CC BY
85
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Азилсартан медоксомил/хлорталидон -новая эффективная гипотензивная комбинация
Сережина Е.К.1, Обрезан А. Г.1, 2
1 Группа клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», 191186, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», 199034, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Артериальная гипертензия - одна из наиболее распространенных сердечно-сосудистых патологий, заболеваемость которой неуклонно растет. Практикующему врачу необходимо иметь в виду, что повышение артериального давления (АД) считается фактором риска большого количества кар-диоваскулярных заболеваний и сердечно-сосудистых катастроф. В настоящее время клинические рекомендации большинства кардиологических сообществ придерживаются позиции инициации гипотензивной терапии комбинацией из двух препаратов разных классов, входящих в состав одной таблетки.
Цель этого системного обзора - анализ данных клинических исследований, посвященных эффективности комбинированного гипотензивного препарата азилсартан медоксомил/хлорталидон и его компонентов.
Материал и методы. Проводился поиск литературы с использованием баз данных PudMed, MEDLINE, EMBASE и Cochrane Library по ключевым словам «азилсартан медоксомил», «хлорталидон», «безопасность», «переносимость», с целью получения данных об эффективности и безопасности данных препаратов. Всего в этом систематическом анализе рассмотрены 122 клинических испытания и обзора с участием азилсартана медоксомила/хлорталидона или каждого компонента гипотензивной терапии в отдельности.
Результаты. Согласно полученным данным 54 статей и обзоров, полностью удовлетворяющих целям исследования, и отдельные компоненты, и комбинация азилсартан медоксомил/хлорталидон продемонстрировали свою эффективность и безопасность при их применении в рамках антигипер-тензивной терапии.
Заключение. По данным рандомизированных внутри- и межгрупповых исследований, азилсартан медоксомил продемонстрировал преимущество перед кандесартаном, телмисартаном, олмесартаном, валсартаном и рамиприлом в эффективности снижения АД. Хлорталидон показал аналогичные результаты при сравнении с гидрохлоротиазидом. Комбинация азилсартан медоксомил/хлорталидон продемонстрировала безопасность и эффективность в снижении АД у пациентов с артериальной гипертензией в большей степени, чем олмесартан медоксомил/гидрохлоротиазид и азилсартан медоксомил/гидрохлоротиазид.
Финансирование. Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA).
Для цитирования: Сережина Е.К., Обрезан А.Г. Азилсартан медоксомил/хлорталидон - новая эффективная гипотензивная комбинация // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 3. С. 16-25. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2022-10-3-16-25
Статья поступила в редакцию 22.09.2022. Принята в печать 17.10.2022.
Ключевые слова:
артериальная гипертензия; гипотензивная терапия; качество жизни; Эдарби®; азилсартан медоксомил/ хлорталидон
Azilsartan medoxomil/chlorthalidone - a new effective antihypertensive combination
Serezhina E.K.1, Obrezan A.G.1
1 SOGAZ MEDICINE Group of Clinics, 191186, St. Petersburg, Russian Federation
2 Saint-Petersburg State University, 199034, St. Petersburg, Russian Federation
Arterial hypertension is one of the most common cardiovascular pathology, the incidence of which is steadily increasing. A practicing physician should keep in mind that a blood pressure increasement is a risk factor for a large number of cardiovascular diseases and catastrophes. Currently, the clinical recommendations of most cardiological communities adhere to the position of initiating antihypertensive therapy with a combination of two different classes drugs included in one tablet.
Aim of this review is to analyze data from clinical trials and asses the efficiency and safety of the combined antihypertensive drug azilsartan medoxomil/chlorthaldone and its components.
Material and methods. For this review, a literature search was conducted with the usage of PudMed, MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library and the keywords and MeSH terms "azilsartan", "azilsartan medoxomil", "chlorthalidone", "thiazide", "safety", "tolerance", "blood pressure" and "hypertension". References for retrieved articles were also scanned for relevant citations. 54 clinical trials and reviews involving azilsartan medoxomil/chlorthalidone or each component individually for the treatment of hypertension were reviewed.
Results. According to the data obtained from 54 articles and reviews that fully meet the objectives of the study, both individual components as well as the combination of azilsartan medoxomil/chlorthalidone have demonstrated their effectiveness and safety when used as part of antihypertensive therapy
Conclusion. According to the randomized intra- and infragroup trials azilsartan medoxomil demonstrated an advantage over candesartan, telmisartan, olmesartan, valsartan and ramipril in the effectiveness of lowering blood pressure. Chlorthalidone showed similar results when it was compared with hydrochlorothiazide. The combination of azilsartan medoxomil/chlorthalidone has demonstrated safety and efficacy in lowering BP in hypertensive patients to a greater degree than olmesartan medoxomil/ hydrochlorothiazide and azilsartan medoxomil/hydrochlorothiazide. As a fixed-dose combination tablet, it offers several clinical advantages.
Funding. The article was prepared with the support of JSC "Nizhpharm" (group of companies STADA).
For citation: Serezhina E.K., Obrezan A.G. Azilsartan medoxomil/chlorthalidone - a new effective antihypertensive combination. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (3): 16-25. DOI: https://doi. org/10.33029/2309-1908-2022-10-3-16-25 (in Russian) Received 22.09.2022. Accepted for publication 17.10.2022.
Keywords:
arterial hypertension; life quality; Edarbi®; azilsartan medoxomil/ chlorthalidone
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за последние 30 лет число больных артериальной гипертензией (АГ) удвоилось и составило 1,28 млн человек, причем только каждый 5-й больной достигает целевых уровней артериального давления (АД) и контролирует их. Сокращение распространенности АГ на 33% с 2010 по 2030 г. входит в число глобальных целей ВОЗ в области борьбы с неинфекционными заболеваниями. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, данная патология является фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), внезапной сердечной смерти и развития жизнеугрожающих нарушений ритма, а также хронической болезни почек (ХБП) и многих других [1].
