Автоматический оптико-электронный анализатор кинетики элиминации мочевой кислоты в ходе гемодиализа Текст научной статьи по специальности «Математика»

УДК 543.422

А. М. Василевский, А. С. Евдокимов, Р. П. Герасимчук, А. Ю. Земченков, Г. А. Коноплев, О. С. Степанова, П. Н. Филиппов, А. Фрорип

Автоматический оптико-электронный анализатор кинетики элиминации мочевой кислоты в ходе гемодиализа

Ключевые слова: гемодиализ, хроническая почечная недостаточность, ультрафиолетовая спектрофотометрия, мониторинг, мочевая кислота, двухпуловая модель.

Keywords: hemodialysis, chronic renal failure, ultraviolet spectrophotometry, monitoring, uric acid, two-pool model.

Рассмотрены методы и аппаратура для мониторинга концентрации маркеров уремии в ходе гемодиализа. Описан метод определения концентрации мочевой кислоты в оттекающем диализате по уровню спектрального поглощения на двух длинах волн в УФ-области. Приводятся основные параметры, структурная схема и характеристики программного обеспечения оптико-электронной системы для исследования кинетики элиминации мочевой кислоты. Анализируются результаты клинических испытаний разработанной системы.

Введение

Гемодиализ (ГД) — процедура экстракорпорального очищения крови больных, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН), от продуктов метаболизма низкой молекулярной массы и излишков воды, реализуемая с помощью аппаратов «Искусственная почка» (ИП) [1].

Современные аппараты ИП имеют развитую систему контроля по многим параметрам (давление и температура в магистралях, скорости кровотока и потока диализата, осмолярность и проводимость диализата, объем ультрафильтрации, трансмембранное давление и др.), обеспечивающую безопасность процедуры для больного. Для оперативной оценки эффективности (адекватности) по ходу сеанса ГД необходимо в режиме on-line отслеживать концентрацию одной или нескольких маркерных субстанций (маркеров уремии) в оттекающем диализате в диализной магистрали аппарата ИП. Практическая реализация мониторинга по этим параметрам требует применения специальных систем.

В настоящее время существуют три основные разновидности систем мониторинга состава диализата: системы на базе электрохимических датчиков

мочевины; кондуктометрические системы; оптико-электронные системы. В основе последних лежит измерение спектрального пропускания диализата в УФ-области на одной или нескольких длинах волн в режиме on-line [2—4]. Подобные системы содержат проточную кювету, которая подключается к выходной диализной магистрали, источник и приемник излучения. Оптико-электронные системы имеют целый ряд преимуществ перед устройствами на основе электрохимических и кондуктометриче-ских датчиков, в частности, они позволяют определять концентрацию одновременно нескольких компонентов диализата, не требуют применения расходных материалов и не содержат сложных механических или гидравлических узлов. В последние годы были созданы спектрально-селективные источники УФ-излучения — светодиоды на основе широкозонных полупроводников типа AlGaN, излучающие в диапазоне длин волн 240—350 нм, которые могут служить базой для создания миниатюрных спектральных сенсоров, что устраняет необходимость использования дорогостоящей аппаратуры. Недостатком оптико-электронных систем является невозможность мониторинга концентрации мочевины, которая не имеет характеристических полос поглощения в доступной для измерений спектральной области.

Авторами разработан и испытан в клинических условиях биспектральный оптико-электронный сенсор для мониторинга ГД по концентрации мочевой кислоты (МК), основанный на анализе спектрального поглощения оттекающего диализата в двух квазимонохроматических участках УФ-области в режиме реального времени. Сенсор построен на базе УФ-светодиодов, излучающих в области 260— 290 нм, и солнечно-слепого фотоприемника.

В качестве маркера процесса ГД была выбрана МК, являющаяся одним из основных уремических токсинов с низкой молекулярной массой

(М = 168 Да) и обладающая заметным спектральным поглощением в области 290—295 нм. МК накапливается в организме больных ХПН и удаляется в процессе ГД, поэтому изменение концентрации МК в оттекающем диализате дает объективную информацию о ходе процедуры и эффективности детоксикации.

