CC BY
19
Огляд
Review
УДК 615.349/35-089-059:615.281.03 DOI: https://doi.Org/10.22141/2312-413x.8.5-6.2020.217953
Крамарьов С.О., Евтушенко В.В.
Нацональний медичний ун1верситет ¡мен10.О. Богомольця, м. Ки!в, Украна
ж ш я W
Азитромщин в сучасши педiатричнiй практицi
Резюме. Азитромщин упродовж багатьох ро^в застосовуеться в педiатричнiй практищ для лкування широкого спектра захворювань. У цьому оглядi наводяться дат щодо фармакологiчних та фармакокшетичних особливостей азитромщину. Розглянутi досвiд застосування препарату при рiзних захворюваннях у дтей та роль азитромщину з позицш доказово1 медицини та сучасних мiжнароднихрекомендащй. Зокрема, азитромщин рекомендуеться як антиботик вибору для ем-тричног та селективног терапи гострих кишкових шфекцш у дтей, викликаних основними бакте-рiальними збудниками, для етютропного лкування коклюшу, при хворобi Лайма та для тривалог терапи при муковкцидози Рекомендуеться його застосування в терапи шфекцш дихальних шляхiв, що викликат атиповими збудниками.
Ключовi слова: шфекци; антиботики; азитромщин; лжування; дти; огляд
Актуальна Тнфектологш
Азитромщин належить до антибютиюв групи макролщв, класу азалщв. З моменту свого ство-рення на початку 80-х роюв минулого столитя i до цього часу вш залишаеться одним з антибактерiаль-них препарапв, яю найбшьш часто прописуються лжарями, а також вш внесений ВООЗ до перел^ основних лжарських засобiв для дггей [12]. Препарат застосовуеться для лжування широкого спектра захворювань. Зокрема, вш використовуеться при шфекци, викликанш Chlamydia trachomatis, для ль кування та профшактики коклюшу, при хворобi ле-гiонерiв, гострому середньому отип, позагостталь-нiй пневмонп, тонзилофарингiтi, мжобактерюзах та iнших iнфекцiях.
Азитромiцин, на вщмшу вщ попереднiх генера-цш макролiдiв, характеризуеться меншими мшь мальними шпбуючими концентрацiями й вищою ефектившстю проти багатьох груп бактерiй, а також лшшим профшем безпеки [3].
Азитромщин, що е золотим стандартом нового поколшня макролщв, мае високу актившсть проти грампозитивних коюв, таких як ß-гемолiтичний стрептокок групи А (S. pyogenes), пневмокок (S. pneumoniae), золотистий стафшокок (S. aureus).
Однак азитромщин поступаеться еритромщину за актившстю in vitro проти стафшокоюв i стрептоко-кiв, у тому чи^ S. pneumoniae, S. pyogenes i метици-лiн-чутливих штамiв S. aureus. Крiм того, цей ма-кролщ так само, як i еритромiцин, практично не дiе на бшьшють штамiв ентерококу. Водночас азитромщин значно перевершуе еритромiцин за дiею на N. gonorrhoeae i M. catarrhalis. Вiн е найактившшим серед макролiдiв проти H. influenzae, включаючи бета-лактамазопродукуючi штами. За ефектившстю щодо цього патогену вш у 2—8 разiв перевершуе еритромщин. Порiвняно з еритромiцином азитромщин дещо краще дiе на Legionella spp., H. ducreyi, Campylobacter spp., E. corrodens i P. multocida, а його актившсть проти В. pertussis така сама, як в еритромщину. Азитромщин перевершуе кларитромщин за актившстю проти Bartonella spp., яю вщграють етюлопчну роль при хворобi котячих подряпин i бацилярному анпоматозь Унiкальною особливiстю азитромiцину е те, що вш, на вщмшу вщ макролiдiв, здатний дiяти in vitro на окремих представникiв ро-дини Enterobacteriaceae, таких як кишкова паличка, шигели, кампшобактер i меншою мiрою сальмо-нели. До азитромщину не чутливi Pseudomonas spp.
© «Актуальна ¡нфектолопя» / «Актуальная инфектологая» / «Actual Infectology» («Aktual'naa infektologia»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Крамарьов Сергiй Олександрович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри дитячих шфекцмних хвороб, Нацiональний медичний ушверситет iменi О.О. Богомольця, бульв. Т. Шевченка, 13, м. КиТв, 02000, УкраТна; e-mail: skramarev@ukr.net
For correspondence: Sergiy Kramarov, MD, PhD, Head of the Department of Pediatric Infectious Diseases, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: skramarev@ukr.net
i Acinetobacter spp. За активнютю проти хламщй, мжоплазм i уреаплазм вiдмiнностей мiж азитромь цином i еритромiцином майже не спостертаеть-ся. Азитромiцин бiльшою мiрою активний проти B. burgdorferi, яю викликають хворобу Лайма. За дieю на T. pallidum обидва антибютики практично рiвно-цiннi. Так само, як i кларитромiцин, азитромiцин дie на внутрiшньоклiтинний комплекс M. avium, що мае природну стiйкiсть до еритромщину. На вщмь ну вщ еритромiцину азитромiцин активний проти T. gondii, причому дiе i на цисти. В експерименталь-них дослщженнях виявлено, що азитромiцин впли-вае на Cryptosporidium spp. [4].