В настоящее время Европейским и Американским кардиологическими обществами не достигнут консенсус о пороговых значениях АД для диагностики данной патологии. Так, Европейское общество кардиологов (ESC) считает таковыми 140 мм рт.ст. для систолического (САД) и/или 90 мм рт.ст. для диастолического (ДАД), в то время как Американское, основываясь на данных исследования SPRINT, настаивает на значениях 130 и 80 мм рт.ст. соответственно. При этом ESC выделяет группу пациентов с нормальным повышенным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.), которым рекомендуется назначать антигипертензивную терапию при установленном высоком кардиоваскулярном риске [2, 3]. Кроме того, данные исследований, сравнивающих эффективность строгого и стандартного подходов к контролю АГ, остаются противоречивыми.
Согласно актуальным руководствам, для лечения АГ следует применять 5 основных классов препаратов:
■ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ);
■ блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА);
■ ß-блокаторы;
■ блокаторы кальциевых каналов;
■ диуретики [2, 3].
В большинстве случаев инициации лечения антигипертензивную терапию предпочтительнее начинать комбинацией из двух препаратов разных классов, входящих в состав одной таблетки. Эта тактика не только доказала свою терапевтическую эффективность, но и продемонстрировала повышение приверженности терапии больных. Следует отметить, что комбинированная терапия в низких дозах обычно более эффективна, чем монотерапия в максимальных дозах [2, 3].
Практикующему врачу необходимо понимать, что адекватная гипотензивная терапия - это не только профилактика иных тяжелых кардиоваскулярных патологий: от показателей уровня АД зависит качество жизни пациента. Согласно результатам проспективного рандомизированного исследования CHIEF, проведенного в 180 медицинских центах и включившего почти 10 тыс. пациентов, наблюдаются значительные улучшения показателей уровня качества жизни (HRQoL) во время проведения оптимальной гипотензивной терапии.
Оценка результатов, полученных при помощи опросников Европейского исследовательского фонда: визуальной оценки по шкале EQ VAS и стандартизированного показателя качества жизни EQ-5D-3L - выявила тенденцию к нарастанию данных показателей с течением времени, что указывает на улучшение состояния здоровья на фоне антигипертензивной терапии. При этом результаты исследования продемонстрировали, что снижение САД или ДАД было независимо связано с увеличением показателя EQ VAS и индекса EQ-5D-3L [4].
Данные множества исследований свидетельствуют о том, что пациенты, достигшие целевых показателей АД при лечении, имели лучший показатель качества жизни HRQoL, чем те,
Поиск
Отбор
Включение
s/ 68 статей исключено из анализа по следующим причинам: • отсутствуют необходимые параметры сравнения; • нет интересующих результатов; • исследуемые принадлежат к интересующим группам пациентов; • нет данных об изменениях АД
Всего включено статей в систематический обзор (n=122)
s/
Всего включено статей в систематический обзор (n=54)
Рис. 1. Выбор материалов исследования для систематического обзора
кто не достиг целевых показателей лечения [5-8]. Однако необходимо помнить, что снижение на каждый 1 мм рт.ст. может улучшить не только качество жизни больного и его прогноз. Так, V. Arija и соавт. показали, что при снижении САД (-8,68 мм рт.ст.) уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний (-1,19 балла), а также значительно увеличиваются такие важные показатели качества жизни HRQoL, как физическая активность, жизнеспособность, отсутствие болевого синдрома, общее состояние здоровья (с 4,45 до 14,62 балла) [9]. В то же время следует помнить, что улучшение качества жизни повышает приверженность пациента к проводимой терапии, что особенно важно для пожилых больных [10].
Материал и методы
Поиск литературы проведен с использованием баз данных PudMed, MEDLINE, EMBASE и Cochrane Library по ключевым словам «азилсартан медоксомил», «хлорталидон», «безопасность», «переносимость» для получения данных об эффективности и безопасности этих препаратов.
В данный систематический обзор включены исследования, в которых сообщалось о побочных эффектах вышеуказанных препаратов, отдельно или в комбинации, по сравнению с плацебо или иными антигипертензивными лекарственными средствами. Систематический обзор и выбор исследований изложены в блок-схеме PRISMA (рис. 1).
Результаты
1. Анализ исследований монотерапии
1.1. Внутригрупповые исследования препарата
азилсартан медоксомил
Следует напомнить, что азилсартан медоксомил является модифицированной версией кандесартана. Данный пре-
парат селективно связывается с рецептором ангиотензина (АТ) I типа в гладких мышцах сосудов, ингибируя вазокон-стрикцию, а также в тканях эндокринных желез, подавляя секретирующее альдостерон действие АТ II типа. Важно упомянуть, что афинность азилсартана медоксомила к рецептору АТ I в 10 000 раз больше, чем к рецепторам АТ II [11].
Многие исследования, результаты которых приведены ниже, показали преимущество азилсартана медоксомила перед кандесартаном, олмесартаном, телмисартаном, вал-сартаном и ирбесартаном при сравнении их фармакокине-тических свойств [12].
Эффективность азилсартана медоксомила была подтверждена в многоцентровым рандомизированном двойном слепом исследовании [13], в которое были включены 622 пациента с эссенциальной гипертензией I—II степени, рандомизированные на группы приема: 20 мг азилсартана медоксомила или 8 мг кандесартана ежедневно однократно в течение 8 нед, затем дозы принимаемых препаратов постепенно увеличивали до 40 или 12 мг соответственно в течение следующих 8 нед [13].
Первичной конечной точкой являлось среднее изменение от исходного уровня САД и ДАД в положении сидя на 16-й неделе терапии. Данный показатель для ДАД составил -12,4 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила и -9,8 мм рт.ст. в группе кандесартана, в то время как среднее изменение от исходного уровня САД в положении сидя составило -21,8 мм рт.ст. в 1-й группе и -17,5 мм рт.ст. во 2-й исследуемой выборке (р<0,0001). Следует отметить хорошую переносимость и отсутствие четкой разницы в частоте возникновения побочных эффектов в период наблюдения между двумя группами. Исследование показало большую эффективность в терапии АГ I—II степени азилсартана медоксомила в сравнении с кандесартаном при их сопоставимой переносимости [13].