В основе работы сенсора лежит биспектральный метод определения МК в диализате [5]. В рамках данного метода диализат рассматривается как среда, оптическое поглощение которой в спектральной области 260—350 нм определяется МК и псевдокомпонентом МК, представляющим собой комбинацию нескольких идентифицированных (гиппуровая кислота, псевдоуридин, аденозин) и неидентифици-рованных компонентов, клиническая значимость которых к настоящему времени окончательно не определена. В пределах указанной спектральной области с помощью УФ-светодиодов выделяются два узких (квазимонохроматических) участка: в интервале 285—295 нм, где спектральное поглощение в основном обусловлено МК, и в интервале 260—270 нм, где удельное поглощение МК минимально и доминирует вклад псевдокомпонента МК.

При этом математические выражения закона Бугера—Ламберта—Бера для двухкомпонентной среды принимают вид:

k _PUA C + eNKC ; % - ^ CUA + e. CNK'

- bUA CUA

+ e:

К

NKC CNK'

(1)

где

k. и k. — коэффициенты поглощения на

Al A2 UA UA

— молярные спек-

ил иА

длинах волн 11 и 12; е^ и е^

тральные коэффициенты поглощения мочевой кис-

ЫК ЫК

лоты на длинах волн 11 и Л2; е^ и е^ — молярные спектральные коэффициенты поглощения псевдокомпонента ЫК на длинах волн 11 и 12.

Решение системы уравнений (1) относительно Сил позволяет определить концентрацию мочевой кислоты по значениям коэффициентов поглощения на длинах волн 11 и 12:

UA eNK

.1 e.1

UA eNK

.2 .2

CUA k .1

Lcnk _ k _ Л2 _

^ CUA -

eNKk eNK k

eUAeNK

.0

-eNKeUA

.0

(2)

Разработанные биспектральный метод и сенсор дают возможность измерять временные зависимости концентрации МК по ходу сеанса ГД Cua(0 с очень высоким временным разрешением, недоступным для других методов: минимальный промежуток времени между двумя измерениями не превышает 10 с. Это позволяет не только оценивать параметры адекватности процедуры ГД в режиме online, но и проводить развернутые исследования кинетики элиминации мочевой кислоты.

Для математического описания кинетики элиминации наиболее часто используемого в клинической практике маркера уремии — мочевины — обычно применяют однопуловую модель, которая основана на представлении всех жидких сред организма человека (включая кровь, межклеточную и внутриклеточную жидкости) как единого объема, в котором равномерно распределены низкомолекулярные продукты метаболизма. В процессе ГД эти вещества удаляются через диализную мембрану, при этом временная зависимость концентрации в крови больного описывается экспоненциальной функцией

С(0 = С0в-^т, (3)

где Сд — концентрация в начале сеанса; t — время по ходу сеанса; т — постоянная времени, характеризующая перенос низкомолекулярных субстанций через диализную мембрану (зависит от клиренса диализатора).

Однопуловая модель лежит в основе расчета диализного индекса по мочевине Ю/У, использование которого в настоящее время общепринято [1], но при этом она не лишена ряда серьезных недостатков. Наиболее существенные из них связаны с тем, что эта модель не позволяет учесть конечную скорость диффузии удаляемых субстанций при прохождении через внутренние мембраны организма и генерацию продуктов метаболизма непосредственно во время сеанса [6, 7].

Указанные факторы учтены в двухпуловой кинетической модели, согласно которой временная зависимость концентрации в процессе сеанса ГД имеет вид

(

C(t) - C1 exp

t

T1 /

Л (

+ C2 exp

Л

t

T2 /

+ C

3,

(4)

где т1 — постоянная времени, характеризующая перенос низкомолекулярных субстанций через диализную мембрану; т2 — постоянная времени, характеризующая перенос низкомолекулярных субстанций из межклеточной и внутриклеточной жидкостей в кровь больного; С1 и С2 — константы, характеризующие относительный вклад каждого процесса; С3 — константа, характеризующая скорость генерации выводимого вещества.

Однопуловая и двухпуловая кинетические модели первоначально созданы для мочевины, но с определенными допущениями могут быть распространены и на некоторые другие низкомолекулярные маркеры уремии, в частности на МК и креатинин.

Общепринятые экспериментальные методы исследования кинетики элиминации требуют забора проб крови больного в различные моменты времени по ходу процедуры для последующего биохимического анализа, по результатам которого строится график зависимости концентрации от времени С(<-). Аппроксимация этой зависимости в соответствии

с той или инои кинетическои моделью позволяет вычислить параметры, характеризующие особенности больного и режим процедуры [6].

