CC BY
382
312
обзор
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.136.41-007.17-053.1-07
Волынец Г.В.1, Хавкин А.И.1, Скворцова Т.А.1, Маткаш В.В.3, Никитин А.В.12 СКЛЕРОЗИРУющИЙ хОЛАНгИТ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: СОВРЕМЕННОЕ
состояние проблемы
'Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» (НИКИ педиатрии имени акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 125412, г. Москва, Россия, ул. Талдомская, д. 2;
2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава России, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2; 3ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ»
Представлены обобщенные данные о современных методах диагностики и лечения склерозирующего холангита (СХ) - хронического воспалительного заболевания печени неизвестной этиологии, поражающего внутрипече-ночные и/или внепеченочные желчные протоки с исходом в цирроз печени. У детей выделяют 2 формы СХ: первичный (ПСХ) и аутоиммунный (АСХ). Диагностика СХ требует проведения холангиографии. АСХреагирует на стандартное иммуносупрессивное лечение преднизолоном/преднизоном и азатиоприном. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия должна продолжаться не менее 2-3 лет. После отмены такого лечения врач должен продолжать следить за изменениями соотношений АСТ/АЛТ/IgG/аутоантител в крови больных каждые 3-мес не менее 5 лет. СХ часто ассоциируется с воспалительными заболеваниями кишечника, которые необходимо исключать уже в дебюте путем определения содержания фекального кальпротектина и данных колоно-скопии. Одним из вариантов лечения СХ у детей является трансплантация печени. Однако частота рецидивов после её трансплантации остается высокой, особенно для пациентов с АСХ.
Ключевые слова: обзор, дети, склерозирующий холангит, формы, аутоиммунный гепатит, диагностика, иммуносупрессивная терапия, рецидивы
Для цитирования: Волынец Г.В., Хавкин А.И., Скворцова Т.А., Маткаш В.В., Никитин А.В. Склерозирующий холангит у детей и подростков: современное состояние проблемы. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(5): 312-318. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-5-312-318.
Volynets G.V., KhavkinA.I., Skvortsova T.A., Matkash V.V., NikitinA.V.
SCLEROSING CHOLANGITIS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS: CURRENT STATE OF THE PROBLEM
Academician Yu.E. Veltishchev Research Clinical Institute of Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 2, Taldomskaya, 125412, Moscow, Russian Federation
There are presented generalized data on modern methods of diagnosis and treatment of sclerosing cholangitis (SCh), a chronic inflammatory liver disease of unknown etiology affecting the intrahepatic and/or extrahepatic bile ducts resulting in cirrhosis of the liver. In children, 2 forms of SCh are distinguished: primary (PSCh) and autoimmune (ASCh). Diagnosis of SCh requires performing cholangiography. ACh responds to standard immunosuppressive treatment with prednisone/prednisone and azathioprine. Supportive immunosuppressive therapy should last at least 2-3 years. After the end of such treatment, the doctor should continue to monitor changes in the ratios of AST/ALT/IgG autoantibodies in the blood ofpatients every 3-month for at least 5 years. SCh is often associated with inflammatory bowel disease, which should be excluded in the debut by determining the content of fecal calprotectin and colonoscopy data. In children, liver transplantation is one of the options for the treatment of Ch. However, the frequency of relapses after transplantation remains high, especially in ACh patients.
Keywords: review; children; sclerosing cholangitis; forms; autoimmune hepatitis; diagnosis; immunosuppressive therapy; relapse.
For citation: Volynets G.V., Khavkin A.I., Skvortsova T.A., Matkash V.V., Nikitin A.V. Sclerosing cholangitis in children and adolescents: current state of the problem. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(5):312-318. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-5-312-318.
For correspondence: Galina V. Volynets - MD, Ph.D., DSci., Chief Researcher, Department of Gastroenterology of the Academician Yu.E. Veltishchev Research Clinical Institute of Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, E-mail: [email protected] Information about authors:
Khavkin A.I., http://orcid.org/0000-0001-7308-7280 Skvortsova T.A., http://orcid.org/0000-0002-6525-8665
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 23.10.2018 Accepted 14.12.2018
Для корреспонденции: Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. отдела гастроэнтерологии ОСП НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, проф. каф. поликлинической и социальной педиатрии ДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, E-mail: [email protected]
313_
review
Склерозирующий холангит (СХ) - хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, поражающее внутрипеченочные и/или внепеченоч-ные желчные протоки, характеризующееся медленным, прогрессирующим течением с развитием билиарного цирроза печени (ЦП), является причиной 2% трансплантаций печени у детей в США [1-4]. Для обозначения СХ у детей и подростков широко используется термин «первичный склерозирующий холангит» (ПСХ), заимствованный у взрослых.