В частности, к проблемам антигипертензивной терапии относятся удержание целевого АД в течение суток и избе-
гание эпизодов его повышения, оказывающих негативное влияние на сердечно-сосудистую систему вследствие ее перегрузки. В исследовании С.Б. Plaisted и соавт. 636 пациентов с эссенциальной гипертензией 1-11 степени были рандомизированы на 2 группы: 273 пациентам был назначен азилсартан медоксомил, в то время как 275 больных принимали кандесартан на протяжении 14 нед. Проведена оценка эффективности гипотензивной терапии в течение суток по данным суточного мониторирования АД. Согласно полученным данным, перед началом исследования в обеих группах в равных долях присутствовали пациенты с выраженным утренним подъемом АД, в то время как на 14-й неделе после инициации терапии в группе пациентов, принимающих азилсартан медоксомил, был значительно снижен всплеск АД во время сна и перед пробуждением по сравнению с группой кандесартана (среднее значение наименьших квадратов различий между группами -5,8 мм рт.ст., р=0,0395 и -5,7 мм рт.ст., р=0,0228 соответственно) [7].
Еще одно 1б-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивавшее эффективность и безопасность азилсартана медоксомила и кандесартана, было проведено в Японии. В него вошли 622 пациента с эссенциальной гипертензией 1-11 степени. Среднее изменение исходного уровня САД в положении сидя на 16-й неделе (первичная конечная точка) составило -12,4 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила и -9,8 мм рт.ст. в группе кандесартана; среднее изменение исходного уровня САД в положении сидя составило -21,8 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила и -17,5 мм рт.ст. в группе кандесартана. Безопасность и переносимость были одинаковыми в обеих группах. Эти данные показывают, что прием азилсартана медоксомила 1 раз в день обеспечивает более мощный 24-часовой устойчивый антигипертензивный эффект, чем прием кандесартана, хотя оба препарата обладают эквивалентной безопасностью [14].
Следует обратить внимание на результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования с параллельными группами, в котором приняли участие 1555 человек с АГ [15, 16]. Все участники были разделены на группы, принимавшие 1 из 5 доз азилсартана медоксомила (2,5; 5; 10; 20 или 40 мг), 20 мг олмесартана или плацебо.
Через 8 нед все группы азилсартана медоксомила, за исключением 2,5 мг, согласно результатам суточного мониторирования амбулаторного и измерениям офисного АД, продемонстрировали свой антигипертензивный эффект при сравнении с плацебо. Кроме того, азилсартан медоксомил в дозе 40 мг по результатам 24-часового амбулаторного мониторирования АД превзошел по эффективности олмесартан [15, 16].
Сходные результаты были получены при сравнении анти-гипертензивного эффекта и безопасности данных препаратов у 1275 больных с АГ. Согласно полученным данным, через 6 нед после инициации терапии было выявлено дозозависимое снижение среднесуточного САД при приеме 20, 40 и 80 мг азилсартана медоксомила (-12,2,-12,4 и -15,5 мм рт.ст. соответственно; р=0,05). В то же время азилсартан медоксомил в дозировке 40 мг не уступал олмесартану 40 мг (-12,8 мм рт.ст.; р=0,05). Кроме того, отмечено достоверное снижение
уровня ДАД на -0,2,-0,6 и -0,7 мм рт.ст. при применении азилсартана медоксомила в дозе 20, 40 и 80 мг соответственно и -0,1 мм рт.ст. при применении олмесартана в дозе 40 мг (р=0,044). Следует отметить, что при приеме азилсартана медоксомила реже отмечалась тошнота, в то время как другие побочные эффекты в виде головокружения и дислипидемии были сопоставимы среди 3 исследуемых групп [17].
D. Sica и соавт. сравнили эффекты азилсартана медоксомила и валсартана в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании длительностью 24 нед, в которое были включены 984 пациента. Участники были разделены на 3 группы: принимавшие азилсартан медоксомил по 40 или 80 мг ежедневно и валсартан 320 мг/сут. Согласно полученным данным, азилсартан медоксомил в дозах 40 и 80 мг продемонстрировал б0льшую эффективность, чем валсартан 320 мг, и снижал среднее суточное САД (-14,9 и -15,3 мм рт.ст. против -11,3 мм рт.ст.; р<0,001). Следует отметить большую частоту возникших обратимых изменений уровня креатинина в сыворотке крови, которые происходили при применении азилсартана медоксомила по сравнению с валсартаном. Кроме этого, параметры безопасности и переносимости были одинаковыми в 3 группах [18].
Поскольку сартаны рекомендованы в качестве антигипер-тензивных препаратов первой линии пациентам с нарушением толерантности к глюкозе, следует обратить внимание на их метаболические эффекты и стабильность при использовании у данных больных. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 3821 пациента с АГ и предиабетом или сахарным диабетом (СД) 2-го типа сравнивалось влияние азилсартана медоксомила (40 и 80 мг), олмесартана (40 мг), валсартана (320 мг) и плацебо на изменения АД в амбулаторных и стационарных условиях.
При сравнении с другими представителями данного класса азилсартан медоксомил в дозировке 80 мг продемонстрировал большую эффективность. Следует заметить, что его антигипертензивное действие было более выражено (-21,5 и -14,2 мм рт.ст соответственно; p< 0,001) у пациентов с меньшими метаболическими нарушениями. При этом в группе азилсартана медоксомила 80 мг по сравнению с больными, принимавшими олмесартан 40 мг, отмечено значимое снижение уровня свободного инсулина (-2,2 и +1,8 мкЕд/мл; p<0,05) и индекса чувствительности к нему (-0,8 и +0,4 соответственно; p<0,05) у пациентов с нормогликемий.
В подгруппе пациентов с СД 2-го типа наблюдалось умеренное (-0,2 ммоль/л), но достоверное снижение концентрации глюкозы плазмы натощак при приеме азилсартана медоксомила 80 мг по сравнению с олмесартаном 40 мг (+0,4 ммоль/л; p<0,05) и плацебо (+0,5 ммоль/л; p<0,05), что также сопровождалось тенденцией к увеличению чувствительности тканей к инсулину по индексу HOMA в группах азилсартана медоксомила.
