CC BY
2121. Grovatto M. Peripheral blood neitrofils from hepatitis C virus infected patients are replication sites of the virus / M. Grovatto, G. Rozatto // J. Hematol. 2000. Vol. 85. № 40. P. 327-361.
22. Hirsch C. S. Mechanisms of apoptosis of T-cells in human tuberculosis / C. S. Hirsch, J. L. Johnson, A. Okwera // J. Clin. Immunol. 2005. Vol. 25. № 4. P. 353-364.
23. Kerr J. F. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-rinding implications tissue kinetics / J. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie // Brit. J. Cancer. 1972. Vol. 26. № 4. P. 239-257.
24. Parrish N. M. Mechanisms of latency in Mycobacterium tuberculosis / N. M. Parrish, J. D. Dick, W. R. Bishai// Trends. Microbiol. 1998. Vol. 6. № 3. P. 107-112.
25. Singh J. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of predictive factors / J. Singh, A. Arora, P. K. Garg // Postgrad. Med. J. 1995. Vol. 71. № 836. P. 359-362.
26. Tsikrikoni A. Markers of cell activation and apoptosis in bone marrow mononuclear cells of patients with autoimmune hepatitis type 1 and primary biliary cirrhosis / A. Tsikrikoni, D. S. Ky-riakou, E. I. Rigopoulouetal // J. Hepatol. 2005. Vol. 42. № 3. P. 393-399.
27. Turktas H. Hepatotoxicity of antituberculosis therapy (rifampi-cin, isoniazid and pyrazinamide) or viral hepatitis / H. Turktas, M. Unsal, N. Tulek // Tuber. Lung Dis. 1994. Vol. 75. № 1. P. 58-60. ■
Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа: сложности диагностики у детей
И. В. Сичинава, Е. М. Кащенко, Е. В. Борисова
Polyglandular Autoimmune Syndrome Type I: Diagnostic Challenges in Pediatric Patients
I. V. Sichinava, E. M. Kashchenko, E. V. Borisova
Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПС-1; APECED — Autoimmune PolyEndocrinopathy-Candidiasis-EctodermaL Dystrophy; MEDAC — Multiple Endocrine Deficiency Autoimmune Candidiasis, кандидополиэндокринный синдром) — это моногенное аутоиммунное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, для которого характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз и первичная надпочечниковая недостаточность. У большинства пациентов в клинической картине заболевания могут присутствовать поражения других эндокринных и неэндокринных органов: аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, гипогонадизм, витилиго, аутоиммунный гепатит, пернициозная анемия, синдром мальабсорбции, алопеция, дистрофия ногтей, кератоконъюнктивит, сухой кератит, гипоплазия зубной эмали, эктодермальная дисплазия, аспле-низм, изолированный дефицит IgA и некоторые другие [1].
Цель работы — повысить настороженность врачей всех специальностей в отношении АПС-1, показать возможные варианты манифестации и течения данной болезни, а также проинформировать о доступных в настоящее время методах ее диагностики и возможных прогнозах для жизни пациентов.
Эпидемиология и этиология
АПС-1 — редкое заболевание со средней частотой встречаемости в мире 1 : 100 000. Наибольшая частота постановки данного диагноза характерна для Финляндии (1 : 25 000), Сардинии (Южная Италия, 1 : 14 000) и иранских евреев (от 1 : 6500 до 1 : 9000) [3].
Болезнь обычно проявляется в детском возрасте, соотношение между заболеваемостью девочек и мальчиков варьируется, по данным разных источников, от 0,8 к 1 до 2,4 к 1 [2, 7].
Ответственным за развитие данного синдрома является ген AIRE (Autoimmune Regulator, ген аутоиммунного регу-
лятора), локус которого расположен на длинном плече 21-й хромосомы (21q22.3). В настоящее время считается, что этот белок является активатором транскрипции. Наиболее частыми мутациями данного гена являются R257X (82%) [2] и 109deLL3. Взаимосвязи между генотипом и фенотипом не определяется [1].
