CC BY
115
Лекции
DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12913
Аутоиммунный гепатит у детей
^ К.И. Григорьев1, О.Ф. Выхристюк2, 3
1 Кафедра педиатрии с инфекционными заболеваниями у детей ФДПО ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
2 Кафедра педиатрии Лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
3 Кафедра доказательной медицины ФГАОУ ВО "Российскийуниверситет дружбы народов", Москва
Аутоиммунный гепатит (АИГ) у детей имеет прогрессирующее течение с исходом в цирроз печени. Выделяют 3 типа АИГ: АИГ 1-го типа — при выявлении ASMA (аутоантитела к гладкой мускулатуре) и/или ANA (антинуклеарные аутоантитела), АИГ 2-го типа — при выявлении anti-LKM-1 (аутоантитела к микросомам печени и почек 1-го типа) и/или anti-LC-1 (аутоантитела к цитозольному антигену печени 1-го типа) и "de novo АИГ" — после трансплантации печени. Стандартная иммуносупрессивная терапия преднизолоном и азатиопри-ном останавливает паренхиматозное воспаление печени. Длительность непрерывного лечения должна составлять не менее 2—3 лет. Небольшому количеству пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение, и тем, у которых регистрируются частые рецидивы заболевания (40% случаев), целесообразно предлагать альтернативное иммуносупрессивное лечение, эффективность которого всё еще неоднозначна и малоизучена. В порядке приоритета следуют микофенолата мофетил, ингибиторы кальциневрина, ритуксимаб, ингибитор фактора некроза опухоли a. При рефрактерности к терапии и прогрессировании заболевания до цирроза печени и его декомпенсации показана трансплантация печени. Рецидив после трансплантации печени протекает по типу "de novo АИГ", который повторным присутствием аутоантител и гистологической картиной напоминает типичный АИГ. Ключевые слова: дети, аутоиммунный гепатит, аутоантитела, иммуносупрессивная терапия, "de novo аутоиммунный гепатит".
Введение
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление неясной этиологии, характеризующееся наличием перипортального гепатита, ги-пергаммаглобулинемии, печеночно-ассо-циированных сывороточных аутоантител и положительным ответом на иммуносупрес-сивную терапию [1].
Заболевание было описано в середине 1950-х годов. Оно относительно редкое, возникает у детей старше 2 лет, чаще в воз-
Контактная информация: Григорьев Константин Иванович, k-i-grigoryev@yandex.ru
расте 6—10 лет. Отмеченное значительное возрастание заболеваемости в последние 10—20 лет так и не нашло окончательного объяснения. На фоне улучшения диагностики отмечается реальное увеличение частоты аутоиммунных заболеваний печени. Высказывается мнение об увеличении распространенности АИГ вследствие успешного широкого внедрения вакцинации против гепатита В.
В структуре хронических заболеваний печени доля АИГ у детей составляет 1,5—7%, у взрослых — 10—20%. Болеют преимущественно лица женского пола: соотношение
девочки/женщины : мальчики/мужчины составляет 3—4 : 1.
У детей и подростков выделяют 3 варианта заболеваний печени, возникающих в результате вероятной аутоиммунной атаки: АИГ, аутоиммунный склерозирующий хо-лангит и "АИГ de novo" после трансплантации печени (ТП). Эти состояния обычно не имеют яркой клинической картины или протекают под видом острого гепатита, однако в любом случае для них характерно прогрессирующее течение воспалительного процесса с исходом в цирроз печени. Чтобы остановить прогрессирование заболевания, следует назначать иммуносупрес-сивную терапию сразу после установления диагноза. Некоторые авторы, учитывая агрессивность АИГ у детей, предпочитают использовать термин "ювенильный АИГ", но официально в нашей стране такой подход широкой поддержки не нашел.
Этиология
Этиология АИГ остается неизвестной. Считают, что развитие заболевания связано с дефектами иммунорегуляции: у больных обнаруживают снижение количества Т-супрессоров и наличие в крови аутоанти-тел. Последние, фиксируясь на мембране гепатоцитов, создают условия для атаки клеток печени собственными лимфоцитами (антителозависимая цитотоксичность).