Кроме того, в группах, принимающих азилсартан медоксомил, было отмечено достоверно меньшее снижение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с больными, получающими олмесартан - -2,4 и -2,9 мл/мин/1,73 м2 соответственно (p<0,05).
Таким образом, результаты исследования позволяют предположить положительное влияние приема 80 мг ази-
Таблица 1. Результаты исследований, посвященных эффективности азилсартана медоксомила
Исследование Дизайн Объем выборки Длительность Лечение Первичная точка Результат
EARLY (A.K. Gitt и соавт.) [25] Проспективное обсервационное 3849 12 мес АЗЛ-М 40 или 80 мг против иАПФ Достижение целевого АД В группе приема АЗЛ-М больше пациентов достигли целевого АД (61,1 против 56,4%; р<0,05)
W.B. White и соавт. [19] Рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование 1291 6 нед АЗЛ-М (40, 80 мг) или ВАЛС (320 мг), или ОЛМ (40 мг), или плацебо Снижение среднесуточного САД АЗЛ-М 80 мг эффективнее снижает серднесуточное АД, чем ВАЛС 320 мг и ОЛМ 40 мг (-14,3 против -10,0 и -11,7 мм рт.ст. соответственно) при р=0,009 и р<0,001. При сравнении АЗЛ-М 40 мг против ОЛМ 40 мг не выявлено статистической значимости
G.L. Bakris и соавт. [26] 1275 6 нед АЗЛ-М (20, 40, 80 мг), или ОЛМ (40 мг), или плацебо АЗЛ-М 80 мг эффективнее снижает серднесуточное АД, чем ОЛМ (-14 против -12 мм рт.ст. при р=0,038)
D. Sica и соавт. [18] 984 24 нед АЗЛ-М (40, 80 мг) или ВАЛС (320 мг) АЗЛ-М 80 и 40 мг эффективнее снижает серднесуточное АД (-15,3 и -14,9 мм рт.ст.), чем ВАЛС 320 мг (-11,3 мм рт.ст.) при р<0,001 для обоих р
G. Bonner и соавт. [24] 884 2 нед АЗЛ-М 20-80 мг против РАМ 2,5-10 мг Снижение САД АЗЛ-М 80 и 40 мг эффективнее снижает САД (-21,2±0,95 и -20,6±0,95 мм рт.ст.), чем РАМ (-12,2±0,95 мм рт.ст.), р<0,001
H. Rakugi и соавт. [13] 622 16 нед АЗЛ-М 20-40 мг против КНДС 8-12 мг Снижение ДАД АЗЛ-М 20 и 40 мг эффективнее снижает ДАД, чем КНДС 8-12 мг (-12,4 против -9,8 мм рт.ст.), р<0,001
A. Perez и соавт. [15] 555 8 нед АЗЛ-М 2,5, 5, 10, 20 и 40 мг против ОЛМ 20 мг против плацебо АЗЛ-М 20 и 40 мг эффективнее снижает ДАД, чем ОЛМ 40 мг (-12,4 и -14,4 против -10,1 мм рт.ст.) при р<0,001 и р<0,05 соответственно
K. Okamura и соавт. [20] Проспективное обсервационное 265 36 нед Переход с иАПФ на 20 или 40 мг АЗЛ-М Снижение офисного и амбулаторного АД Разность начального АД (149/83 мм рт.ст.) и конечного АД (132/76 мм рт.ст) при р<0,005
Примечание. АЗЛ-М - азилсартан медоксомил; ВАЛС - валсартан; ОЛМ - олмесартан-медоксомил; РАМ - рамиприл. Расшифровку аббревиатур см. в тексте.
лсартана медоксомила не только на регуляцию АД, но и на коррекцию метаболических нарушений у пациентов с СД, которые подвергаются высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний [19].
В многоцентровом проспективном открытом исследовании К. Окатига и соавт. 265 пациентов с плохим контролем АД (среднее АД 149/83 мм рт.ст.), принимавших различные
блокаторы рецепторов к ангиотензину II (50 мг лозартана, 8 мг кандесартана, 80 мг валсартана, 40 мг телмисартана, 20 мг олмесартана и 100 мг ирбесартана), были переведены на азилсартан медоксомил в дозе 20 или 40 мг. Через 1 мес в исследуемых группах среднее АД заметно снизилось до 132/76 мм рт.ст. (р<0,001), при этом отмечено уменьшение разницы между утренним и вечерним САД с 6,6 до
100
s0
60
40
20
0
AZL-M
80 AZL-M
40 IBR 300
OLM AZL-M 40 20
CAN 32
TEL 80
VAL 160
OLM 120
VAL 320
IRB TEL 150 40 LOS 100
OLM CAN 10 16
LOS
50 VAL 80
CAN
VAL 40
Рис. 2. Результаты метаанализа J.G. Whang и соавт.
AZL-M - азилсартан медоксомил (20, SO мг); IBR - ирбесартан (150, 300 мг); OLM - олмесартан (10, 20, 40 мг); TEL - телмисартан (40, SO мг); VAL - валсартан (160, 320 мг); CAD - кандесартан (S, 16 мг); LOS - лозартан (50-100 мг); SUCRA - поверхность под кумулятивной кривой распределения [распределение терапий представлено в диапазоне от 0% (наихудшая) до 100% (наилучшая)].
8
14,6 мм рт.ст. (р=0,09). Домашнее утреннее САД показало значительное и устойчивое снижение после смены терапии. Таким образом, азилсартан медоксомил продемонстрировал большую эффективность, чем любой другой препарат этого же класса, в контроле суточной вариабельности АД [20].
Интересным представляется рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности азилсартана медоксомила, олмесартана и валсартана [21]. Из 1291 участника были сформированы следующие группы: принимавшие 40 или 80 мг азилсартана медоксомила, 50 мг олмесартана, 320 мг валсартана. Азилсартан медоксомил в дозе 80 мг показал превосходящую эффективность по сравнению с валсартаном в дозе 320 мг и олмесартаном в дозе 40 мг в первичной конечной точке (изменение по сравнению с исходным уровнем среднего 24-часового амбулаторного САД): -14,3 против -10,0 и -11,7 мм рт.ст. соответственно. Безопасность была признана одинаковой во всех 4 активных группах [21].