Клинические симптомы и диагностика
АПС-1 чаще всего манифестирует кожно-слизистым канди-дозом, который может проявиться с первого месяца жизни. Затем вероятно возникновение гипопаратиреоза, а после формирование хронического первичного гипокортицизма.
Критериями постановки данного диагноза являются наличие двух признаков из вышеуказанной классической триады, если заболевание выявляется в семье впервые, и одного признака, если у пациента есть родственники первого порядка с АПС-1. Сложности диагностики состоят в том, что симптомы кандидополиэндокринного синдрома появляются постепенно и независимо друг от друга. Между манифестацией нескольких проявлений заболевания могут пройти десятки лет, а клиническая картина в каждом случае уникальна, потому что поражению подвергаются совершенно разные органы, и нередко бывает, что классическая триада не развивается вовсе [1]. В результате, от момента возникновения АПС-1 до постановки диагноза может пройти несколько месяцев и даже лет. Поэтому в случае выявления у ребенка хотя бы одного из признаков классической триады, алопеции или другого симптома неизвестной этиологии, характерного для данной патологии, необходимо исключить это заболевание, сделав анализ крови на мутацию гена AIRE. В случае положительного результата можно заранее предполагать развитие определенных нозологий и держать синдром под контролем.
Также диагностической ценностью обладает определение уровня аутоантител к различным органам и гормонам:
нередко они выявляются в крови еще до развития эндокринной патологии. Например, у 90% пациентов с болезнью Аддисона аутоантитела к 21-гидроксилазе присутствуют в крови задолго до проявления заболевания [4]. Определение антител также помогает дифференцировать аутоиммунные и инфекционные/ятрогенные причины эндокринной недостаточности [2].
Лечение и прогноз
Терапия АПС-1 зависит от проявлений заболевания и включает в себя те же методы и средства, что применяются при каждой нозологической форме по отдельности. Однако необходимо помнить, что симптомы и лечение каждой из патологий влияют друг на друга.
Пациенты, страдающие АПС-1, и их родители должны иметь полную информацию о болезни и терапевтических процедурах в случае обострения [9].
Прогноз заболевания в каждом конкретном случае разный и зависит в первую очередь от проявлений синдрома и особенностей его течения. Исследования показывают, что чем раньше у ребенка манифестируют симптомы АПС-1, тем больше вероятность развития других аутоиммунных нарушений и новообразований [8].
Пациенты с данным диагнозом должны проходить специализированное обследование 1 раз в полгода и своевременно получать медицинскую помощь. Больные, не страдающие гипогонадизмом, сохраняют способность к репродукции [1].
Самые неблагоприятные осложнения АПС-1 — плоскоклеточная карцинома ротовой полости (исход кожно-слизистого кандидоза) и молниеносный аутоиммунный гепатит [5].
Клинический случай
Представляем вашему вниманию описание клинического наблюдения течения АПС-1 у девочки 12 лет, находившейся в Университетской детской клинической больнице Первого Московского государственного университета им. И. М. Сеченова с 25.10.2011 по 28.11.2011.
Жалобы при поступлении: повторная рвота (до 4 раз в сутки), постоянная тошнота, слабость, головокружение, редкие боли в нижних отделах живота, потеря массы тела (6 кг за один месяц).
Анамнез жизни: девочка от второй беременности, протекавшей нормально, вторых срочных самостоятельных родов. Родилась с весом 2800 г, рост 42 см, закричала сразу; на грудном вскармливании до 7 месяцев. Раннее психомоторное развитие по возрасту. Перенесенные заболевания: в период новорожденности — рахит, синдром мышечной дистонии; на первом году жизни — острые бронхиты; позднее — редкие ОРВИ (2-3 раза в год). В 5 лет перенесла ветряную оспу. Привита по календарю, без реакций. Реакция Манту в 10 лет — гиперемия 5 мм.