При введенш препарату (як всередину, так i парентерально) максимальна концентрацiя в кровi до-сягаеться протягом 2—3 годин. Азитромщин швид-ко розподшяеться в тканинах органiзму, при цьому концентрацiя препарату в тканинах майже в 50 разiв перевищуе таку в плазмi кровi. Бюдоступшсть при прийомi всередину — 37 %. За здатшстю проникати через рiзнi гiстогематичнi бар'ери (за винятком ге-матоенцефалiчного) азитромiцин, як i iншi макро-лiди, перевершуе р-лактами й амiноглiкозиди. Перевагою азитромщину е здатнiсть створювати дуже висою i стабiльнi концентрацп в тканинах, що пе-ревищують рiвень препарату в сироватщ кровi. Для ди макролiдiв не мае значення вироблення деяки-ми мiкроорганiзмами (M. catarrhalis, H. influenzae) Р-лактамаз, що зумовлюють 1х резистентнiсть до амiнопенiцилiнiв. Азитромщин накопичуеться в мигдаликах, середньому вуа, придаткових пазухах носа, легенях, бронхолегеневому секрет^ альвео-лярних макрофагах, плевральнш i перитонеальнiй рiдинi, лiмфатичних вузлах, органах малого таза, причому при запаленш проникшсть препарату у вщповщне вогнище збiльшуеться. Препарат мае здатшсть накопичуватись у лейкоцитах (як у гра-нулоцитах, так i моноцитах i макрофагах), що по-яснюе високу активнiсть до внутрiшньоклiтинних збудниюв.
Результати експериментальних та клiнiчних до-слщжень свiдчать також, що макролщи, зокрема азитромiцин, чинять протизапальну та iмуномо-дулюючу дiю [5]. Стимулюючий ефект на iмуннi та епи^альш клiтини включае взаемодiю з фос-фолiпiдами та кiназою Erk1/2 (extracellular signalregulated kinase) i наступну модулящю транскрипцп факторiв AP-1 (activator protein 1), NFkB (nuclear factor kappa В), запальних цитокiнiв та продукщю муцину [6]. Пiд впливом макролщв зменшуеться утворення високоактивних сполук кисню, насампе-ред NO, яю здатнi пошкоджувати клiтини i синтез та секрещю прозапальних цитокiнiв (штерлейкши-1, -6, -8, фактор некрозу пухлини), посилюючи вироблення протизапальних цитоюшв (iнтерлейкiни-2, -4, -10). Азитромiцин, на вщмшу вщ деяких iнших макролщв, уже на ранньому етат здатний пригш-чувати продукцiю iнтерлейкiну-8, трансендотель альну мiграцiю нейтрофiлiв i моноципв. Крiм того, спостерiгаеться додаткова опосередкована дiя ази-
тромiцину, що виявляеться в уповiльненнi м^ацп лейкоцитiв унаслщок пригнiчення спещально! ю-нази, що здшснюе дiапедез. Азитромiцин мае най-бшьший ступiнь проникнення в полiморфноядернi нейтрофiли i значно довше затримуеться в них, що бшьшою мiрою сприяе фагоцитозу й антшнфекцш-ному захисту [7].
На сьогодш азитромщин входить до схем лжу-вання широкого спектра захворювань у дитячому ввд [4].
Гострий середнiй отит
Сьогодш препаратом вибору для л^вання го-строго середнього отиту е амоксицилш, який у пе-реважнiй бшьшосп випадкiв високоефективний проти гемофшьно! палички i пневмококу. У разi неефективност стартово! терапи амоксицилiном протягом 3 дшв рекомендуеться його замiна на ш-гiбiторзахищений пенiцилiн або цефалоспорини 2-3-го поколiння, якi стiйкi до впливу р-лактамаз H. influenzae. Як альтернативу, перш за все при алер-ri'l на р-лактами, рекомендуеться використовувати насамперед азитромщин, що е единим макролщом iз високою активнютю проти гемофшьно! палички: МПК азитромщину в 4—8 разiв вища, а iншi макролщи не мають клiнiчно значущо! активностi проти H. influenzae [8]. Рекомендована тривалють aнтибaктерiaльноI терапи гострого середнього отиту становить 7—10 дшв для вск препарапв, крiм ази-тромiцину, який можна використовувати 3 днi. За даними систематичного огляду, який охоплював 19 рандомiзованих дослiджень, загальна кiлькiсть пащенпв — 2867, короткi курси азитромщину не поступаються за ефективнютю стандартним курсам шших антибiотикiв (понад 7 дшв), але при цьому на rai прийому азитромщину ютотно рщше спостериа-ються небажанi лiкарськi реакцп з боку шлунково-кишкового тракту [9].
Стрептококовий фаринпт
Мaкролiди традицiйно розглядають як альтернативу пенщилшам при тонзилофaрингiтi, викликано-му S. pyogenes. Клшжо-бактерюлопчш дослiдження показали, що азитромщин настшьки ж ефективний щодо ерадикацп стрептококу з мигдaликiв, як i фе-ноксиметилпенiцилiн. Концентрaцiя азитромщину в тканиш мигдaликiв досягае 4,5 мг/кг через 76 год тсля призначення л^вально! дози 10 мг/кг, збе-рiгaеться на рiвнi 2 мг/кг протягом 10 дшв i значно перевищуе необхщну проти S. pyogenes мтмальну iнгiбуючу концентрaцiю. Усе це забезпечуе цшком нaдiйну профшактику серйозних ускладнень тон-зилофaрингiту — ревматизму i гломерулонефриту. До цього часу остаточно не виршене питання про оптимальну тривалють та курсову дозу азитромщи-ну при стрептококовому тонзилофарингт. Зокрема, у дослщженш швейцарсько! групи з вивчення фарингггу встановлено, що 3-денний курс азитромь цину забезпечуе ерaдикaцiю збудника у 2 рази рщше порiвняно з 10-денним курсом феноксиметилпеш-
цилшу (38 i 81 % вщповщно), при однаково висо-кiй клiнiчнiй ефекгивностi. Однак при застосуванш азитромiцину при стрептококовому тонзилофарин-riri в дозi 20 мг/кг ерадикацiя збудника мае мюце у 94 % випадкiв [10].