В заключение обзора внутригрупповых исследований необходимо обратить внимание на метаанализ J.G. Whang и соавт. [22], результаты которого продемонстрировали, что азилсартан медоксомил превосходит другие блокаторы рецепторов ангиотензина (ирбесартан, олмесартан, телмисартан, валсартан, кандесартан и лозартан) в снижении АД как на приеме, так и в амбулаторных условиях. Так, например, средняя разница в офисном САД/ДАД по сравнению с валсартаном 80 мг составила -9,9/-7,2 и -8,2/-6,0 мм рт.ст. для азилсартана медоксомила 80 и 40 мг соответственно. Соответствующие средние значения амбулаторного САД/ ДАД составили -9,2/-5,4 и -8,8/-5,3 мм рт.ст. соответственно. Результаты исследования представлены на рис. 2.
1.2. Межгрупповые исследования препарата азилсартан медоксомил
В настоящее время руководства по АГ и СН с одинаковым уровнем доказательности и классом рекомендации предлагают начать терапию у данных пациентов с терапии либо иАПФ, либо сартанами [2, 3, 23]. Рассмотрим ряд ис-
следований, сравнивающих эффективность и безопасность препаратов этих групп.
В двойном слепом контролируемом рандомизированном исследовании сравнивались антигипертензивная эффективность и безопасность азилсартана медоксомила по сравнению с иАПФ рамиприлом у пациентов с высоким САД 150-180 мм рт.ст.
884 пациента были рандомизированы для ежедневного приема 20 мг азилсартана медоксомила или 2,5 мг рамиприла в течение 2 нед, затем дозу препаратов титровали до 40 или 80 мг в 1-й группе и до 10 мг во 2-й в течение 22 нед.
При применении азилсартана медоксомила в дозах 40 и 80 мг среднее значение САД снизилось на 20,6 и 21,2 мм рт.ст. соответственно. В то время как при терапии рамиприлом отмечено снижение данного показателя на 12,2 мм рт.ст. (р<0,001 для обеих доз азилсартана медоксомила). Нежелательные явления (НЯ) независимо от дозы препарата были менее частыми в группах азилсартана медоксомила по сравнению с рамиприлом: (2,4 против 3,1 и 4,8%). Таким образом, исследование продемонстрировало большую эффективность и лучшую переносимость азилсартана медоксомила по сравнению с рамиприлом в терапии АГ I—II стадии [24].
В проспективном обсервационном многоцентровом исследовании EARLY [сравнение эффективности азилсартана медоксомила и иАПФ (в основном рамиприла) в рамках ан-тигипертензивной терапии] приняли участие 3849 пациентов с АГ. Согласно полученным результатам, первичной конечной точки (достижения целевого АД <140/90 мм рт.ст.) достигли больше пациентов, принимавших азилсартан медоксомил — 61,1 против 56,4% (р<0,05), с одинаковой частотой НЯ во 2-й группе [25].
Наиболее актуальные исследования эффективности терапии азилсартана медоксомила кратко представлены в табл. 1.
1.3. Исследования хлорталидона
Хлорталидон — это пероральный тиазидоподобный диуретик, который относится к классу препаратов бензотиа-диазина, также известного как тиазид. Механизм действия
C
m
о
Si bi
to m н
о ф
^
ш m
J
to
Si iX ф
J X
о
До 3 сут
Прием
I
fiS День
Вечер
Ночь
Рис. 3. Сравнение кривых полувыведения хлорталидона, индапамида и гидрохлортиазида
Зеленая линия - хлорталидон; красная - гидрохлортиазид; синяя - индапамид. Для анализа взята НЕ ретардированная (замедленного высвобождения) форма индапамида. За максимальную концентрацию индапамида принята концентрация 150 нг/мл.
тиазидных диуретиков заключается в снижении реабсорбции натрия в почках [27]. Данный препарат характеризуется длительным периодом полувыведения (~40 ч), тогда как период полувыведения гидрохлортиазида варьирует от 6 до 9 ч [28]. Сравнение кривых полувыведения препаратов представлены на рис. 3 [29].
Согласно данным, полученным в ходе исследования АННАТ (антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечного приступа) [30], диуретики продемонстрировали свою эффективность в качестве анти-гипертензивного средства и были включены в действующие клинические рекомендации [2, 3].
Наиболее значимые работы, посвященные оценке эффективности и безопасности применения хлорталидона и сопоставляющие его с индапамидом и гидрохлортиазидом, представлены в табл. 2.
G.C. Roush и соавт. провели прямые сравнения гидрохлортиазида с хлорталидоном. Согласно полученным данным метаанализа хлорталидон снижал САД больше, чем гидро-хлортиазид (-3,6 мм рт.ст., р=0,052) [40].
В то же время метаанализ показал, что расчетная доза хлорталидона и гидрохлортиазида для снижения САД на 10 мм рт.ст. составила 8,6 и 26,4 мг соответственно [42]. Расчетные дозы исследуемых препаратов, прогнозируемые для снижения уровня калия в сыворотке крови на 0,4 ммоль/л, составили 11,9 и 40,5 мг. Доза хлорталидона и гидрохлортиазида, согласно данным исследования, увеличивающая ураты на 36 ммоль/л, составила 8,9 и 12,3 мг соответственно.
Наиболее актуальные исследования эффективности терапии хлорталидона кратко представлены в табл. 3.
2. Анализ исследований, посвященных комбинированной терапии
Согласно актуальным клиническим рекомендациям по лечению АГ, при назначении или добавлении антигипертен-
зивных средств рекомендуется ряд фиксированных комбинированных схем для потенцирования синергического действия препаратов и улучшения комплаенса пациентов. В последнее время увеличилось число назначений препаратов в фиксированных дозах с блокаторами ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы и тиазидами. В табл. 3 представлены результаты клинических испытаний, в которых сравниваются комбинация азилсартан медоксомил/хлорталидон с другими комбинациями антигипертензивных средств.