Трудность применения подобных методов обусловлена тем, что по техническим, медицинским и этическим соображениям не удается получить более пяти-семи проб крови за один сеанс. При длительности сеанса 4—4,5 ч такого количества экспериментальных точек недостаточно для точного восстановления кривой и ее последующего анализа, особенно если используется двухпуловая модель, имеющая большое количество параметров. Кроме того, крайне затруднено проведение таких исследований для больших групп больных.

Более просты в реализации методы исследования кинетики, основанные на биохимическом анализе проб оттекающего диализата в выходной магистрали аппарата ИП, так как в данном случае нет строгих ограничений по количеству проб, но проблемы высокой трудоемкости и значительной стоимости анализа при этом не устраняются.

Спектральные методы мониторинга концентрации маркеров уремии в оттекающем диализате лишены вышеперечисленных недостатков, что позволило создать на базе биспектрального сенсора автоматический анализатор кинетики элиминации МК.

Оптико-электронная спектральная система для исследования кинетики элиминации мочевой кислоты

Разработанная система представляет собой аппаратно-программный комплекс, включающий компактный биспектральный оптико-электронный сенсор на основе УФ-светодиодов и специализированное программное обеспечение 2LED Sensor Interface.

Биспектральный оптико-электронный сенсор обеспечивает автоматизированное измерение коэффициентов пропускания диализной жидкости в диализной магистрали аппарата ИП в узких спектральных интервалах вблизи длин волн 262 и 287 нм. Сенсор изготовлен фирмой LDIAMON AS (Тарту, Эстония).

Прибор содержит оптический модуль (рис. 1), включающий источники излучения — УФ-све-тодиоды UVTOP260 и UVTOP285 с максимумом спектра излучения на длинах волн 262 и 287 нм соответственно (рис. 2), проточную кварцевую кювету толщиной 7,5 мм, подключенную к диализной магистрали аппарата ИП, солнечно-слепой фотоприемник для регистрации излучения светодиодов, прошедшего через кювету с диализатом, электронный модуль, включающий усилитель, аналогово-цифро-вой преобразователь, источник питания светодио-дов, микроконтроллер и персональный компьютер.

Сенсор работает следующим образом. Излучение светодиодов направляют на выделенную зону квар-

цевой проточной кюветы и фокусируют прошедшее через кювету с диализной жидкостью излучение на фотоприемник. Электрические сигналы с выхода фотоприемника усиливаются и преобразуются в цифровой код. Внутренняя программа микроконтроллера реализует регистрацию рабочего (источники излучения включены) и темнового (источники излучения выключены) сигналов фотоприемника с интервалом времени 1 с. Значения соответствующих сигналов записываются во внутренние информационные регистры сенсора, откуда по внешней команде они могут быть считаны и переданы на персональный компьютер по физическому интерфейсу USB.

Следует отметить, что при использовании в качестве источников излучения УФ-светодиодов полуширина спектра Al составляет 10—12 нм, что соизмеримо с полушириной полос поглощения исследуемых компонентов среды. Измеряемый коэффициент пропускания характеризует свойства среды не на дискретной длине волны, а в спектральной области излучения светодиодов и должен определяться следующим образом:

T

I

LED

LED

I

где i"LED — интегральная интенсивность излучения светодиода после прохождения через кювету с растворителем (опорный сигнал); -Zled — интегральная интенсивность излучения светодиода после прохождения через кювету с исследуемой средой.

На рис. 2 показаны спектральная зависимость коэффициента пропускания пробы (в долях единицы) и спектральные интенсивности излучения светодиодов (в относительных единицах) до и после прохождения кюветы с диализатом.

Значение коэффициента пропускания Tled зависит от спектральных характеристик конкретного светодиода и может отличаться от значения спектрального (монохроматического) коэффициента пропускания T^ на длине волны 1q (центральная длина волны в спектре излучения светодиода), измеренного на спектрофотометре. При известном спектральном распределении излучения светодиода ^Led(^) и спектральной зависимости коэффициента пропускания исследуемой среды T(l) коэффициент пропускания Tled может быть определен следующим образом:

0

LED

(5)

Iled = jIT0ED(^)d^; ILED = j T(X)ILeD(X) dX ; j T(X) iled(^) dX

(6)

T

LED

| ах

Показатель поглощения исследуемой среды в спектральной области излучения светодиодов можно рассчитать по закону Бугера—Ламберта—

Чистый диализат

\

Динамика концентрации мочевой кислоты

УФ-светодиоды

262, 287 нм

Рис. 1 \ Схема работы двухволнового сенсора

Т, I 1

0,8

0,6-

0,4

0,2

220

240

260

280

300

— пропускание диализата;