Факторы, приводящие к развитию аутоиммунных реакций. Допускается триггер-ная роль вирусов (вирусы гепатитов А, С, Эпштейна—Барр, простого герпеса, ци-томегаловируса, кори), токсинов, бактерий. Триггерами развития аутоиммунного процесса в печени могут служить лекарства (миноциклин, диклофенак, метилдо-па, инфликсимаб, этанерцепт), факторы внешней среды. Также описаны клинические случаи развития цитолитического синдрома у лиц после перенесенной коро-навирусной инфекции [2].
Рассматривается генетическая предрасположенность к развитию АИГ, что прояв-
ляется повышенной частотой встречаемости у больных и их родственников определенных аллелей системы тканевой совместимости человека (human leukocyte antigens, HLA). Аллели DRB1*0301, DRB1*0401, DRB1*0404 и DRB1*0405 кодируют одни и те же или схожие 6 аминокислотных последовательностей в позициях 67—72. Эти аллели обеспечивают восприимчивость к развитию АИГ 1-го типа. Аллель DRB1*0701 определяет презентацию антигенов, вызывающих развитие АИГ 2-го типа [3].
Восприимчивость к АИГ связана с генетическими полиморфизмами, кодирующими CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4), фактор некроза опухоли a, Fas (CD95 (кластер дифференцировки 95), или антиген апоп-тоза), рецептор витамина D, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4, трансформирующий фактор роста pi, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, адаптерный белок SH2B3, член семейства доменов рекрутирования каспаз и рецептор интерлейкина-23 (ИЛ-23) [4]. Дисфункциональные продукты генетических вариантов или дефицит генного продукта могут нарушать гомеостатические механизмы, которые влияют на пролиферацию и выживание аутореактивных Т- и В-клеток, регулируют выработку цитоки-нов и модулируют воспалительные и иммунные реакции.
При обоих типах АИГ в 40% случаев отмечается отягощенный семейный анамнез по аутоиммунным заболеваниям, и приблизительно у 20% пациентов либо при установлении диагноза, либо в период дальнейшего наблюдения (главным образом при АИГ 2-го типа) регистрируются такие иммунопатологические заболевания, как аутоиммунный тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, гемолитическая анемия, витилиго, целиакия, инсулинозависимый диабет, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, гломерулонефрит, идиопатическая тромбо-цитопеническая пурпура, мастоцитоз, ги-попаратиреоз и болезнь Аддисона. Важно
отметить, что таких пациентов следует активно наблюдать на предмет наличия показаний к оперативному лечению.
Патогенез
Современная модель иммунопатогене-за АИГ представляет собой многоступенчатую схему, в которой нарушение толерантности к аутоантигенам гепатоцитов инициирует иммунологические реакции, вызывающие прогрессирующее некротическое воспаление печени и фиброгенез. Аутоиммунная атака на клетки печени может осуществляться различными путями.
На первом этапе нарушаются регулятор-ные функции Т-клеток, специфичных для аутоантигенов тимуса, которые обеспечивают иммунный гомеостаз благодаря своей определяющей способности подавлять активацию и функцию других лейкоцитов. Кроме того, меняется экспрессия и активность фактора транскрипции FOXP3 (белок forkhead box Р3), выполняющего центральную роль в установлении и поддержании фенотипа регуляторных Т-клеток (Treg). В итоге теряется способность предотвращать иммунные ответы на печеночные аутоантигены во время печеночных или системных иммунных ответов на внешние триггеры, такие как вирусные инфекции или ксенобиотики.
На втором этапе специфические анти-генпрезентирующие клетки представляют аутоантигенные пептиды аутореактивным a/b TCR (Т-клеточные рецепторы) на наивных CD4+ T-клетках, а также CD8+ Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки активируют MAIT (mucosal-associated invariant T cells — ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки) — уникальные врожденные Т-клетки, которые интегрируют врожденный и адаптивный иммунитет. Следующий этап — костимуляция, при которой индуцируется экспрессия генов Т-клеток, необходимых для пролиферации, дифферен-цировки и созревания аутоантигенспеци-
фических субпопуляций CD4+ T-хелперов (Th) (например, Th1, Th2, Th3, Th9, Th17, iTregs, Tri, Tfh), а также цитотоксических CD8+ Т-клеток и Treg.