ПСХ у детей является редким заболеванием. Выделяют следующие формы СХ: атрезия желчных путей, аутосомно-рецессивный неонатальный СХ и генетически детерминированные нарушения от легких до умеренных дефектов в гене ABCB4 (кодирующих образование белка MDR3), вызывающие прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3 типа или доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз [5].
Среди детей и подростков, страдающих СХ, есть пациенты, у которых при проведении обследования обнаруживаются показатели, соответствующие модифицированным диагностическим критериям, установленным Международной группой аутоиммунного гепатита (IAIHG), для диагностики «вероятного» или «определённого» аутоиммунного гепатита (АИГ) у детей [6]. У этих пациентов заболевание определяется как аутоиммунный склерозирующий холангит (АСХ), а не ПСХ [7, 8]. Выявляются также одновременно протекающие болезни (overlap-синдром) - ПСХ и АИГ - с характерными особенностями обоих заболеваний. Overlap-синдром между АИГ и ПСХ чаще встречается у детей, чем у взрослых
[9].
Эпидемиология
В отличие от АИГ, ПСХ чаще обнаруживается у мужчин (в соотношении 2:1) и у молодых людей, хотя заболевание может выявляться в любом возрасте [10, 11]. Интервал между началом заболевания и окончательным диагнозом составляет 1,6 года. Однако был выявлен более короткий промежуток (всего 2,5 мес) между началом болезни и установлением диагноза [12]. Частота ПСХ у детей составляет 0,2 на 100 000, что отличается от взрослых, у которых заболеваемость регистрируется как 1,1 на 100 000 [13]. АСХ распространен так же, как и АИГ 1 типа [11]. Описаны клинические особенности АСХ по сравнению с АИГ, которые показали, что: пациенты мужского пола составляют 50%; частые симптомы и при АСХ, и при АИГ 1 типа - абдоминальные боли, потеря веса, и транзиторная желтуха; у ~45% детей с АСХ и ~20% пациентов с АИГ выявляются воспалительные заболевания кишечника (ВЗК); фактически все пациенты с АСХ имеют положительные аутоантитела АЫА и/ или ASMA; 90% детей с АСХ имеют значительно повышенный уровень IgG в сыворотке крови; стандартные функциональные тесты печени не помогают провести дифференциальную диагностику между АИГ и АСХ; модифицированные диагностические критерии диагностики «вероятного» или «определённого» АИГ, установленные ^IHG, не различают АИГ и АСХ; рАЫСА присутствует у 75% пациентов с АСХ, 45% пациентов с АИГ 1 типа и 10% с АИГ 2 типа. В целом показано, что мальчики заболевают чаще, чем девочки; 20-40% пациентов имеют внутрипеченочную холангиопатию с нормальными внепеченочными желчными протоками; имеется сильная ассоциация с ВЗК - 60%-90% случаев. При этом более двух третей пациентов имеют язвенный
колит, остальные - недифференцированный колит или болезнь Крона. ВЗК может за много лет предшествовать заболеванию печени, быть диагностированным в одно и то же время или развиться во время наблюдения [14].
Клинические проявления
Начальная фаза СХ обычно не имеет специфических клинических проявлений и поэтому является достаточно коварной вследствие прогрессирующего течения СХ. Среди 64% детей и подростков распространено бессимптомное начало заболевания, когда СХ диагностируется уже на поздней стадии при выявлении спленомегалии или изменений лабораторных анализов. Случаи, которые сопровождаются желтухой, что облегчает выявление заболеваний печени, менее частые и составляют 6-28%. Кожный зуд был зарегистрирован у 15-26% пациентов, что свидетельствует о том, что этот симптом является менее частым у детей [15].
У детей СХ ассоциируется с ВЗК с частотой 23,8%
[16]. Однако частота ассоциации СХ и ВЗК имеет широкий диапазон - от 53% до 85% случаев, преимущественно с язвенным колитом. Большинство случаев ВЗК были диагностированы до или одновременно с диагнозом СХ
[17]. Вместе с тем СХ является фактором риска развития колоректального рака. Пациенты с СХ в сочетании ВЗК имеют повышенный риск развития злокачественных опухолей толстой кишки и, как правило, имеют более развитые опухоли и худший прогноз [18]. Высказано предположение, что ВЗК в сочетании с АСХ может представлять собой отдельную нозологическую группу, отличную от классического язвенного колита и болезни Крона [19].