— иУТ0Р260 (падающий поток);

— иУЬЕБ260 (прошедший поток);

— иУЬЕБ285 (падающий поток);

— иУЬЕБ285 (прошедший поток)

320

340

360

1, нм

Рис 2

Спектры излучения УФ-светодиодов до и после прохождения кюветы с диализатом; спектр пропускания оттекающего диализата

Бера, хотя в строгой формулировке он применим только для монохроматических параллельных пучков. Очевидно, что его значение также может отличаться от значения спектрального показателя поглощения на длине волны, рассчитанной по результатам измерения коэффициента пропускания на спектрофотометре.

В связи с этим для нескольких проб диализата, полученных от разных больных в разные моменты процедуры, на спектрофотометре были измерены спектры пропускания в УФ-области. Затем в соответствии с выражением (6) по известным спектрам излучения светодиодов сенсора были рассчитаны коэффициенты пропускания диализа-

0

та Tled в узких спектральных интервалах вблизи длин волн 262 и 287 нм и определено расхождение значений показателей поглощения диализата, измеренных с помощью светодиодов сенсора, с монохроматическими значениями.

Было показано, что это расхождение не превышает 8—10 %, что доказывает возможность применения разработанного сенсора для реализации би-спектрального метода определения МК в диализате.

Специализированное программное обеспечение 2LED Sensor Interface создано для управления сенсором, автоматизированной регистрации спектральной информации в режиме online, определения концентрации мочевой кислоты в оттекающем диализате, аппроксимации полученных зависимостей CuA(t) в соответствии с двухпуловой моделью элиминации мочевой кислоты и сохранения результатов мониторинга в базе данных. Программа написана на языке C++ в интегрированной среде разработки Microsoft Visual Studio 2010 с использованием библиотеки классов MFC, математического пакета Matlab и СУБД SQLite. Программа реализована в двухпоточном режиме и отвечает всем требованиям приложений реального времени. Первый поток отвечает за взаимодействие с пользователем и обработку данных, второй поток обеспечивает обмен данными с сенсором.

Главное окно программы (рис. 3) разделено на четыре основные части. В верхней части располагается панель инструментов, ниже размещены информация о пациенте и параметры сеанса ГД, далее следует таблица с данными мониторинга (время измерения, коэффициенты пропускания на двух

длинах волн и концентрация МК). В правую половину окна выводятся графики зависимости пропускания диализата на длинах волн 262 и 287 нм и концентрации МК от времени по ходу сеанса.

При запуске программы происходят автоматическое подключение и инициализация сенсора. Перед началом измерений по запросу пользователя создается запись в базе данных, в которой сохраняются информация о пациенте (фамилия, имя, пол, возраст, «сухой» вес) и параметры процедуры (скорость кровотока и потока диализата, длительность сеанса). После ввода всех данных программу можно перевести в режим мониторинга. Одновременно измеряется значение опорного сигнала (интенсивность излучения, прошедшего через чистый диализат на двух длинах волн), используемого для расчета коэффициента пропускания.

В режиме мониторинга по сигналу таймера через равные промежутки времени (обычно 10—30 с) на двух длинах волн измеряется интенсивность излучения, прошедшего через оттекающий диализат, вычисляются пропускание диализата на двух длинах волн и концентрация МК. После каждого измерения результаты автоматически сохраняются в базе данных. При этом на экране в непрерывном режиме выводятся графики зависимости коэффициентов пропускания на двух длинах волн и концентрации мочевой кислоты от времени (рис. 4, 5).

После окончания сеанса программа производит аппроксимацию полученной зависимости в соответствии с выражением (4) и расчет параметров двухпуловой модели Т1, Т2, С1, С2, С3 (рис. 5). Аппроксимация реализуется с использованием не-

Рис. 3 I Диалоговое окно с данными о пациенте

Рис. 4 \ Вкладка «Пропускание на 287 и 262 нм» после прохождения сеанса для пациента М

\m£Smj

Sí Режим просмотра файлов - Андрианов 02/10/14 06:02 - 2LED Sensor Interface

Файл Измерения Настройки Расчёт

© ш\ + Л © О ©

Данные о пациенте:

Фамилия: Имя:

Время начала сеанса: 02/10/14 06:02 Возраст: Вес: Пол: М Скорость кровотока: 300 мл/мин Скорость потока диализата: 500 мл/мин Длительность сеанса: 270 минут Параметры в приближении двухпуловой модели: Метод расчёта: По 5 параметрам \ао 1:20.16 ¡аи2: 128.51