Атипова пневмошя
Однiею з важливих переваг групи макролiдiв i, зокрема, азитромщину е ефективний вплив на ати-повi мiкроорганiзми. Цi патогени вщграють сутте-ву роль в етюлогп iнфекцiй дихальних шляхiв. Так, за даними багатоцентрового дослщження, у 154 дггей, якi проходили стащонарне лiкування з приводу шфекцш нижнiх дихальних шляхiв вГрусно! та бактерГально! природи, Mycoplasma pneumoniae та Chlamydophila pneumoniae були етюлопчними чинниками вщповщно у 14 та 9 % пацiентiв [11]. В шшому дослiдженнi, яке охоплювало 279 дiтей iз позагоспiтальною пневмошею, M. pneumoniae та C. pneumoniae виявлялись у дiтей, старших вщ 5 ро-кiв, та були збудниками у 8 % випадюв. При цьому питома вага цих мiкроорганiзмiв серед загально! кiлькостi видшених бактерiальних збудникiв стано-вила 27,6 % [12].
Важлива етiологiчна роль атипово! флори в етiологiчнiй структурi iнфекцiй дихальних шля-хiв мае враховуватися при виборi оптимально! терапевтично! тактики. Враховуючи, що атиповi мжрооргашзми нечутливi до дГ! бiльшостi попу-лярних груп антибактерiальних препаратiв, зокрема бета-лактамiв, макролiди в дитячому ввд е фактично безальтернативними засобами для ще! групи патогенiв.
1нфекцп нижнiх дихальних шляхiв
Застосування азитромiцину при iнфекцiях ниж-нiх вщдшв респiраторного тракту Грунтуеться, по-перше, на його здатносп створювати високi i тривало пiдтримуванi концентраций у бронхГально-му секретi, слизовiй бронхiв, легеневш тканинi й рiдинi, що вкривае ештелш альвеол, а по-друге, на високш активностi антибiотика проти як класич-них (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis), так i атипових рестраторних патогешв (Chlamydia spp., M. pneumoniae, Legionella spp., C. burnetii). Сучас-ш педiатричнi рекомендацГ!, такi як IDSA (2011), визначають, що азитромiцин е препаратом вибо-ру при пневмонiях, що викликаються Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis та Chlamydophila pneumoniae. Тератя парентеральними та/або перо-ральними формами азитромiцину призначаеться у випадках як тяжкого, так i нетяжкого перебГгу. Висока частота «атипових» збудниюв врахована i в рекомендацiях щодо вибору емпрично! терапи. Зокрема, зазначаеться, що у дггей вах вiкових груп азитромiцин слад застосовувати при пщозрГ на ати-пову пневмонiю як монотерапiю при лГкуванш в амбулаторних умовах, а у випадках стащонарного лiкування — у комбшацп з бета-лактамами. Курс ль кування для азитромiцину мае становити 5 дшв [13].
Як вже зазначалося, одшею з особливостей азитромщину е його переважне накопичення у вну-трГшньоклгганному простора Цей феномен позитивно впливае на ефективнiсть препарату при дл на бактерГ!, локалiзованi в тканинах та внутрш-ньоклГганно. Проте вщносно низька концентрацгя в плазмГ створюе умови для можливого уникнення мжрооргашзмами дГ! препарату в кров'яному русль Це слщ враховувати та обережно використовувати азитромщин у пащенпв Гз пщвищеним ризиком розвитку бактерГемГ! [14].
Кишковi шфекцп
При лГкуваннГ гострих ГнфекцГйних дГарей ви-значення оптимально! антибактерГально! терапи базуеться на вщомостях про поширенiсть найбшьш важливих патогешв та !х чутливГсть до протимжроб-них засобiв. У дитячому вГщ найпоширенiшими збудниками бактерiальних кишкових шфекцш ви-ступають Shigella spp., Campylobacter, Salmonella enterica, Escherichia coli, Vibrio cholerae, Clostridium difficile, Yersinia enterocolitica [15, 16].
Дослщження останнк роюв свщчать про достат-ньо високу чутливГсть бшьшосп поширених збудни-кГв кишкових ГнфекцГй у дггей до азитромГцину. Зокрема, щодо штамГв Shigella, яка часпше е причиною гемоколГту в дитячому вГщ, азитромщин демонструе високГ показники ефективносп порГвняно з Гншими лжарськими засобами, якГ традицГйно рекомендують пащентам з кишковими шфекцГями. Дослщження резистентносп серед штамГв Shigella в АвстралГ! показало, що 86,9 % ГзолятГв були чутливГ до азитромГцину, 65,0 % — до ципрофлоксацину та тшьки 23,7 % — до ко-тримоксазолу [17]. В шшому регюш, Швденно-Схщнш АзГ! (В'етнам, Лаос), серед досль джених 475 зразюв Shigella spp. протягом 1994—2012 роив вщсоток резистентних до азитромГцину штамГв S. flexneriстановив 3,3 %, S. sonnei — 5,4 % [18].