Стеноз желчных путей, требующий оперативного вмешательства, был выявлен у 4,8% пациентов детского возраста. Однако в других работах было показано, что у детей прогрессирование СХ до неоплазии не обнаруживалось ни в одном случае, а летальный исход составил 2% [11]. Прогноз ПСХ неудовлетворительный, о чём свидетельствуют осложнения при прогрессировании заболевания и высокая частота трансплантаций печени, в которой нуждаются до 30% пациентов [20]. Установлено, что средняя выживаемость пациентов с нативной печенью составляла лишь 12,7 лет [2].
Диагностика
Диагноз СХ у детей и подростков основан на результатах холангиографии (когда обнаруживаются очаговые или мультифокальные расширения и стриктуры желчных путей), клинических, лабораторных и гистологических данных. При наличии диагностических критериев для «вероятного» или «определенного» АИГ диагностируется АСХ; при отсутствии таковых диагностируется ПСХ [9-11]. Для подтверждения АСХ используются диагностические критерии 1А1НС для «вероятного» или «определенного» АИГ, модифицированные для детей [21-23]. При использовании этих критериев было выявлено, что среди пациентов с СХ доля детей с АСК составила 44%, что выше, чем у детей и взрослых в исследованиях, проведённых ранее [22].
У 10-17% пациентов с ПСХ и АСХ требуется эндоскопическое вмешательство по поводу острого холан-гита, сопровождающегося стенозом желчных путей, прогноз у этих пациентов значительно хуже. При ранней диагностике СХ у детей с использованием ультразвуковых и радионуклидных методов на стадии низкой гистологической активности и менее выраженного фиброза, прогноз может быть лучше [24-27]. Гистологически у большинства пациентов СК диагностируется на
314
обзор
поздних стадиях, хотя данные гистологического исследования не могут прогнозировать последующее течение болезни [28].
У всех детей с СХ обнаруживаются повышенные концентрации в крови аминотрансфераз, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфа-тазы (ЩФ) [24, 32]. Показатели ГГТП и ЩФ являются основными биохимическими маркерами холестаза. У пациентов и с АСХ, и с ПСХ повышается уровень ГГТП, однако уровень ЩФ повышается лишь у трети тех и других больных. Уровни аминотрансфераз бывают немного увеличены, а ГГТП может достигать двух верхних границ нормы и выше, являясь более чувствительным маркером холестаза при диагностике СХ у детей и подростков, чем ЩФ [28]. Однако у пациентов с АСХ уровень IgG значительно более высокий, чем при ПСХ [5]. На ранних стадиях АСХ выраженных проявлений холестаза, впрочем, как и других неспецифических клинических симптомов, может и не быть, а уровень ГГТП имеет референсные значения.
Рецидив СХ сопровождается увеличением в крови уровней АЛТ, АСТ или ГГТП, более чем в 2 раза превышающих верхнюю границу нормы. Уровни биохимических показателей у пациентов с АСХ, как правило, не повышаются, за исключением IgG. Следует особенно подчеркнуть, что модифицированные диагностические критерии, установленные IAIHG, не подходят для дифференцирования между АИГ и АСХ до тех пор, пока не проведена холангиография в начале заболевания [30]. Поэтому АСХ часто диагностируется и рассматривается как АИГ 1 типа, а наличие СХ обнаруживается во время исследования после возникновения явного холестатиче-ского компонента в биохимических анализах.
Ключевым в диагностике аутоиммунных заболеваний печени является определение в сыворотке крови положительных аутоантител, которые могут присутствовать и при других заболеваниях печени, не диагностируемых изолированно [31]. К ним относятся: антинуклеарные аутоантитела (ANA), аутоантитела к гладкой мускулатуре (ASMA), аутоантитела к микросомам печени и почек (anti-LKM-1), аутоантитела к цитозольному антигену печени 1 типа (anti-LC-1), антимитохондриальные аутоантитела (AMA). Последние являются серологическим признаком АСХ и свидетельствуют против диагноза АИГ [32]. Длительное наблюдение за AMA-позитивными пациентами выявило, что у них через 30 лет после дебюта заболевания развивался АИГ, который биохимически и гистологически имел особенности АСХ. Другие ау-тоантитела, реже определяемые, но имеющие диагностическое значение - это аутоантитела к растворимому антигену печени (anti-SLA) и антинейтрофильные аутоантитела (pANCA). Апй-SLA - высоко специфичны для диагностики AИГ и позволяют выделить пациентов с прогностически неблагоприятным течением заболевания [33, 34]. Существенной разницы при обнаружении pANCA у пациентов с ПСХ и АСХ не отмечено. Но другие аутоантитела, специфичные для АИГ (ANA, ASMA, anti—SLA-1, anti-LKM-1), были выявлены в 69% случаев исключительно у пациентов с АСХ, в то время как в другом исследовании положительные ANA обнаруживались в 14,3% случаев [12].