С.1_. Вакп^ и соавт. [26] сравнили применение фиксированной комбинации азилсартан медоксомил/хлорталидон со свободной комбинацией азилсартана медоксомила и ги-дрохлортиазда у 609 участников с АГ II степени. Согласно полученным результатам, большее снижение САД отмечалось в группе фиксированной комбинации (-35,1 мм рт.ст.) по сравнению со свободной комбинацией (-29,5 мм рт.ст.). При этом процент участников, достигших целевого клинического АД на 6-й неделе, был выше у группы, принимавшей азилсартан медоксомил/хлорталидон: 64,1 против 45,9%; р<0,001. Прекращение приема препарата из-за НЯ статистически не отличалось между двумя группами.
Другое исследование продемонстрировало большую эффективность и переносимость комбинированной терапии азилсартан медоксомил/хлорталидон (20/12,5 мг) по сравнению с комбинацией олмесартан/гидрохлортиазид (20/12,5 мг) у пациентов с ХБП 3-й стадии (исходная расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2), которым требовался строгий контроль АД [45].
Во время периода наблюдения, составившего 52 нед, в группе олмесартан/гидрохлортиазид отмечалось меньшее повышение титрования и количество назначений дополнительных антигипертензивных препаратов. Приведенные данные свидетельствуют о большей гипотезивной эффективности комбинации азилсартан медоксомил и хлортолидон в сравнении с комбинацией олмесартан и гидрохлортиазид
Таблица 3. Результаты исследований, посвященных эффективности хлорталидона
Таблица 2. Эффекты терапии диуретиками различных классов на сердечно-сосудистую систему и кардиоваскулярные риски
Эффект Хлорталидон 12,5 мг Гидрохлортиазид 12,5 мг Индапамид 2,5 мг
Регресс гипертрофии левого 34,8 г/м2 [31] 19,5 г/м2 [32] 13,2 г/ м2 [33] желудочка (снижение индекса массы миокарда)
Снижение риска инсульта 36% [34] Нет снижения риска [35-37] 29% [38]
Снижение сердечнососудистой смертности 17% [39] 18 и 23% снижение сердечнососудистой смертности, но только в комбинации с периндоприлом и только в сравнении с плацебо
Снижение сердечнососудистой заболеваемости 32% [34]
Снижение риска хронической 19 и 28% (сравнение сердечной недостаточности с лизиноприлом и амлодипином) [30]
Исследование Дизайн Объем выборки Длительность Лечение Первичная точка Результат
ALLHAT [30] Рандомизированное контролируемое 33 357 44-97 мес Хлорталидон (ХТД) 12,525 мг против амлодипина 2,5-10 мг и лизиноприла 10-40 мг Фатальная ИБС или нефатальный ИМ 6-летняя вероятность СН ниже в группе ХТД, чем амлодипина и лизиноприла (7,7 против 10,2 и 10,2%)
SHEP [34] Двойное слепое рандомизированное контролируемое 4 736 60 мес Хлорталидон 12,5-25 мг против плацебо Нефатальный и смертельный инсульт Относительный риск нефатального и смертельного инсульта в группе ХТД снижался на 64% (р=0,0003)
B.C. Lund и соавт. [41] Ретроспективное когортное исследование 126 808 60 мес Хлорталидон против гидро-хлортиазида Отсутствие постоянного или достаточного снижения АД Постоянное или достаточное снижение АД чаще наблюдалось в группе ХТД по сравнению с гидрохлор-тиазидом (72,0 и 62%) при р<0,001. Достаточное снижение АД чаще наблюдалось в группе ХТД по сравнению с гидро-хлортиазидом (76,4 против 70,1%) при р<0,001
S.B. Hulley и соавт. [43] Двойное слепое рандомизированное контролируемое 551 12 мес Хлорталидон 25-59 мг против плацебо Изменение среднесуточного САД у пожилых пациентов Снижение АД чаще наблюдалось в группе ХТД по сравнению с плацебо (-17 мм рт.ст.) при р<0,001
M.E. Ernst и соавт. [44] Рандомизированное контролируемое 24 6 нед Хлорталидон 12,5-25 мг против гидро-хлортиазида 25-50 мг/сут Изменение среднесуточного и амбулаторного САД у пожилых пациентов Снижение среднесуточного и амбулаторного САД чаще наблюдалось в группе ХТД по сравнению с гидро-хлортиазидом: -12,4 против -7 мм рт.ст. при р=0,054 и -17,1 против -10,8 мм рт.ст. при р=0,84
при сопоставимом профиле безопасности со стороны моче-выделительной системы.
W.C. Cushman и соавт. [46] в рамках рандомизированного двойного слепого исследования сравнили эффективность фиксированной комбинации азилсартана медоксомила/ хлорталидона, титруемых до 40/25 или 80/25 мг, с фикси-
рованной комбинацией олмесартана/гидрохлортиазида, титруемой до 40/25 мг. Снижение САД (на приеме и при суточном мониторировании) было значительно более выражено в 1-й группе (САД на приеме -42,5 против -37,1 мм рт.ст.; 24-часовое суточное САД при мониторировании -33,9 против -27,5 мм рт.ст.) Частота НЯ не различалась между
группами терапии, в то время как частота тяжелых НЯ реже выявлялась в группе азилсартана медоксомила/хлортали-дона в дозировке 40/25 мг (0,3%), а не в группе олмесартана/ гидрохлортиазида 40/25 мг (2,2%). В группе азилсартана медоксомила побочные эффекты встречались относительно реже на дозе 40 мг.
Хорошо известно, что АГ является компонентом метаболического синдрома. На модели крыс с признаками данного синдрома были исследованы азилсартан медоксомил (3 мг/кг в сутки), хлорталидон (5 мг/кг в сутки) или их комбинация. Согласно полученным данным, во всех исследуемых группах отмечалось снижение АД по сравнению с группой, не получавшей препараты, при этом максимально эффективной была комбинированная терапия. Кроме того, отмечено снижение альбуминурии на 57%, а протеинурии - на 47% при комбинированной терапии по сравнению с приемом только азилсартана медоксомила [47, 48].