Аллергоанамнез: со слов мамы девочки, отмечался однократный эпизод аллергического риноконъюнктивита на весеннее цветение.
Наследственность отягощена по заболеваниям сердечнососудистой системы (артериальная гипертензия у бабушки по отцовской линии).
Анамнез заболевания: девочка заболела 13.08.2011 в возрасте 12 лет во время отдыха в Армении, остро, с появлением тошноты и повторной рвоты до 3-4 раз в сутки, с присоединением сыпи по всему телу. Кишечных расстройств не наблюдалось.
Следует отметить, что за 2 недели до этого у младшего брата больной отмечались диарея и повышение температуры тела в течение одной недели. Находилась на стационарном лечении в детской клинической больнице 4 недели с диагнозом: бронхит; двусторонний синусит; дискинезия ЖВП; хронический гастрит, период обострения; дуоденогастральный рефлюкс; реактивный панкреатит; церебральная гипертензия. При обследовании выявлены следующие изменения: лейкоцитоз (14,9 х 103/мм3), снижение гемоглобина (105 г/л) при нормальном цветовом показателе (0,87), лимфоцитоз (67%), увеличение СОЭ (максимально 38 мм/ч), четырехкратное повышение АСЛО, — которые к моменту выписки нормализовались.
В дальнейшем девочка 2 раза находилась на стационарном лечении по месту жительства с диагнозом: вегетососудистая дистония по ваготоническому типу; аллергосепсис (?); хронический гастродуоденит, обострение; дуоденогастральный рефлюкс; дискинезия ЖВП; реактивный панкреатит. Госпитализация была обусловлена наличием жалоб на повышение температуры, головную боль, тошноту, рвоту, слабость. При обследовании выявлены: снижение уровня гемоглобина (до 98-108 г/л) с последующей нормализацией, ускорение СОЭ (максимально до 15-63 мм/ч), лейкоцитоз (24,98,9 х 103/мм3), палочкоядерный сдвиг (14-12%). В биохимическом анализе крови СРБ ++++, повышение а2-глобулина (14,2%) и ACT (69,6 Ед/л).
Для дообследования и уточнения диагноза, подбора терапии направлена в гастроэнтерологическое отделение Университетской детской клинической больницы Первого Московского государственного университета им. И. М. Сеченова.
При поступлении: состояние средней тяжести. Отставание в физическом развитии (вес 30 кг, рост 139 см), общая астения (за время болезни потеряла в весе 6 кг), гиподинамия. Кожные покровы с желтушным оттенком, сухие, с явлениями дисхро-мии, гиперпигментации над локтевыми, коленными суставами и суставами кистей обеих рук, множественными пигментированными мелкими пятнами на верхних конечностях, васкулитом на ладонях. Увеличены подчелюстные лимфоузлы (0,5 см), с умеренной болезненностью, пальпируются куби-тальные. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные, тахикардия до 130 уд/мин. Систолический шум над аортой, акцент II тона над легочной артерией. Язык обложен тонким белым налетом по краям, выражен сосочковый слой. Зев не гиперемирован. Живот обычной формы, пальпатор-но болезненный в эпигастрии, правом подреберье, правой подвздошной области. Толстая кишка пальпаторно обычной формы, безболезненная. Печень +2 см в поперечнике, болезненная. Селезенка у края реберной дуги. Стул регулярный, оформленный, без патологических примесей.
Результаты обследования. В общем анализе крови выявлена гипохромная анемия (снижение гемоглобина до 99 г/л, эритроцитов до 3,62 х 106/мм3, цветовой показатель — 0,81), лейкоцитоз (9,5 х 103/мм3), нейтропения с сегментоядер-ным сдвигом (27%), лимфоцитоз (64%), тромбоцитоз (439 х 103/мм3), ускорение СОЭ (39 мм/ч), анизоцитоз (+).