Очередной этап — секреция специфических цитокинов субпопуляциями CD4+ Th-клеток, что вызывает различные иммунологические последствия, включая стимуляцию продукции аутоантител В-клетками. В дальнейшем каскад иммунных реакций определяется уже цитоки-нами, которые способствуют активации макрофагов, увеличивают экспрессию молекул HLA I класса (повышается чувствительность гепатоцитов к атакам со стороны цитотоксических CD8+ Т-клеток) и индуцируют экспрессию молекул HLA II класса на гепатоцитах. ^2-клетки, дифференцирующиеся из Th0 в микроокружении, содержащем ИЛ-4, продуцируют преимущественно ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые способствуют продукции аутоан-тител В-лимфоцитами [5].
Завершающим этапом является кумулятивная неспособность CD4+ и CD8+ иммунных клеток контролировать аутоан-тигенспецифические эффекторные механизмы, вызывающие повреждение печени. Трансформация регуляторных клеток в патогенные (из CD4+ iTreg в CD4+ Th17) приводит к цитотоксическому повреждению перипортальных и дольковых гепатоцитов с развитием портальных воспалительных инфильтратов. Некровоспалительная деструкция гепатоцитов способствует активации перипортальных звездчатых клеток, которые усиливают местные иммунные ответы по контактно зависимым и независимым механизмам и вызывают прогрессирующий портальный фиброз, который при отсутствии эффективной иммуносупрес-сивной терапии завершается циррозом.
Классификация
У детей выделяют 2 типа АИГ: АИГ 1-го типа — при выявлении аутоантител к гладкой мускулатуре (anti-smooth muscle
antibodies, ASMA) и/или антинуклеарных аутоантител (antinuclear antibodies, ANA) и АИГ 2-го типа — при выявлении ауто-антител к микросомам печени и почек 1-го типа (anti-liver kidney microsomal type 1, anti-LKM-1) и/или аутоантител к цито-зольному антигену печени 1-го типа (anti-liver cytosol antibody type 1, anti-LC-1).
Аутоиммунный гепатит 1-го типа встречается во всех возрастных периодах c 2 пиками подъема заболеваемости: у подростков и в возрасте около 40 лет. У детей АИГ 1-го типа составляет 2/3 случаев и обычно манифестирует в подростковом возрасте. Аутоиммунный гепатит 2-го типа является редким заболеванием, возникает в более раннем, в том числе в младенческом, возрасте, поражает главным образом детей и молодых людей, хотя встречается и у пожилых лиц [6].
Также возможен серонегативный вариант АИГ, когда специфические аутоантитела не могут быть идентифицированы в рамках известного диагностического спектра ауто-антител, или имеют замедленную экспрессию, или подавляются иммунной системой. По данным Ю.Г. Сандлер и соавт., при изучении клинических, биохимических, иммунологических и морфологических показателей у больных серонегативным и се-ропозитивным АИГ и особенностей ответа на иммуносупрессивную терапию у таких пациентов не было выявлено статистически значимых достоверных различий, что может указывать на единый этиопатогенез вариантов АИГ [7]. Тем не менее в группе серонегативного АИГ гораздо чаще диагностировали цирроз печени, что, в свою очередь, может быть свидетельством более поздней диагностики и несвоевременного назначения иммуносупрессивной терапии.
Клиническая картина
У половины больных АИГ заболевание развивается постепенно, длительное время оставаясь бессимптомным или проявляясь только общей астенизацией (усталость, по-
теря аппетита, тошнота) и умеренными болями в правом подреберье, диареей, потерей массы тела. Диагноз устанавливается по данным лабораторных исследований. Важно отметить, что у бессимптомных пациентов редко, но происходит даже спонтанное улучшение лабораторных показателей.
Первыми симптомами заболевания могут быть и внепеченочные системные проявления: анорексия, суставные боли, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, гломерулонефрит, язвенный колит, гемолитическая анемия, аменорея. Общее плохое самочувствие, артралгии и уртикар-ная сыпь без ясной причины иногда возникают за несколько месяцев до развития желтухи. Только на заключительном этапе проявляется ведущий клинический признак — желтушность кожных покровов с незначительной гипербилирубинемией (у 75—85% детей). Гепатомегалию обнаруживают у 70—80% пациентов, печень в ряде случаев при пальпации болезненна. Спле-номегалия и пальмарная эритема возникают примерно у половины больных.