Вивчення чутливосп шшого частого збудника кишкових ГнфекцГй — Salmonella до азитромГцину також свщчить про його високий терапевтичний по-тенщал. При дослщженш 72 ГзолятГв Salmonella у до-рослих у Камбодж виявили, що резистентнГ до азитромГцину штами Salmonella typhi становили 5,0 %, шш нетифощш штами Salmonella — 7,7 %. За даними цього дослщження, лише серед штамГв S. choleraesuis спостерГгалася висока частота резистентносп до азитромГцину (70,8 %) [19]. В шшому дослщженш, яке проводилось у Нщерландах, серед 354 ГзолятГв Salmonella typhi та Paratyphi (A, B, C) резистентнють до азитромГцину була виявлена в 16,1 % штамГв [20].
Схожа ситуацГя спостерГгаеться i з Campylobacter. Так, при дослщженш 166 штамГв Campylobacter jejuni протягом 2010—2012 роив у Dr. B C Roy Children's Hospital, Kolkata, 1ндгя, було виявлено, що резис-тентшсть до азитромГцину спостерГгаеться лише у 3,6 % ГзолятГв [21].
Даш про ефектившсть азитромГцину щодо збуд-ниюв поширених бактерГальних кишкових ГнфекцГй у дггей були враховаш в останнк рекомендацГях
Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepato-logy and Nutrition (ESPGHAN) та European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID). У цих на-становах азитромщин рекомендуеться як препарат вибору для емшрично! терапи шфекцшних дiарей, коли збудник невщомий чи невстановлений. Коли етютропна тератя призначаеться при встановле-ному збуднику, азитромiцин як препарат першого ряду рекомендуеться при захворюванш, спричине-ному Campylobacter, Shigella, ентеротоксигенними штамами Escherichia coli та Vibrio cholerae. Як альтер-нативний препарат вш показаний при iнфекцiях не-тифощних штамiв Salmonella enterica. Для лжування шигельозу в дiтей азитромiцин рекомендуеться за-стосовувати курсом до 5 дшв в дозi 12 мг/кг у перший день та 6 мг/кг — протягом наступних 4 дшв. При кампiлобактерiозi — протягом 3 дшв у дозi 10 мг/кг/добу або одноразовий прийом 30 мг/кг. При ентеротоксигенних штамах Escherichia coli — протягом 3 дшв у дозi 10 мг/кг/добу. При холерi — протягом 3 дшв у дозi 10 мг/кг/добу або одноразовий прийом 20 мг/кг [15, 16].
Коклюш
Антибактерiальна терап1я прГ коклюшi застосовуеться для полегшення та скорочення тривалосп клтчних симптомiв та з метою постконтактно! про-фiлактики. Упродовж багатьох роюв макролiди вхо-дять до числа препаратГв першо! лшй при коклюшi в дiтей. Незважаючи на тривалий час застосування макролщв як етютропно! терапи, на даний час не-мае доказiв зростання резистентностi B. pertussis до макролщв, у тому числГ азитромщину. Серед опу-блжованих даних зустрiчаються лише поодинокi ви-падки виявлених стiйких iзолятiв бактери. У масштабному дослiдженнi, яке проводилось у Великш Британи, були дослщжеш 583 зразки B. pertussis. За результатами дослщження всi штами B. pertussis про-демонстрували високу чутливiсть до еритромiцину, кларитромiцину та азитромщину [22]. У дослщжен-ш в Республiцi Чехiя вченi проаналiзували динамiку чутливостi B. pertussis за майже 50 рокiв. Були до-слiдженi 135 зразкiв B. pertussis, зiбраних протягом 1967—2015 рокiв. Автори роботи порiвняли чутли-вiсть до антибактерiальних препаратiв бактерiй, виявлених у рiзнi перiоди: 1967—1999 роки (42 штами), 2004-2010 (43 штами) та 2011-2015 (50 штамiв). Аналiз показав, що мтмальна iнгiбуюча концен-трацiя препаратiв (азитромiцин, кларитромiцин, еритромщин, ко-тримоксазол, ципрофлоксацин) в уск групах була майже однаковою, що свщчить про вiдсутнiсть у B. pertussis механiзмiв резистентностi до цих препаратГв [23].
Усi сучаснi настанови щодо лiкування коклюшу в дггей рекомендують застосовувати макролiди для лжування та постконтактно! профГлактики коклюшу в дггей. Азитромщин рекомендуеться для застосування в уах вжових групах дггей, а в груш новонароджених е безальтернативним серед макро-
лщв, оскГльки вш единий не асощюеться з розви-тком гшертрофГчного тлоричного стенозу. Зви-чайно азитромщин рекомендуеться при коклюшГ в дозГ 10 мг/кг/добу протягом 3-5 дшв [24, 25]. За даними кокрашвського систематизованого огляду, присвяченого застосуванню антибютиюв для лжування i профГлактики коклюшу (12 рандомГзованих i квазГрандомГзованих контрольованих дослщжень, n = 1720), не спостерпалося статистично значу-щих вщмшностей мГж клшГчною та мжробюлопч-ною ефектившстю, а також частотою виникнення мжробюлопчних рецидивГв шфекци, викликано! В. pertussis, при використанш тривалого режиму терапи (еритромщин — 14 дшв) i коротких курсГв лГкування (азитромщин — 3 дш, кларитромГцин — 7 дшв). Однак при застосуванш коротких курсГв антибактерГально! терапП частота виникнення не-бажаних явищ була вГропдно нижчою. На думку ав-торГв, для лГкування коклюшу з огляду на клшчну та мжробюлопчну ефективнГсть та переносимГсть найкраще призначати азитромщин на 3 дш [26].