В биохимическом анализе крови: гиперкалиемия, гипо-натриемия, повышение уровня мочевины (10,7 ммоль/л); другие показатели в норме.
В иммунологическом исследовании: IgA, IgM, IgG, IgE, комплемент, нативная ДНК (количественно) в норме; ревматоидный фактор и ANA — отр., СРБ ++++, АСЛО +.
Показатели крови на HbsAg, RW, anti-HCV, ВИЧ отрицательны. Обнаружены anti-EBV-VCA IgG; повышение титра антител к Yersinia pseudotuberculosis и Yersinia enterocolitis 1 : 200. Исключены сальмонеллез и шигеллез.
В коагулограмме незначительное повышение фибриногена и тромбоцитов в плазме, остальные показатели в норме.
В гормональном анализе крови выявлены увеличение ТЗ св. и ТТГ в 2 раза, антител к ТПО — в 9 раз; снижение уровня кортизола в 10 раз в утренней моче и повышение АКТГ в 3 раза, вечером — кортизол на нижней границе нормы и значительное увеличение АКТГ (в 8 раз); определялись повышение 17-ОН-прогестерона до 1,4 нг/мл (норма 0,15-1,1), снижение альдостерона — 4,6 пг/мл (норма 8-172 лежа, 30-355 стоя); увеличение паратгормона в 2 раза, ренина — в 10 раз; тестостерон и ДГЭА-S в норме.
В общем анализе мочи протеинурия 0,05 г/л, лейко-цитурия 8-10 в п/зр, цилиндрурия: гиалиновые цилиндры 2-3 в п/зр, зернистые — единичные в п/зр, небольшая бактериурия.
Диаскинтест (туберкулиновая проба) — отрицательный.
По данным ЭКГ у девочки отмечены синусовая тахикардия, снижение общей электрической активности миокарда. УЗИ брюшной полости: определяются функциональные нарушения ЖВП, билиарный сладж и вторичные изменения поджелудочной железы. По данным УЗИ щитовидной железы выявлены участки разной эхогенности паренхимы и увеличение объема щитовидной железы до 8,7 см3 (норма до 5,9 см3). На МРТ головного мозга картина внутричерепной гипертензии. При ЭГДС отмечены терминальный эзофагит, распространенный гастрит, эрозивный бульбит (эрозия до 3 мм), дуоденит; хелпил-тест (быстрый уреазный тест на Helicobacter pylori) ++. Ректороманоскопия: гипертонус левых отделов толстой кишки (очень высокий тонус сфинктеров).
Результат анализа крови на мутацию гена AIRE — отрицательный.
Проводимая терапия: дезинтоксикационная — в связи с нарастанием симптомов интоксикации, повторной рвотой, головокружением, обморочными состояниями на фоне снижения АД до 70/40 мм рт. ст., гипонатриемией — глюкозо-соле-вые растворы, калия и магния аспарагинат, инозин, Актовегин, пентоксифиллин, аскорбиновая кислота, кокарбоксилаза в возрастной дозировке, 6% раствор пентакрахмала. Также пациентке назначены пульс-терапия ГКС (гидрокортизон) и минералокортикоиды (флудрокортизон). Проводилось лечение сопутствующей патологии, включая схемы эрадикацион-ной терапии, ферментативные препараты, пробиотики, про-кинетики и антациды в возрастных дозировках.
На фоне терапии состояние значительно улучшилось: купированы симптомы интоксикации, тошноты и рвоты, ста-
билизировалось АД (110/65 мм рт. ст.), улучшились сон и аппетит, увеличилась масса тела.
На основании анамнеза, данных физикального обследования, лабораторных показателей и инструментальных методов обследования поставлен основной диагноз: АПС-1, хроническая надпочечниковая недостаточность, субклинический гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тирео-идита. Сопутствующие заболевания: терминальный эзофа-гит; хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, обострение; эрозивный бульбит; хронический дуоденит, обострение; функциональные нарушения ЖВП, билиарный сладж; вторичные изменения поджелудочной железы; состояние после перенесенного псевдотуберкулеза (серологически 1 : 200); астено-невротический синдром; персистирующая EBV-инфекция (ПЦР +).