Чуть менее чем у половины больных заболевание манифестирует по типу острого гепатита, который также в большинстве случаев сопровождается желтухой, темной мочой и ахоличным калом, а также неспецифическими симптомами (недомогание, тошнота/рвота, анорексия, суставные и абдоминальные боли).
У ряда детей заболевание дебютирует с осложнений цирроза печени и портальной гипертензии, кровотечением из варикоз-но-расширенных вен пищевода/желудка, геморрагическими проявлениями. У 10% больных выявляются эндокринные нарушения (кушингоидное лицо, пигментированные стрии, гирсутизм). Возможны умеренная нормоцитарная нормохромная анемия, иногда выраженная лейкопения и тромбоцитопения, связанная с начальными проявлениями гиперспленизма. Тяжелая анемия обычно развивается после желудочно-кишечных кровотечений, реже — в результате аутоиммунного гемолиза.
L.L. Cao et al. выделяют 5 вариантов течения заболевания: острое вирусное ге-патитоподобное течение, фульминантная печеночная недостаточность, заболевание со скрытым началом, цирроз печени и портальная гипертензия и бессимптомное повышение активности печеночных амино-трансфераз [8].
Диагностика
Диагноз АИГ выставляется на основании сочетания клинических, биохимических, инструментальных, иммунологических и гистологических данных. Несмотря на агрессивное течение, АИГ трудно верифицировать. Средний срок выставления диагноза — 9,5 мес (от 5 до 21 мес) после его манифестации. Медиана возраста дебюта у детей АИГ 1-го типа — 10 (7,3; 12,5) лет, 2-го типа - 5,5 (4; 11,9) года [9].
Характерный признак АИГ — повышение активности аланинаминотрансфера-зы/аспартатаминотрансферазы в 5—10 раз и более. Концентрация билирубина и активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови обычно повышены не столь сильно. Также типичным признаком АИГ является гипергаммаглобулинемия. В большинстве случаев гипергаммаглобулинемия обусловлена повышением содержания иммуноглобулина G (IgG). При обострении АИГ в сыворотке крови определяют повышение уровня белков острой фазы воспаления: преальбу-мина, гаптоглобина, а2-макроглобулина, трансферрина и др. У некоторых больных выявляются анти-HAV-IgG (антитела к вирусу гепатита A), анти-НВс-IgG (антитела к HB-core антигену вируса гепатита В), возможно определение IgG к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу [10].
Обязательным условием для постановки диагноза АИГ является наличие аутоантител в сыворотке крови (ANA и/или ASMA при АИГ 1-го типа, anti-LKM-1 при АИГ 2-го типа), гипергаммаглобулинемии, а также отсутствие признаков вирусных и метаболических болезней печени.
В педиатрической практике для диагностики АИГ нельзя применять диагностические системы оценки для взрослых. При тестировании и валидации аутоиммунных заболеваний печени у детей предлагается своя балльная система оценки (таблица). При >7 баллов диагноз АИГ вероятен, при >8 баллов — определенный АИГ.
Обязательным условием для постановки диагноза также является подтверждение АИГ данными пункционной биопсии печени. По статистике, это исследование проводится у 2/3 больных, поскольку существуют противопоказания или отказ от процедуры. Хотя для АИГ не имеется специфических гистологических признаков, тем не менее выявляются типичные изменения.
Типичный, но не патогномоничный гистологический признак АИГ — лимфо-плазмоцитарный (интерфейсный) гепатит, который характеризуется плотным воспалительным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов и плазматических клеток, проникающих через пограничную пластинку со вторжением в окружающую паренхиму. Гепатоциты, окруженные воспалительными клетками, отечные и подвергаются пик-нотическому некрозу. Хотя на границе и внутри дольки характерно обилие плазматических клеток, присутствие их в небольшом количестве не исключает АИГ.
При остром начале АИГ или при его рецидиве гистологическая картина соответствует панлобулярному гепатиту с мосто-видным некрозом. Кроме того, неспецифические характеристики, предложенные как более значимый гистологический признак АИГ, чем интерфейсный гепатит или плазмоклеточный инфильтрат, включают эмпериполез (активное проникновение одной клетки в другую, более крупную, без повреждения последней) и гепатоцитарные розетки. Эти признаки обнаруживают более чем у половины больных.