Возможная роль азилсартана медоксомила/хлорталидона в терапии резистентной артериальной гипертензии
Резистентная артериальная гипертензия (РАГ) обычно определяется как гипертензия с АД, остающимся выше целевого уровня, несмотря на применение 3 антигипертензивных препаратов, включая диуретики, в максимально переносимых дозах, или АД, для достижения контроля которого требуются 4 препарата [49]. Частота встречаемости РАГ варьирует от 9 до 18% пациентов с диагностированной АГ [50]. В Европе и Северной Америке, где совокупный размер выборки превышает 600 тыс. больных, распространенность РАГ составляет 14,8% у пациентов, принимающих гипотензивную терапию, и 12,5% у всех пациентов с АГ. Использование эффективных лекарств или повышение приверженности пациентов к терапии может привести к снижению частоты РАГ.
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности комбинации азилсартана ме-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
доксомила/хлорталидона по сравнению с монотерапией хлорталидоном показало значимое снижение среднего САД за 24 ч в дозах 40/25 мг (-31,72 мм рт.ст., р<0,001) по сравнению с монотерапией гидрохлортиазидом (-15,85 мм рт.ст.). Аналогичные результаты были получены при сравнении средних ДАД, дневного САД и ночного САД. Кроме того, оценивалась разница между каждой группой исследования в отношении минимального САД, определяемого при его измерении через 22-24 ч после приема препарата. Данный показатель был больше для обеих групп комбинированной терапии по сравнению с исследуемыми, принимавшими хлорталидон. Таким образом, продемонстрировано преимущество длительного действия азилсартана медоксомила/хлорталидона. При этом значительных побочных эффектов исследование не выявило [51].
Заключение
В настоящее время наиболее эффективными с точки зрения антигипертензивной терапии представляются комбинированные препараты. Их применение не только оказывает комплексное воздействие на различные звенья патогенеза, но и способно взаимно потенцировать эффект их составляющих. Кроме того, применение комбинированной терапии достоверно улучшает комплаенс пациентов. Необходимыми и перспективными представляются дальнейшие исследования эффективности данного подхода у пациентов с сочетанной патологией. Кроме того, следует уточнить возможные дополнительные преимущества приема комбинированной терапии азилсартана медоксомила/ хлорталидона.
Эдарби Кло® - антигипертензивный препарат, подтвердивший свою эффективность и безопасность в многочисленных рандомизированных исследованиях, проводимых у пациентов с изолированной и сочетанной патологией. Данная комбинация включает одновременный прием азилсартана медоксомила с самым высоким сродством к рецептору АТ1 и перорального тиазидоподобного диуретического препарата с самым длительным периодом полувыведения.
Сережина Елена Константиновна (Elena K. Serezhina)* - врач-кардиолог группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: zlotnikova.elena.konst@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-4239-9550
Обрезан Андрей Григорьевич (Andrey G. Obrezan) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета ФГБОУ ВО СПбГУ, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: obrezan1@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-6115-7923
Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Мнение автора может не совпадать с мнением компании.
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension
2. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Journal of Hypertension. 2018. 36 (10): 1953-2041. DOI: https://www.doi.org/10.1097/ HJH.0000000000001940
3. American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology. Circulation. 2020. 141 (16): e774.
4. Yan R., Gu H.Q., Wang W., et al. Health-related quality of life in blood pressure control and blood lipid-lowering therapies: results from the CHIEF randomized controlled trial // Hypertens Res. 2019; (42): 1561-71.
5. Grimm R.H. Jr., Grandits G.A., Cutler J.A., Stewart A.L., et al. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in Treatment of Mild Hypertension Study. Arch Intern Med. 1997; 157: 638-48.
6. Wiklund I., Halling K., Ryden-Bergsten T., Fletcher A. Does lowering the blood pressure improve the mood? Quality-of-life results from the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study. Blood Press. 1997; (6): 357-64.
7. Plaisted C.S., Lin P.H., Ard J.D., McClure M.L., Svetkey L.P. The effects of dietary patterns on quality of life: a substudy of the Dietary Approaches to Stop Hypertension trial. J Am Diet Assoc. 1999; (99): 84-9.
8. Degl'Innocenti A., Elmfeldt D., Hofman A., Lithell H., et al. Health-related quality of life during treatment of elderly patients with hypertension: results from the Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Hum Hypertens. 2004; (18): 239-45.
9. Arija V., Villalobos F., Pedret R., Vinuesa A., et al. Physical activity, cardiovascular health, quality of life and blood pressure control in hypertensive subjects: randomized clinical trial. Health Qual Life Outcomes. 2018; 16 (1): 184.
10. Uchmanowicz B., Chudiak A., Mazur G. The influence of quality of life on the level of adherence to therapeutic recommendations among elderly hypertensive patients. Patient Prefer Adherence. 2018; (12): 2593-603.
11. Katsi V., Michalakeas C., Soulaidopoulos S., Antonopoulos A.S., Vlachopoulos C., Tousoulis D., Tsioufis K. Evaluating the safety and tolerability of azilsartan medoxomil alone or in combination with chlorthalidone in the management of hypertension: a systematic review. Curr Hypertens Rev. 2021; 17 (3): 217-27. DOI: https://www.doi.org/10.2174/15 73402117666210112144505
12. Brook R.D., Rajagopalan S. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Soc Hypertens. 2018; 12: 238.
13. Rakugi H., Enya K., Sugiura K., Ikeda Y. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study. Hypertens Res. 2012; 35: 552-8.
14. Rakugi H., Kario K., Enya K., Sugiura K., Ikeda Y. Effect of azilsartan versus candesartan on morning blood pressure surges in Japanese patients with essential hypertension. Blood Press Monit. 2014; 19: 164-9.
15. Perez A., Cao C. Azilsartan in patients with mild to moderate hypertension using clinic and ambulatory blood pressure measurements. J Clin Hypertens (Greenwich). 2017; 19: 82-9.