Хвороба Лайма
Дослщження резистентностГ Borrelia burgdorferi загалом свГдчать про високу чутливють до анти-бактерГальних препаратГв, якГ традицГйно призна-чаються при даному захворюванш. Зокрема, в до-слщженш in vitro вивчення мшмальних ГнгГбуючих концентрацГй еритромГцину, азитромГцину, клари-тромГцину, ампГцилГну, цефуроксиму, цефтрГаксо-ну, цефоперазону та тетрациклшу показало високу чутливють Borrelia burgdorferi до цих засобГв [27].
Азитромщин рекомендуеться як етютропний засГб звичайно для лГкування ранньо! стадГ! захво-рювання (мпруюча еритема). У бГльш раннГх ре-комендацГях IDSA (2006) макролГди, i в тому числГ азитромГцин, рекомендуються як препарати резерву при непереносимостГ бета-лактамних антибГотикГв та доксициклГну. Аргументащею слугували данГ про меншу ефективнГсть макролщв порГвняно з препаратами першого ряду [28]. Проте дослщження останшх рокГв Гз застосуванням сучасних макролГдГв демонструють 1х достатньо високу ефективнГсть порГвняно з шшими засобами. Зокрема, в рандомГзо-ваному багатоцентровому дослщженш у 88 дорослих пащенпв проводився порГвняльний аналГз ефек-тивностГ лГкування мГгруючо! еритеми препаратами азитромГцин та доксициклш КлГнГчний ефект було досягнуто у 46 (95,8 %) пащенпв, якГ отримували азитромГцин протягом 5 дшв, та у 33 (82,5 %), якГ ль кувались доксициклшом протягом 14 дшв [29].
БГльш сучасш рекомендацГ! щодо лГкування хво-роби Лайма здебшьшого вГдносять азитромГцин до препаратГв вибору при цьому захворюванш. Так, за рекомендац1ями International Lyme and Associated Diseases Society (ILADS), азитромГцин е одним Гз препаратГв першого ряду для лГкування мГгруючо! еритеми [30]. В останшх рекомендащях NICE (2018) азитромГцин разом Гз доксициклшом та амоксици-лшом належить до препаратГв вибору при мГгруючш
еритемГ [31]. А в рекомендацГях Шмецько! дерма-толопчно! асощаци (German Dermatology Society) 2017 року окремо зазначаеться, що азитромщин мае достатню ефективнють при лГкуванш мГгрую-чо! еритеми, його тривалий перГод напГввиведення з тканин дае переваги цьому препарату, зважаючи на тривалу персистенцго B. burgdorferi [32].
При мГгруючш еритемГ загальна доза азитромь цину становить 60 мг/кг: у 1-й день слГд прийняти 20 мг/кг маси тГла, потГм по 10 мг/кг маси тша 1 раз на добу з 2-го по 5-й день. Тривалють лжування становить 5 дшв. Проте щодо тривалостГ курсу лГку-вання юнують певнГ розб1жностГ. Зокрема, за реко-мендацГею IDSA (2006), прийом азитромщину мае тривати 7-10 днГв, у керГвништа ILADS (2014) — мь нГмум 21 день, а в настановГ NICE (2018) — 17 днГв [28, 30, 31].
Муковгсцидоз
ОстаннГм часом курси тривалого прийому азитро-мГцину е складовою комплексного лГкування муко-вюцидозу. За результатами кокранГвського огляду, прийом азитромщину асоцговався з полГпшенням ресшраторно! функцГ! легень та зменшував частоту загострень муковГсцидозу [33]. КрГм того, на тлГ прийому азитромщину зменшуеться необхщнють засто-сування внутрГшньовенних антибГотикГв [34]. Меха-нГзм дГ! препарату при муковГсцидозГ комплексний i досГ остаточно не з'ясований. Було встановлено, зокрема, що окрГм антимжробно! та протизапально! дГ! азитромГцин через активацго специфГчно! мРНК покращуе порушену провщнють хлоридГв у пацГентГв Гз муковГсцидозом [35]. Важливим е також взаемод1я препарату з Pseudomonas aeruginosa. Хоча азитромГцин не мае суттевого антибактерГального ефекту проти цього патогену, на тлГ субоптимальних концентра-цш азитромГцину патогенна активнГсть P. aeruginosa зменшуеться [36]. На даний час у пацГентГв Гз муковГсцидозом азитромГцин рекомендуеться призначати тривало (понад 6 мюящв) в ГмуномодуляторнГй дозГ 3 рази на тиждень [37].