Полезный диагностический маркер — наличие гиалиновых капель/глобул в цитоплазме клеток Купфера, что позволяет отличить АИГ от других форм хронического
гепатита. Гиалиновые капли возникают при АИГ, и их можно считать специфическими для АИГ независимо от типа; проявляются они положительной иммуногистохимиче-ской реакцией на IgG [11]. В многофакторном анализе гиалиновые капли клеток Купфера и увеличенное протромбиновое время являются единственными значимыми предикторами, которые позволяют отличать АИГ от других изученных хронических заболеваний печени у детей [12].
Из инструментальных методов исследования печени по-прежнему наибольшее значение имеет ультразвуковое исследование, с которого чаще всего начинается обследование ребенка при подозрении на заболевание печени. Решается вопрос о первичной дифференциальной диагностике болезней печени, возможности в большей или меньшей степени выявить стадию процесса. Спектр ультразвуковых исследований в настоящее время достаточно обширный и включает допплерографическое исследование сосудов портальной системы и чревного ствола. Оценку проводят по воротной вене — в области ствола, по печеночным и селезеночным артериям — в месте их выхода из чревного ствола, по селезеночной вене — в области ворот селезенки, по средней печеночной вене — отступая 2—3 см от места ее впадения в нижнюю полую вену. По данным допплерографии выявляют увеличение объемного кровотока по воротной вене за счет повышения его скорости, повышение индекса резистентности кровотока по печеночной артерии [13].
Для выявления фиброза у пациентов с хроническими заболеваниями печени используют транзиентную эластографию с помощью "Фиброскана". Метод обладает хорошей способностью различать варианты фиброза ^1—3) и цирроз ^4). Также для определения стадии фиброза печени начали использовать детскую магнитно-резонансную эластографию, включая 3Т SE-EPI визуализацию (3 Тл спин-эхо-эхо-плоскую), которая демонстрирует вы-
Критерии оценки для диагностики АИГ у детей [6]
Критерий Показатель Баллы
ANA и/или ASMA* >1 : 20 1
>1 : 80 2
Anti-LKM-1* >1 : 10 1
>1 : 80 2
Anti-LC-1 Положительно 2
Anti-SLA Положительно 2
pANCA Положительно 1
IgG Больше верхней 1
границы нормы
Больше 2 верхних 2
границ нормы
Данные Не исключающие АИГ 1
гистологического Типичные для АИГ 2
исследования
биоптата печени
Вирусные гепатиты Отсутствуют 2
(A, B, E, EBV),
НАЖБП, болезнь
Вильсона,
лекарственно-
индуцированное
поражение печени
Внепеченочные Есть 1
аутоиммунные
заболевания
Случаи Есть 1
аутоиммунных
заболеваний в семье
Холангиография Изменения билиарных 2
протоков отсутствуют
Обнаруживаются -2
патологические
изменения желчных
протоков
* Аутоантитела, определяемые с помощью непрямой иммунофлюоресценции. Обозначения: НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени, anti-SLA - антирастворимый антиген печени, EBV - вирус Эпштейна-Барр, pANCA - периферические антинуклеарные нейтрофильные аутоантитела.
сокую воспроизводимость результатов между исследователями [14].
Мультидетекторные компьютерная томография и магнитно-резонансная томография брюшной полости имеют решающее значение для предтрансплантацион-ной подготовки пациентов. Эти методы ви-
зуализации позволяют идентифицировать врожденные аномалии или изменения, связанные с циррозом печени (портосис-темные шунты, портальный тромбоз), которые могут потребовать модификации хирургического вмешательства. Большинство из этих методов не подверглись широкому изучению у детей из-за их инвазивного характера. Ангиографические исследования обычно проводятся у детей только как часть предоперационной оценки хирургических портосистемных шунтов или ТП.