Обсуждение
В рассмотренном случае можно предполагать АПС-1 на основании наличия двух аутоиммунных заболеваний: хронической надпочечниковой недостаточности и хронического аутоиммунного тиреоидита, — а также положительного ответа на патогенетическую терапию у девочки. У пациентки синдром манифестировал с острой надпочеч-никовой недостаточности, что дает возможность предположить наличие длительно текущего аутоиммунного тиреоидита, хотя клинические проявления данного состояния в анамнезе выявить не удалось. Изолированное аутоиммунное поражение щитовидной железы неясного генеза является показанием для исключения АПС-1, которое проводится на основании анализа крови на мутацию гена AIRE. В литературе существует мнение, что при отсутствии лабораторного подтверждения изменений в данном гене нельзя уверенно исключить указанный диагноз — следует иметь в виду несовершенство возможностей имеющихся на сегодняшний день молекулярно-генетических методов, не позволяющих обнаружить нарушения структуры гена в интронных областях или его крупные делеции и перестройки [1].
С учетом положительной реакции на используемую патогенетическую терапию, при соблюдении рекомендаций и наблюдении эндокринолога прогноз для данной пациентки довольно благоприятный.
Заключение
При динамическом наблюдении необходимо учитывать особенности начала аутоиммунного полигландулярного синдрома I типа, персистенцию вируса Эпштейна — Барр, который может спровоцировать обострение основного заболевания. Раннее распознавание такого состояния — наилучший способ максимального снижения связанных с ним заболеваемости и смертности [6].
Резюме
Цель обзора — обратить внимание врачей всех специальностей на важность своевременных диагностики и лечения аутоиммунного полигландулярного синдрома I типа (АПС-1).
Основные положения. АПС-1 — редкое генетически обусловленное заболевание, проявляющееся у детей разного возраста и характеризующееся триадой симптомов: слизисто-кожным кандидозом, гипопаратиреозом и первичной надпочечниковой недостаточностью. Клиническая картина часто дополняется аутоиммунным поражением других органов. В статье представлен клинический случай АПС-1, проявлявшегося хронической надпочечниковой недостаточностью и субклиническим гипотиреозом в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, у 12-летней девочки, состояние которой значительно улучшилось после заместительной гормональной терапии.
Заключение. Пациенты, страдающие данным заболеванием, нуждаются в периодическом обследовании у эндокринолога для предупреждения и своевременного выявления развития других аутоиммунных нозологий. Ключевые слова: аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС), дети, диагностика, лечение.
Summary
Objective of the Paper: To bring the importance of timely diagnosis and treatment of polyglandular autoimmune syndrome type 1 (PAS1) to the attention of physicians of all specialties.
Key Points: PAS1 is a rare, genetic disorder that affects children of different ages and is characterized by the following triad: mucosal and cutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, and primary adrenal insufficiency. In addition, the clinical picture often includes autoimmune disorders affecting other organs. The authors describe a clinical case of PAS1 in a 12-year-old girl, which manifested as chronic adrenal insufficiency and subclinical hypothyroidism resulting from chronic autoimmune thyroiditis. The girl received hormone-replacement therapy, which significantly improved her condition.
Conclusion: Patients suffering from this condition require regular endocrine follow-up. Such an approach helps prevent and detect other autoimmune disorders in a timely manner.
Keywords: polyglandular autoimmune syndrome (PAS), children, diagnosis, treatment.
Литература
1. Дедов И. И. Руководство по детской эндокринологии / И. И. Дедов, В. А. Петеркова. М.: Универсум Паблишинг, 2006. 600 с.