В1русж ¡нфекцп
Хоча азитромГцин належпъ до антибактерГаль-них засобГв, юнуе багато даних про його позитив-ний вплив при вГрусних шфекцГях. У дослГдженнях in vitro були отримаш пГдтвердження, що азитромГцин пригтчуе реплГкацГю риновГрусГв в епггелГ-альних клГтинах бронх1в, здатен блокувати проник-нення в клГтини вГрусу грипу, пригнГчуе реплГкацГю вГрусу Зжа [38-41]. Позитивний ефект азитромГцину, зокрема, пов'язують з Гмуномодулюючою ак-тивнГстю препарату [42]. На тлГ пандемГ! COVID-19 у процесГ пошуку ефективно! терапГ! азитромГцин разом з шшими препаратами розглядаеться як по-тенцГйний лГкувальний засГб. В одному з дослщжень in vitro, у якому вивчалася противГрусна активнГсть пдроксихлорохшу та азитромГцину, було показано, що при стльному застосуваннГ цГ препарати чинять синергГчну дГю i дозволяють досягти ефекту пригш-
чення реплжаци Bipycy SARS-CoV-2 у клiтинах легень тд час застосування звичайних терапевтичних доз [43]. В гншому клiнiчномy дослiдженнi автори вивчали вплив пдроксихлорохшу та азитромщину на тривалють персистенцг! вiрyсy SARS-CoV-2 у хворих на COVID-19. Незважаючи на невелику групу дослiджyваних, результати свгдчать, що ком-бiнацiя гiдроксихлорохiнy та азитромщину дозволяе вже з другого дня прийому досягти iстотного при-скорення елiмiнацГi вiрyсy [44]. Вивчення клшгчно! ефективностi азитромщину при COVID-19 тривае. 6 окремг повгдомлення про вщсутнють суттевого впливу препарату на перебгг захворювання [45].
Сьогоднг, згщно з даними довгдника «Компендгум», на фармацевтичному ринку Украши знаходяться 33 комерцгйних препарати азитромгцину вщ ргзних ви-робникгв, серед яких е ориггнальний та генеричнг препарати. Основна проблема генеричних препара-тгв — це доведення !х високо! якостг, що визначаеться вщповщнютю ориггнальному препарату. Загальнови-знаним методом пГдтвердження вщповщностг гене-рика ориггнальному лгкарському засобу е вивчення бюекювалентност! Цей метод Грунтуеться на твер-дженнг, що величина ефекту лгкарського засобу для системного застосування пропорцгйна його концен-трацц в плазмг кровг. Це дозволяе замгнити вивчення клгнгчних характеристик поргвняльним дослгдженням фармакокгнетики.
Провгдним виробником антибактергальних пре-паратгв в Украшг е АТ «Кшвмедпрепарат», що входить до Корпорацг! «Артергум». На фармацевтичний ринок Укра!ни ними був випущений генеричний препарат, що мгстить азитромгцин, пгд торговою назвою Азимед®. Дослгдження бгоеквгвалентностг препаратгв лгнгйки Азимед® (таблетки, вкритг плгв-ковою оболонкою, 500 мг, порошок для перораль-но! суспензг! 200 мг/5 мл у флаконг, перорально! суспензг! 100 мг/5 мл у флаконг, виробництва ПАТ «Кшвмедпрепарат», Укра!на) г Сумамед® (виробництва фгрми Pliva, Хорватгя) вгдповгдних форм випуску було проведене на клгнгчнгй базг Нацго-нального фармацевтичного унгверситету (НФаУ) в клгнгко-дгагностичному центрг НФаУ.
Результатом проведеного дослгдження став ви-сновок, що бгоеквгвалентнгсть дослгджуваних пре-паратгв слгд вважати встановленою. З точки зору доказово! медицини бгоеквгвалентнг препарати е взаемозамгнними [46].
Список лператури
1. WHO. WHO \ Macrolides (Review). WHO. Published online 2010. Accessed April 25, 2018. http://www.who.int/selec-tion_medicines/committees/subcommittee/2/macrolides/en/
2. Xu P., Zeng L., Xiong T. et al. Safety of azithromycin in paediatrics: A systematic review protocol. BMJ Paediatr. Open. 2019. 3(1). e000469. doi: 10.U36/bmjpo-2019-000469.
3. Jelic D., Antolovic R. From erythromycin to azithromycin and new potential ribosome-binding antimicrobials. Antibiotics. 2016. 5(3). doi: 10.3390/antibiotics5030029.
4. Ovetchkine P., RiederM.J., Canadian Paediatric Society, Drug Therapy and Hazardous Substances Committee CP, Committee DT and HS. Azithromycin use in paediatrics: A practical overview. Paediatr. Child Health. 2013.18(6). 311-316. Accessed April 23, 2018. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24421702
5. McMullan B.K., Mostaghim M. Prescribing azithromycin. Aust. Prescr. 2015. 38(3). 87-89. doi: 10.18773/austpre-scr.2015.030.
6. Parnham M.J., Haber V.E., Giamarellos-Bourboulis E.J. et al. Azithromycin: Mechanisms of action and their relevance for clinical applications. Pharmacol. Ther. 2014. 143(2). 225-245. doi: 10.1016/J.PHARMTHERA.2014.03.003.
7. Wang J., Xie L., Wang S, Lin J., Liang J., Xu J. Azithro-mycin promotes alternatively activated macrophage phenotype in systematic lupus erythematosus via PI3K/Aktsignaling pathway. Cell Death Dis. 2018. 9(11). 1-13. doi: 10.1038/s41419-018-1097-5.
8. Lieberthal A.S., Carroll AE., Chonmaitree T. et al. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2013. 131(3). e964-99. doi: 10.1542/peds.2012-3488.
9. Royer S, Demerle K.M., Dickson R..P, Prescott H.C. Shorter versus longer courses of antibiotics for infection in hospitalized patients: A systematic review and meta-analysis. J. Hosp. Med. 2018.13(5). 336-342. doi: 10.12788/jhm.2905.