Эзофагогастродуоденоскопия остается ведущим методом выявления гастроэзо-фагеальных варикозов и гипертонической гастропатии/портальной гипертензии, она используется для оценки наличия, размера и распространения варикозно-расширен-ных вен желудка, пищевода и, реже, двенадцатиперстной кишки. Гипертоническая гастропатия характеризуется расширением или эктазией сосудов слизистой и под-слизистой оболочки при отсутствии воспалительных изменений, выявляемых при эндоскопии или гистологическом исследовании. Такие изменения наблюдаются у 60% детей с диагностированным циррозом печени. Наличие варикозно-расширенных вен желудка связано с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения.
Обязательное обследование пациентов с АИГ при постановке диагноза проводится на наличие:
• целиакии и заболеваний щитовидной железы;
• ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии, сахарного диабета и других внепеченочных аутоиммунных заболеваний на основании имеющейся симптоматики.
Дифференциальная диагностика
Аутоиммунный гепатит следует подозревать у всех больных с острым или хроническим воспалением печени, включая пациентов с бессимптомным течением и
дисфункцией трансплантата после ТП. Заболевание имеет различные клинические варианты, и его следует исключать при диагностическом поиске у всех пациентов с криптогенными заболеваниями печени, заболеваниями, проявляющимися гепато-мегалией (варианты острых/хронических вирусных гепатитов), а также при исключении других известных причин заболеваний печени, которые могут протекать со сходными серологическими и гистологическими особенностями, характерными и для АИГ, таких как болезнь Вильсона-Коновалова, неалкогольный стеатогепатит, лекарственно-индуцированное поражение печени. В уточнении диагноза и оценке тяжести поражения печени помогают комплексный подход к обследованию и биопсия печени.
Ювенильный склерозирующий холангит часто имеет аутоиммунные признаки, идентичные АИГ 1-го типа, а диагностика осуществляется при комплексном обследовании, включая холангиографию/магнитно-резонансную холангиопанкреатографию.
Аутоиммунный гепатит встречается у 10-20% пациентов с аутоиммунным полиэндокринным синдромом 1-го типа — редким (орфанным) моногенным заболеванием (ОМ1М 240300) с аутосомно-рецессив-ным типом наследования. В 70-100% случаев наблюдается характерная клиническая триада: хронический кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и надпочечни-ковая недостаточность, а также ряд аутоиммунных эндокринных и неэндокринных проявлений [15].
Перекрестные аутоиммунные синдромы. В клинической практике, преимущественно у взрослых, встречаются перекрестные аутоиммунные синдромы ^ег1ар-син-дромы, синдромы наложения): АИГ и первичный склерозирующий холангит, АИГ и первичный билиарный холангит. Вопрос о том, являются ли перекрестные синдромы самостоятельными заболеваниями или это вариант АИГ, до настоящего времени остается дискутабельным, поскольку кли-
нические проявления гепатита обязательно присутствуют при любом из вариантов перекрестного синдрома [16].
В литературе есть единичные описания синдрома наложения АИГ и первичного билиарного холангита у детей. У взрослых синдром диагностируется чаще. Так, из 158 пациентов с АИГ в возрасте 20—70 лет он определялся у 9 (5,7%). У таких больных отмечается худший ответ на комбинированную терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) и глюкокортикостероидами (ГКС) и более быстрое прогрессирование цирроза печени по сравнению с пациентами с изолированным АИГ.
Лекарственно-индуцированное АИГ-по-добное повреждение. Лекарственное поражение печени может имитировать АИГ, а реакция гиперчувствительности наблюдается у 5—15% пациентов с классическими признаками АИГ. Как препараты, чаще всего вызывающие соответствующие симптомы, указываются миноциклин, нитро-фурантоин, инфликсимаб, а-метилдопа, адалимумаб, галотан, оксифенизатин, ди-гидралазин, тиениловая кислота [4].
Лечение
Основная цель лечения — уменьшить или устранить воспалительный процесс в печени, достигнуть ремиссии и нивелировать клинические проявления заболевания. Отсутствие симптомов не должно препятствовать лечению.
Начальная терапия АИГ заключается в назначении иммуносупрессивных препаратов. Прежде всего это преднизолон 2 мг/кг/сут (до 60 мг/сут) в течение 1 мес, затем доза постепенно снижается в течение 6—8 нед, обычно параллельно снижению уровня трансаминаз. Поддерживающая доза составляет 2,5—5 мг/сут.
