inflammatory diarrhea. Clinical Infectious Diseases. 2008; 47: 797-803.
53. Spencer J.D., Hastings M.C., Rye A.K., English B.K. et al. Gastroenteritis caused by Edwardsiella tarda in a pe-diatric renal transplant recipient. Pediatric Transplantation. 2008; 12: 238-41.
54. Shima A., Hinenoya A., Asakura M., Sugimoto N. et al. Molecular characterizations of cytolethal distending toxin produced by Providencia alcalifaciens strains isolated from patients with diarrhea. Infection and Immunity. 2012; 80: 1323-32.
55. Yoh M., Matsuyama J., Ohnishi M., Takagi K. et al. Importance of Providencia species as a major cause of travellers' diarrhea. Journal of Medical Microbiology. 2005; 54: 1077-82/
56. Spicyn A.N., Utkin D.V., Kuklev V.E., Portenko S.A. i dr. Application of MALDI mass spectrometry in the diagnosis of particularly dangerous infectious diseases: current state and prospects. Problemys osobo opasnysx infekcij. 2014; 3: 77-82.(in Russian)
57. Ivanov I.V., Sidorova O.S., Filippova G.M., Efimenko O.E. i dr. Hemocolitis syndrome in acute intestinal infections in children: clinical and laboratory features. Byulleten" medicinskoj nauki. 2017; 2(6): 34-7.(in Russian)
58. Cunningham S.A., Sloan L.M., Nyre L.M., Vetter E.A. et al. Three-hour molecular detection of Campylobacter, Salmonella, Yersinia, and Shigella species in feces with accuracy as high as that of culture. Journal Clinical Microbiology. 2010; 48: 2929-33.
59. Benagli C., Demarta A., Caminada A., Ziegler D. et al. A rapid MALDI-TOF MS identification database at genospecies level for clinical and environmental Aeromonas strains. Public Library of Science One. 2012; 7: e48441.
60. Humphries R.M., Linscott A.J. Laboratory diagnosis of bacterial gastroenteritis. Clinical Microbiology Reviews. 2015; 28(1): 3-31.
Поступила 13 ноября 2018 Принята в печать 21 февраля 2019