10. Schaad U.B., Kellerhals P., Altwegg M. et al. Azithromycin versus penicillin V for treatment of acute group A streptococcal pharyngitis. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002. 21(4). 304-308. doi: 10.1097/00006454-200204000-00009.
11. Michelow I.C., Olsen K.., Lozano J. et al. Epidemiology and clinical characteristics of community-acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatrics. 2004.113(4). 701-707. Accessed May 2, 2018. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15060215
12. Kurz H., Göpfrich H., Huber K. et al. Spectrum of pathogens of in-patient children and youths with community acquired pneumonia: a 3 year survey of a community hospital in Vienna, Austria. Wien Klin. Wochenschr. 2013. 125(21-22). 674-679. doi: 10.1007/s00508-013-0426-z.
13. Bradley J.S., Byington C.L., Shah S.S. et al. The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2011. 53(7). e25-e76. doi: 10.1093/cid/cir531.
14. Kelley MA., Weber DJ, Gilligan P, Cohen M.S. Breakthrough pneumococcal bacteremia in patients being treated with azithromycin and clarithromycin. Clin. Infect. Dis. 2000. 31(4). 1008-1011. doi: 10.1086/318157.
15. Guarino A, Ashkenazi S., Gendrel D., Lo Vecchio A., Shamir R, Szajewska H. ESPGHAN/ESPID Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe: Update 2014. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014. 39(1). 132-152. doi: 10.1097/MPG.0000000000000375.
16. Shane A.L., Mody R.K., Crump J.A et al. 2017 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Infectious Diarrhea. Clin. Infect. Dis. 2017. 65(12). 1963-1973. doi: 10.1093/cid/cix959.
17. Brown J.D., Willcox S.J., Franklin N. et al. Shigella species epidemiology and antimicrobial susceptibility: the implications of emerging azithromycin resistance for guiding treatment, guidelines and breakpoints. J. Antimicrob. Chemother. 2017. 72(11). 3181-3186. doi: 10.1093/jac/dkx268.
18. Darton T.C., Tuyen H.T., The H.C. et al. Azithromycin Resistance in Shigella spp. in Southeast Asia. Antimicrob. Agents Chemother. 2018. 62(4). e01748-17. doi: 10.1128/ AAC.01748-17.
19. Vlieghe E.R., Phe T., De Smet B. et al. Azithromycin and Ciprofloxacin Resistance in Salmonella Bloodstream Infections in Cambodian Adults. Ryan E.T. ed. PLoS Negl. Trop. Dis. 2012. 6(12). e1933. doi: 10.1371/journal.pntd.0001933.
20. Hassing R..-J., Goessens W.H.F., van Pelt W. et al. Salmonella Subtypes with Increased MICs for Azithromycin in Travelers Returned to the Netherlands. Emerg. Infect. Dis. 2014. 20(4). 705-708. doi: 10.3201/eid2004.131536.
21. Mukherjee P., Ramamurthy T., Mitra U., Mukhopad-hyay A.K. Emergence of high-level azithromycin resistance in Campylobacter jejuni isolates from pediatric diarrhea patients in Kolkata, India. Antimicrob. Agents Chemother. 2014. 58(7). 4248. doi: 10.1128/AAC.02931-14.
22. Fry N.K., Duncan J., Vaghji L., George R.C., Harrison T.G. Antimicrobial susceptibility testing of historical and recent clinical isolates of Bordetella pertussis in the United Kingdom using the Etest method. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010. 29(9). 1183-1185. doi: 10.1007^10096-010-0976-1.
23. Jakubü V., Zavadilová J., Fabiánová K, Urbásková P. Trends in the Minimum Inhibitory Concentrations of Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, and Trimethoprim/Sulfamethoxazole for Strains of Bordetella pertussis Isolated in the Czech Republic in 1967—2015. Cent. Eur. J. Public Health. 2017. 25(4). 282-286. doi: 10.21101/cejph.a4948.
24. Amirthalingam G. and PGG. Guidelines for the Public Health Management of Pertussis. Heal. Prot. Agency. 2016 (December). 13-16.
25. Graham L. CDC Releases Guidelines on Antimicrobial Agents for the Treatment and Postexposure Prophylaxis of Pertussis. Am. Fam. Physician. 2006. 74(2). 333-336. Accessed April 24, 2018. https://www.aafp.org/afp/2006/0715/p333.html
26. Altunaiji S., Kukuruzovic R.., Curtis N., Massie J. Antibiotics for whooping cough (pertussis). Cochrane Database Syst. Rev. 2007. 3. doi: 10.1002/14651858.CD004404.pub3.
27. Santino I., Scazzocchio F., Ciceroni L., Ciarroc-chi S., Sessa R., Del Piano M. In Vitro Susceptibility of Isolates of Borrelia Burgdorferi S.L. to Antimicrobial Agents. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2006. 19(3). 545-549. doi: 10.1177/039463200601900310.
28. Wormser G.P., Dattwyler R.J., Shapiro E.D. et al. The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2006. 43(9). 1089-1134. doi: 10.1086/508667.