2. Aldasouqi S. A. Type I polyglandular autoimmune syndrome / S. A. Aldasouqi, G. T. Griffing. URL: http://emedicine.medscape. com/article/124183-overview (дата обращения — 23.10.2012).
3. Cihakova D. Polyglandular autoimmune syndrome type 1 (PAS-1). URL: http://autoimmune.pathology.jhmi.edu/diseases.cfm? systemID=3&DiseaseID=66 (дата обращения — 23.10.2012).
4. Eisenbarth G. S. Autoimmune polyglandular syndromes / G. S. Eisenbarth, P. A. Gottlieb// N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. № 20. P. 20682079.
5. Gene defect behind APECED: a new clue to autoimmunity/ P. Bjorses [et al.] // Hum. Mol. Genet. 1998. Vol. 7. № 10. P. 1547-1553.
6. Hsieh M. C. Polyglandular autoimmune syndromes — a case report / M. C. Hsieh, H. D. Chen, D. A. Wu // Tzu. Chi. Med. J. 2006. Vol. 18. № 5. P. 385-388.
7. Kahaly G. J. Polyglandular autoimmune syndromes // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161. № 1. P. 11-20.
8. Moore E. Polyglandular syndromes. URL: http://www.elaine-moore. com/LinkClick.aspx?fileticket=n-0x5udLo5o%3D&tabid=59&mid= 1007 (дата обращения — 23.10.2012).
9. Perheentupa J. Notes for doctors treating patients with APECED/ APS-I. URL: http://apeced.net/documents/clinical_info.pdf (дата обращения — 23.10.2012). ■
Поражение верхних отделов пищеварительного тракта
при врожденном гипертрофическом пилоростенозе по данным
эзофагогастродуоденоскопии
О. К. Ботвиньев, Е. В. Кондрикова, А. В. Еремеева, И. Н. Разумовская
Pathology in the Upper Gastrointestinal Tract in Infants with Congenital Hypertrophic Pyloric Stenosis: Diagnostic Role of Esophagogastroduodenoscopy Findings
O. K. Botviniev, E. V. Kondrikova, A. V. Eremeeva, I. N. Razumovskaya
Врожденный гипертрофический пилоростеноз (ВГП) — врожденный порок развития пилорического отдела желудка мультифакториального генеза [6]. При этом заболевании развивается резкое сужение просвета пилорического канала вследствие утолщения стенки привратника, в результате чего появляется постоянная рвота [1, 10-12]. Сущность ВГП состоит в замещении мышечных волокон (главным образом, циркулярного слоя) недифференцированными соединительнотканными структурами с развитием отека и склероза слизистого и подслизистого слоев [8].
В ходе данного заболевания стеноз привратника развивается постепенно и прогрессирует к 3-4-й неделе жизни ребенка, когда ведущим симптомом является рвота «фонтаном» створоженным молоком без примеси желчи, при этом объем рвотных масс превышает объем кормления. Все проявления ВГП постепенно усиливаются. По времени развития яркой клинической картины пилоростеноза больные представляют неоднородную группу, и с этим связаны различные сроки диагностирования заболевания. В ряде
случаев выявление ВГП запаздывает, иногда до трех месяцев жизни ребенка [7, 8].
По мере прогрессирования патологии у детей развиваются выраженные метаболические, сердечно-сосудистые нарушения, увеличивается потенциальная опасность развития таких трудно корригируемых осложнений, как аспирацион-ная пневмония, энтероколит, прогрессирующая гипотрофия, тяжелые бактериальные осложнения [4, 5, 8, 9].
В настоящее время широко внедряются эндоскопические методы исследования, что позволяет не только поставить диагноз, но и оценить состояние слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта.
Цель исследования — выявить особенности поражения верхних отделов пищеварительного тракта у детей с ВГП по данным ЭГДС.
Материал и методы
Проанализированы данные обследования 225 младенцев с ВГП на базе детской городской клинической больницы № 9 им. Г. Н. Сперанского г. Москвы, детской городской