Непрерывное лечение должно продолжаться не менее 2—3 лет, прежде чем будут предприняты попытки отмены лечения, которые следует проводить только в том случае, если уровни трансаминаз и IgG до-
стигли нормальных, отрицательных или низких значений, то же касается титров аутоантител (1 : 20 при определении методом иммунофлюоресценции), что наблюдается в течение по меньшей мере 1 года. Перед попыткой отмены терапии у лиц с биохимической ремиссией длительностью >2 лет следует повторить биопсию печени и гистологическое исследование, чтобы исключить остаточные воспалительные изменения. Подобный подход у детей считается обязательным, в то время как во взрослой практике ему лишь отдается предпочтение.
Добавление к лечению азатиоприна в качестве препарата, позволяющего снизить дозу ГКС, зависит от стандартов, используемых в конкретных медицинских учреждениях. В некоторых случаях азатиоприн в начальной дозе 0,5 мг/кг/сут включают в схему лечения только при наличии серьезных побочных эффектов терапии ГКС или если уровни сывороточных трансаминаз прекращают снижаться на фоне монотерапии ГКС. При отсутствии признаков токсичности дозу азатиоприна увеличивают максимум до 2,0—2,5 мг/кг/сут в 3 приема. В исследовании Е. Mogahed et а1. из 34 детей с АИГ примерно у 80% была достигнута биохимическая ремиссия при назначении комбинированной терапии преднизолоном и азатиоприном (88%). Примерно у половины больных развились рецидивы. Один пациент умер от печеночно-клеточной недостаточности. Основным фактором риска рецидива является несоблюдение режима лечения [17]. Небольшому количеству пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение, и тем, у кого регистрируются частые рецидивы заболевания, целесообразно предлагать альтернативное имму-носупрессивное лечение, эффективность которого всё еще неоднозначна и недостаточно изучена. В порядке приоритета сообщается об использовании микофенолата мофетила, ритуксимаба, инфликсимаба и ингибиторов кальциневрина (сиролимус, такролимус и пимекролимус), в том числе у детей.
Рекомендации ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition — Европейское общество детской гастроэнтерологии, ге-патологии и нутрициологии), касающиеся лечения и длительности наблюдения детей с АИГ, следующие [10].
1. Лечение первой линии — назначение преднизолона/преднизона с последующим снижением дозы под лабораторным контролем биохимической активности аминотрансфераз. Опыт применения бу-десонида в качестве терапии первой линии ограничен, а результаты предварительных исследований не дают четких клинических преимуществ перед стандартным лечением. Паренхиматозное воспаление при АИГ удовлетворительно отвечает на стандартную иммуносупрессивную терапию пред-низолоном/преднизоном и азатиоприном.
2. Альтернативными вариантами лечения (терапия второй линии), если при добавлении к лечению азатиоприна ремиссия заболевания не достигается или азатио-прин не переносится пациентом, являются микофенолата мофетил, циклоспорин и такролимус. Явные преимущества использования в лечении aнти-CD20-антител и других биологических методов лечения остаются недоказанными.
3. Пациенты с острым тяжелым АИГ должны получать преднизолон/преднизон с последующей ТП, если в течение 2 нед не наступает улучшение, в то время как у пациентов с АИГ и острой печеночной недостаточностью следует оценивать возможности ТП.
4. Лечение иммунодепрессантами должно продолжаться как минимум 2—3 года. Рекомендуется постепенная отмена пред-низолона/преднизона и последующая отмена азатиоприна. Однако шансы на успешную отмену иммуносупрессивной терапии остаются в пределах 20—40%.
Стратегия лечения комбинацией УДХК и иммунодепрессантов у больных с перекрестными аутоиммунными синдромами не является доказательной. Варианты лече-
ния: монотерапия УДХК, терапия на основе ГКС и комбинированная терапия УДХК и ГКС [18].
В случаях рефрактерности к терапии и прогрессирования заболевания до цирроза печени и его декомпенсации показана ТП. Этот вариант лечения пациентов с АИГ и тяжелой печеночной недостаточностью обеспечивает высокую выживаемость — от 80 до 90% в течение 5 лет. После ТП проводят постепенную отмену ГКС на фоне наблюдения за пациентом на предмет рецидива АИГ.