16. Perez A., Cao C. The impact of azilsartan medoxomil treatment (capsule formulation) at doses ranging from 10 to 80 mg: significant, rapid reductions in clinic diastolic and systolic blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich). 2017; 19: 312-21.
17. Bakris G.L., Sica D., Weber M., et al. The comparative effects of azilsartan medoxomil and olmesartan on ambulatory and clinic blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011; 13: 81-8.
18. Sica D., White W.B., Weber M.A., et al. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring. J Clin Hypertens 2011; 13: 467-72.
19. White W.B., Cuadra R.H., Lloyd E., et al. Effects of azilsartan medoxomil compared with olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with type 2 diabetes and prediabetes. J Hypertens. 2016; 34 (4): 788-97.
20. Okamura K., Shirai K., Okuda T., Urata H. Improvement of diurnal blood pressure variation by azilsartan. J Clin Med Res. 2018; 10: 41-9.
21. White W.B., Weber M.A., Sica D., et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension. Hypertension. 2011; 57: 413-20.
22. Wang J.G., Zhang M., Feng Y.Q., Ma C.S., Wang T.D., Zhu Z.M., Kario K. Is the newest angiotensin-receptor blocker azilsartan medoxomil more efficacious in lowering blood pressure than the older ones? A systematic review and network meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). 2021; 23 (5): 901-14.
23. ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021; 42 (36): 3599-726.
24. Bonner G., Bakris G.L., Sica D., et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril. J Hum Hypertens. 2013; 27: 479-86.
25. Gitt A.K., Bramlage P., Potthoff S.A., et al. Azilsartan compared to ACE inhibitors in anti-hypertensive therapy: One-year outcomes of the observational EARLY registry. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 56.
26. Bakris G.L., Sica D., White W.B., et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide vs chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil. Am J Med. 2012; 125 (12): 1229.e1-1229.e10.
27. Duarte J.D., Cooper-DeHoff R.M. Mechanisms for blood pressure lowering and metabolic effects of thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010; 8: 793-802.
28. van Brummelen P., Man in 't Veld A.J., Schalekamp M.A. Hemodynamic changes during long-term thiazide treatment of essential hypertension in responders and nonresponders. Clin Pharmacol Ther. 1980; 27: 328-36.
29. Tamargo J., Segura J., Ruilope L.M. Diuretics in the treatment of hypertension. Part 1: thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Opin Pharmacother. 2014; 15 (4): 527-47. DOI: https://www.doi.org/10.1517/14656566.2014.879118
30. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981-97.
31. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S., Prineas R.J., Grimm R.H. Jr, Neaton J.D., Stamler J. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995; 91 (3): 698-706. DOI: https://www. doi.org/10.1161/01.cir.91.3.698. PMID: 7828296.
32. Gottdiener J.S., Reda D.J., Williams D.W., Materson B.J. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left atrial size in mild to moderate hypertension: comparison of six antihypertensive agents. Circulation. 1998; 98 (2): 140-8.
33. Rakic D., Rumboldt Z., Bagatin J., Polie S. Effects of four antihypertensive monotherapies on cardiac mass and function in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: randomized prospective study. Croat Med J. 2002; 43 (6): 672-9.
34. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265: 3255e3264.
35. Anonymous. JAMA. 1967; 202: 1028-34.
36. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Circulation. 1990; 82: 1616-28.
37. Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D., Fitzsimons T., Holzgreve H., Hosie J., Hornkvist P.E., Pennert K., Tuomilehto J., Wedel H. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens. 1987; 5 (5): 561-72.
38. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl). 1995; 108 (9): 710-7.
39. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. JAMA. 1979; 242 (23): 2562-71.
40. Roush G.C., Ernst M.E., Kostis J.B., Tandon S., Sica D.A. Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: antihypertensive and metabolic effects. Hypertension. 2015; 65: 1041-6.
41. Lund B.C., Ernst M.E. The comparative effectiveness of hydrochlorothiazide and chlorthalidone in an observational cohort of veterans. J Clin Hypertension (Greenwich). 2012; 14: 623-9.
42. Peterzan M.A., Hardy R., Chaturvedi N., Hughes A.D. Meta-analysis of doseresponse relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate. Hypertension. 2012; 59: 1104-9.
43. Hulley S.B., Furberg C.D., Gurland B., et al. Systolic hypertension in the elderly Program (SHEP): antihypertensive efficacy of chlorthalidone. Am J Cardiol. 1985; 56: 913-20.
44. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J., et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension. 2006; 47 (3): 352-8.
45. Bakris G.L., Zhao L., Kupfer S., et al. Long-term efficacy and tolerability of azilsartan medoxomil/chlorthalidone vs olmesartan medoxomil/ hydrochlorothiazide in chronic kidney disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018; 20: 694-702.
46. Cushman W.C., Bakris G.L., White W.B., et al. Azilsartan medoxomil plus chlorthalidone reduces blood pressure more effectively than olmesartan plus hydrochlorothiazide in stage 2 systolic hypertension. Hypertension. 2012; 60: 310-8.
47. Jin C., O'BoyleS., Kleven D.T., Pollock J.S., Pollock D. M., White J.J. Antihypertensive and anti-inflammatory actions of combined azilsartan and chlorthalidone in Dahl saltsensitive rats on a high-fat, high-salt diet. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2014; 41 (8): 579-88. DOI: https://www.doi.org/10.1111/1440-1681.12250
48. Khan A.H., Neckar J., Haines J., Imig J.D. Azilsartan improves glycemic status and reduces kidney damage in zucker diabetic fatty rats. American Journal of Hypertension. 2014; 27 (8): 1087-95. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpu016
49. Calhoun D.A., Jones D., Textor S., et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American heart association professional education committee of the council for high blood pressure research. Hypertension. 2008; 51: 1403-19.
50. Sheppard J.P., Martin U., McManus R.J. Diagnosis and management of resistant hypertension. Heart. 2017; 103: 1295-302.
51. Shuster J.E., Bleske B.E., Dorsch M.P. Clinical utility of azilsartanchlorthalidone fixed combination in the management of hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2012; 8: 381-7.