29. Barsic B., Maretic T., Majerus L., Strugar J. Comparison of azithromycin and doxycycline in the treatment of erythema mi-grans. Infection. 28(3). 153-156. Accessed April 25, 2018. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10879639
30. Cameron D.J., Johnson L.B., Maloney E.L. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert. Rev. Antiinfect. Ther. Published online August 9, 2014. Accessed May 24, 2016. http://www.tandf-online.com/doi/full/10.1586/14787210.2014.940900
31. NICE. Lyme disease. NICE guideline [NG95]. Published 2018. https://www.nice.org.uk/guidance/ng95
32. Hofmann H., Fingerle V., HunfeldK.-P. et al. Cutaneous Lyme borreliosis: Guideline of the German Dermatology Society. Ger. Med. Sei. 2017. 15. doi: 10.3205/000255.
33. Southern K.W., Barker P.M., Solis-Moya A., Pa-tel L. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. Published online November 14, 2012. doi: 10.1002/14651858.CD002203.pub4.
34. Emiralioglu N., Öztürk Z., Yalçin E., Dogru D., Ôzçe-lik U., Kiper N. Long term azithromycin therapy in patients with cystic fibrosis. Turk. J. Pediatr. 2016. 58(1). 34-40. http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27922234
35. Pradal U., Delmarco A., Morganti M., Cipolli M., Mini E., Cazzola G. Long-term azithromycin in cystic fibrosis: another possible mechanism of action? J. Chemother. 2005.17(4). 393-400. doi: 10.1179/joc.2005.17.4.393.
36. Principi N., Blasi F., Esposito S. Azithromycin use in patients with cystic fibrosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2015. 34(6). 1071-1079. doi: 10.1007/s10096-015-2347-4.
37. Cystic Fibrosis: Diagnosis and Management NICE Guideline. 2017. Accessed October 18, 2020. www.nice.org.uk/ guidance/ng78
38. Gielen V., Johnston S.L., Edwards M.R. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur. Respir. J. 2010. 36(3). 646-654. doi: 10.1183/ 09031936.00095809.
39. Tran D.H., Sugamata R., Hirose T. et al. Azithromycin, a 15-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A(H1N1) pdm09 virus infection by interfering with virus internalization process. J. Antibiot. (Tokyo). 2019. 72(10). 759-768. doi: 10.1038/ s41429-019-0204-x.
40. Zeng S., Meng X., Huang Q. et al. Spiramycin and azithromycin, safe for administration to children, exert antiviral
activity against enterovirus A71 in vitro and in vivo. Int. J. An-timicrob. Agents. 2019. 53(4). 362-369. doi: 10.1016/j.ijantimi-cag.2018.12.009.
41. Retallack H., Di Lullo E, Arias C. et al. Zika virus cell tropism in the developing human brain and inhibition by azithromycin. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2016. 113(50). 14408-14413. doi: 10.1073/pnas.1618029113.
42. Schogler A., Kopf B.S., Edwards M.R. et al. Novel antiviral properties of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur. Respir. J. 2015. 45(2). 428-439. doi: 10.1183/09031936.00102014.
43. Andreani J., Le Bideau M., Duflot I. et al. In vitro testing of combined hydroxychloroquine and azithromycin on SARS-CoV-2 shows synergistic effect. Microb. Pathog. 2020. 145. 104228. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104228.
44. Gautret P., Lagier J.C., Parola P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. 56(1). 105949. doi: 10.1016/j.ijantimi-cag.2020.105949.
45. Echeverria-Esnal D., Martin-Ontiyuelo C., Navarrete-Rouco M.E. et al. Azithromycin in the treatment of COVID-19: a review. Expert Rev. Antiinfect Ther. Published online October 6, 2020.1-17. doi: 10.1080/14787210.2020.1813024.
46. Зупанец И., Безуглая Н., Либина В., Орлова И., Кудрис И., Кувайсков Ю. Оценка взаимозаменяемости Ази-меда — биоэквивалентность доказана! Лжи Украгни. 2013. 1(167). 80-83.
Отримано/Received 24.09.2020 Рецензовано/Revised 08.10.2020 Прийнято до друку/Accepted 23.10.2020 ■
Крамарев С.А., Евтушенко В.В.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Азитромицин в современной педиатрической практике
Резюме. Азитромицин в течение многих лет применяется в педиатрической практике для лечения широкого спектра заболеваний. В данном обзоре приводятся данные о фармакологических и фармакокинетических особенностях азитромицина. Рассмотрены опыт применения препарата при различных заболеваниях у детей и роль азитромицина с позиций доказательной медицины и современных международных рекомендаций. В частности, азитромицин рекомендуется как антибиотик выбора для
эмпирической и селективной терапии острых кишечных инфекций у детей, вызванных основными бактериальными возбудителями, для этиотропного лечения коклюша, при болезни Лайма и для длительной терапии при муко-висцидозе. Рекомендуется его применение в терапии инфекций дыхательных путей, вызванных атипичными возбудителями.
Ключевые слова: инфекции; антибиотики; азитроми-цин; лечение; дети; обзор
S.O. Kramarov, V.V. Yevtushenko
Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Azithromycin in modern pediatric practice
Abstract. Azithromycin has been used in pediatric practice for many years to treat a wide range of medical problems. This review provides data on the pharmacological and pharmacokinetic properties of azithromycin. It tells about the experience of using this drug in various diseases in children and the role of azithromy-cin from the position of evidence-based medicine and modern international recommendations. In particular, azithromycin is
recommended as the antibiotic of choice for empirical therapy and selective therapy of acute intestinal infections in children, for etiotropic treatment of pertussis, Lyme disease and for long-term therapy for cystic fibrosis. It is recommended in the treatment of respiratory infections caused by atypical pathogens. Keywords: infections; antibiotics; azithromycin; treatment; children; review