К сожалению, болезнь может рецидивировать и в аллотрансплантате, несмотря на иммуносупрессию. Средний срок от ТП до рецидива составляет 5 лет, но рецидив может произойти уже через 35 дней после операции. Диагноз "de novo АИГ" основан на появлении клинических симптомов гепатита, повышении уровня трансаминаз и IgG, выработке аутоантител (ANA, ASMA и типичных или нетипичных anti-LKM-1) и гистологической картине, схожей с таковой при АИГ, а также на ответе на лечение преднизолоном и азатиоприном, т.е. на тех критериях, которые используются для диагностики АИГ в нативной печени. Причины, которые, как сообщается, связаны с рецидивом АИГ после ТП, следующие: факторы наследственности, прекращение приема ГКС после ТП, тяжесть некровос-палительной активности в нативной печени во время ТП [19].
Профилактика
Скрининговое обследование на АИГ не проводится ввиду относительной редкости заболевания и отсутствия надежных скрининговых маркеров. Вместе с тем АИГ рекомендуется включать в круг дифференциальной диагностики в случаях любого (острого или хронического) гепатита не-уточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении. Также нельзя исключать возможность развития перекрестных синдромов.
Вторичная профилактика заключается в ранней диагностике и адекватной терапии. Возможно предварительное тестирование для выявления вероятной тяжелой миелосупрессии при лечении азатиопри-ном/меркаптопурином путем определения активности тиопуринметилтрансферазы перед назначением лечения.
В связи с длительной иммуносупрессив-ной терапией важно, чтобы ребенок регулярно посещал врача и находился под контролем специалистов.
Заключение
Врачебное сообщество в практическом плане ориентировано на разработанные на основе современных данных рекомендации по диагностике и лечению АИГ AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases — Американская ассоциация по изучению заболеваний печени) [4]. Это выдающийся документ, учитывающий как мнение экспертов, так и результаты изучения 632 источников литературы.
При подозрении на АИГ и отсутствии специфических аутоантител рекомендует-
ся проведение тотального обследования, включая биопсию печени, для диагностики заболевания и назначения своевременной иммуносупрессивной терапии. Вызывает беспокойство частая ассоциация АИГ с другими иммуноассоциированными заболеваниями, что, безусловно, требует своего объяснения. Международный стандарт лечения АИГ у детей и взрослых — это назначение преднизолона/преднизона и азатио-прина или будесонида и азатиоприна в качестве препаратов первой линии у лиц без цирроза печени, острого тяжелого гепатита или острой печеночной недостаточности.
Многообразие клинических проявлений АИГ обусловливает необходимость дальнейшего его изучения, выделения клинических фенотипов с четкими характеристиками, что может помочь в прогнозировании ответа на иммуносупрессивную терапию и своевременном выявлении пациентов повышенного риска.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Autoimmune Hepatitis in Children K.I. Grigoriev and O.F. Vykhristyuk
Autoimmune hepatitis (AIH) in children has a progressive course resulting in liver cirrhosis. There are three types of AIH: type 1 AIH is identified by the presence of anti-smooth muscle autoantibodies (ASMAs) and/or antinuclear autoantibodies (ANA); type 2 AIH is identified by the detection of liver/kidney microsomal autoantibodies type 1 (anti-LKM-1) and/or antiliver cytosol autoantibodies type 1 (anti-LC-1), and de novo AIH after liver transplantation. Standard immunosuppressive therapy with prednisone and azathioprine blocks parenchymal liver inflammation. Continuous treatment should last for at least 2—3 years. For a small number of patients who do not respond to standard treatment and those who have frequent disease relapses (in 40% of cases), it is advisable to offer alternative immunosuppressive treatment, the effectiveness of which is still ambiguous and poorly understood. In order of priority, there are mycophenolate mofetil, calcineurin inhibitors, rituximab, and tumor necrosis factor a inhibitor. In cases of resistance to therapy and progression of the disease to liver cirrhosis and its failure, liver transplantation is indicated. Relapse after liver transplantation proceeds according to the de novo AIH type, which resembles a typical AIH by the repeated presence of autoantibodies and histological picture.
Key words: children, autoimmune hepatitis, autoantibodies, immunosuppressive therapy, de novo autoimmune hepatitis.