С1: 12.04 С2: 130.45 СЗ: 23.29

Коэффициент корреляции: 0.998701

Концентрация | Пропускание на 287 и 262 нм |

Таблица данных сеанса

№ Время Т1, %(287) Т2, %(2б2) С, мкМоль/л

1 0:00:01 99.90 101.40 0.00

2 0:00:08 99.70 10050 0.00

Ъ 0:00:18 9950 99.60 0.00

4 0:00:28 99.90 99.80 0.00

5 0:00:38 99.80 100.80 0.00

6 0:00:48 99.80 100.40 0.00

7 0:00:58 99.80 100.00 0.00

8 0:01:08 9930 9950 0.00

9 0:01:18 100 J0 9910 0.00

10 0:01:28 99.80 ЮНО 0.00

□

С, мкМоль Í л

173.

138.4

103.8

69.2

34.6 1,0

0. 0:00:00 0:53:58 1:47:56 2:41:55 3:35:53 4:2 9:52

Сеанс завершен по нажатию кнопки Стоп, общая длительность сеанса: 269 минут.

Рис. 5 \ Автоматический расчет параметров по окончании сеанса

линейного метода наименьших квадратов, поиск оптимальных значений параметров, отвечающих наилучшему приближению экспериментальных данных, осуществляется с помощью метода Нел-дера—Мида. Программная реализация алгоритма

аппроксимации выполнена в пакете Matlab и интегрирована в код основной программы.

Ввиду того что количество параметров аппроксимирующей функции велико, а экспериментальные кривые C,uA(í) во многих случаях искажены в си-

лу целого ряда причин, рассмотренный алгоритм не всегда позволяет правильно аппроксимировать результаты измерений. При этом параметры т^, Т2, Сц, С2, С3 могут принимать отрицательные или аномально высокие значения. В таких ситуациях программа использует упрощенный алгоритм: вначале рассчитывается константа С3 как асимптотическое приближение кривой Сул(0, а затем ее значение подставляется в выражение (4), и оставшиеся параметры рассчитываются методом наименьших квадратов. Это позволяет существенно уменьшить количество сеансов, данные по которым не удается обработать.

Результаты клинических испытаний системы

Клинические испытания системы проводились в отделении гемодиализа Мариинской больницы Санкт-Петербурга. Осуществлялся мониторинг 125 сеансов ГД у 12 пациентов. Перед каждым сеансом система подключалась к выходной магистрали аппарата ИП, после чего регистрировалась временная зависимость концентрации МК в оттекающем диализате Cua(0. Дополнительно (для 29 сеансов ГД) параллельно с мониторингом в различные моменты процедуры (5, 30, 60, 150, 240 мин) брали пробы диализата для последующего определения концентрации МК стандартными методами в биохимической лаборатории.

На рис. 6 представлена диаграмма разброса результатов измерения концентрации МК в пробах диализата биспектральным сенсором Ссенсор и биохимическим анализатором Beckman Coulter AU680 Сбх.

Для статистического анализа результатов определения концентрации МК в пробах диализата при-

250

200

150

100

50

✓ ✓ ✓ /о ✓ ✓ О

с ✓ /О о о' /

Щ ь

✓ * о

50 100 150 200

Сбх, мкмоль/л

250

О

20 15 10

5 0

-5

а -10

С-15

-20

-25

□

■ ■ tfean+2SD

1 Т" 1

■ Л ■

jJI ■ ■ Mean

ТЕ м-J^ ii ■

Г1 t ■ ■

1 ■ ■ ■

Mean-2SD ■

■ □

50 100 150 200

[Ссенсор (0 + Сбх (i)]/2, мкмоль/л

250

Рис. 6

Диаграмма разброса результатов определения концентрации

Рис. 7 \ Диаграмма Бланда—Альтмана

менялся метод Бланда—Альтмана [8], позволяющий сравнивать две аналитические методики.

На рис. 7 представлена диаграмма Бланда—Альт-мана, на которой ось ординат отображает разницу между значениями концентрации МК в i-й пробе Ссенсор (0 - Сбх (i), полученными с помощью сенсора и биохимическим методом. По оси абсцисс отмечены средние значения концентрации МК для двух методов [Ссенсор (i) + Сбх (i)]/2. Штриховой линией обозначены средние значения концентрации МК (Mean = -3,6 мкмоль/л) и границы интервала двух стандартных отклонений от среднего (Mean + 2SD = = 9,4 мкмоль/л; Mean - 2SD = -16,5 мкмоль/л).

Коэффициент корреляции полученных данных R = 0,987, среднее значение абсолютной погрешности определения концентрации МК — 3,6 мкмоль/л, среднеквадратическая погрешность — 6,5 мкмоль/л. Таким образом, результаты клинических испытаний доказали, что характеристики погрешности определения концентрации МК биспектральным сенсором не хуже характеристик погрешности определения концентрации МК биохимическим анализатором Beckman Coulter AU680.

На следующем этапе были аппроксимированы полученные в ходе мониторинга зависимости в соответствии с классической однопуловой и двухпу-ловой кинетическими моделями элиминации МК.

Для некоторых сеансов аппроксимация оказалась невозможной из-за искажений экспериментальных зависимостей, возникающих, как правило, из-за неполадок в работе аппарата ИП или нарушения функционирования сосудистого доступа. Для тех сеансов, где аппроксимация прошла успешно, было показано, что двухпуловая модель лучше описывает экспериментальные данные. В качестве

0

0

№ 5С41)/20Б~|

биотехносфера

120

100

80

60

40

20

— эксперимент (данные сенсора);

— двухпуловая модель;

▲ — биохимия

50

100

150 200

t, мин

250

300

Рис. 8

Динамика концентрации МК в оттекающем диализате (больной М.) в сравнении с данными биохимического анализа; результаты моделирования в соответствии с двухпуловой моделью

0

примера на рис. 8 приведены экспериментальная зависимость СуА^) и ее аппроксимация для одного из больных.

Значения постоянной времени т^, характеризующей перенос низкомолекулярных субстанций через диализную мембрану для различных пациентов, лежали в диапазоне 90-150 мин. Постоянная времени Т2, характеризующая перенос между кровью и внутренним пулом, изменялась в пределах 5-35 мин. Рассчитанные значения хорошо согласуются с данными, полученными другими методами [6]. Более глубокий статистический анализ полученных результатов и определение их клинической значимости являются предметом будущих исследований.

Заключение

Разработанная оптико-электронная спектральная система мониторинга концентрации МК в оттекающем диализате в выходной магистрали аппарата ИП является эффективным и безопасным инструментом исследования кинетики элиминации МК в процессе ГД. Система полностью автоматизирована, имеет невысокую стоимость, проста в эксплуатации, обеспечивает точность определения концентрации мочевой кислоты не хуже точности рутинных биохимических методов и временное разрешение не более 10 с.

Имеется потенциальная возможность мониторинга концентрации и исследования кинетики элиминации других маркеров уремии при условии использования набора светодиодов, излучающих на соответствующих длинах волн, и специализированной методики расчета концентрации.

Литература

1. Земченков А. Ю. Адекватность гемодиализа. Классический подход // Нефрология и диализ. 2001. Т. 3, № 1. С. 4—20.

2. Daugirdas J. T., Tattersall J. E. Automated monitoring of hemodialysis adequacy by dialysis machines: potential benefits to patients and cost savings // Kidney Int. 2010. Vol. 78. Р. 833-835.

3. Nutrition estimation of dialysis patients by on-line monitoring and kinetic modeling / I. Fridolin, K. Lauri, J. Jerotskaja, M. Luman // Estonian Journ. of Engineering. 2008. Vol. 14, N 2. P. 177-188.

4. Василевский А. М., Коноплев Г. А. Поликомпонентный мониторинг процесса гемодиализа методом УФ-спектро-метрии // Биотехносфера. 2009. № 1. C. 18-25.

5. Исследование биспектрального метода мониторинга мочевой кислоты в процессе гемодиализной процедуры / А. М. Василевский, Г. А. Коноплев, О. С. Лопатенко [и др.] // Изв. СПбГЭТУ «ЛЭТИ». 2012. № 10. С. 97-104.

6. Estimation of parameters in a two-pool urea kinetic model for hemodialysis / M. Burgelman, R. Vanholder, H. Fostierx, S. Ringoir // Med. Eng. Phys. 1997. Vol. 19. P. 69-76.

7. Schnditz D., Daugirdas J. T. Compartment Effects in Hemodialysis // Sem. Dial. 2001. Vol. 14. P. 271-277.

8. Bland J. M. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement // The Lancet. 1986. N 8. P. 307-310.