Диагностика СХ основывается на типичных поражениях желчных протоков, которые визуализируются при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатогра-фии (ЭРХПГ) или магнитно-резонансной холангиопан-креатографии (МРХПГ). Степень аномалий желчных
протоков определяется в соответствии с Wilschanski и соавт. [8]. Визуализация желчных путей с помощью МРХПГ имеет преимущество перед ЭРХПГ- она является неивазивным методом и позволяет точно определять изменения внутри- и внепечёночных желчных протоков. По данным холангиографии 64% пациентов имели поражения внутри- и внепечёночных желчных протоков, у 20% больных было изолированное поражение вну-трипеченочных желчных протоков и у 16% поражались внепеченочные желчные протоки. В 72% случаев были обнаружены умеренные изменения желчных протоков (Wilschanski, класс 1 и 2), в то время как в 28% случаев наблюдалось выраженное поражение желчных протоков (Wilschanski, класс 3 и 4.). Различий в степени поражения желчных протоков между при АСХ и ПСХ не установлено. Гистологически СХ основывается на классификации Ludwig J. [22], а для подтверждения АСХ, кроме этого, используются ещё и критерии IAIHG [21], модифицированные для детского возраста [7]. При этом гистологически холангит мелких желчных протоков определяется у 4,8% пациентов, хотя в других работах их поражение наблюдалось в 34% случаев [14], что было выше, чем у других авторов [22]. Фиброз печени при этом обнаруживался у 60% пациентов, 26,7% из них имели цирроз, что объясняет отсутствие эффекта от лечения. По данным ряда авторов, выраженный фиброз (METAVIR 3 или 4) при диагностике ПСХ обнаруживался в 41% случаев, хотя в других исследованиях он составлял 65% [28]. Показано также, что гистологические изменения, предполагающие ПСХ с некоторой степенью фиброза и циррозом в 9% случаев, обнаруживаются у всех пациентов, а у 26,7% больных определялся фиброз по типу «луковой шелухи», который считается специфическим для ПСХ [14].
Дифференциальный диагноз между изолированным ПСХ и АСХ имеет важное значение, поскольку их прогноз отличается хорошей реакцией на иммуносупрес-сивную терапию при АСХ, в отличие от изолированного ПСХ [10, 20]. Пациенты с АСХ во время диагностики, как правило, имеют меньший возраст, чем пациенты с ПСХ (12,3 лет против 15,4 лет) и более высокий уровень IgG (22,7 г/л против 17,2 г/л). В отличие от АИГ АСХ не имеет гендерных различий по частоте встречаемости. Практически все пациенты с АСХ имеют лабораторные и гистологические характеристики, аналогичные АИГ 1 типа (табл. 1).
Дифференциальный диагноз между АИГ и АСХ доступен только при холангиографическом исследовании, свидетельствующем о поражении желчных протоков. Учитывая несостоятельность системы балльной оценки IAIHG для дифференцирования между АИГ и АСХ, предлагается рабочая модифицированная балльная система дифференциальной диагностики при аутоиммунных заболеваниях печени у детей (табл. 1) [1].
Лечение
Начальная терапия АСХ заключается, как и АИГ, в назначении иммуносупрессивной терапии, в тех же дозах, как и при АИГ: преднизолон по 2 мг/кг/сут (до 60 мг/сут). Его доза постепенно, еженедельно снижается в течение 4-8 нед до поддерживающей дозы - 2,5-5мг/ сут [1, 35, 36]. Если иммуносупрессивная терапия АСХ, начинается рано, происходит нормализация биохимических и иммунологических показателей с хорошим средне- и долгосрочным выживанием. Несмотря на лечение, примерно у 50% больных поражение желчных протоков прогрессирует, особенно у тех, кто имеет ВЗК.
315_
review
Таблица 1
Сравнение между AИГ 1 типа, AИГ 2 типа и AСX у детей [1].
A^ 1 типа ЛИГ 2 типа ACX
Девочки 80% 80% 50:
Мальчики 20: 20: 50:
ANA или SMA >1:20 ++ ± ++
Anti-LKM-1 >1:10 - ++ ±
Anti-LC-1 положительно - ++ -
Anti-SLA положительно + + +
pANCA положительно + - ++
IgG норма ++ + ++
>1-2 нормы ++ + ++
Результаты гистологическо- Похоже на АИГ + + +
го исследования Типично для АИГ + + +
Исключение других болезней печени (гепатит А, B, С, T, EBV; болезнь Вильсона; лекарственно индуцированные поражения печени) - - -
Внепёночные аутоиммунные болезни + + +
В семейном анамнезе случаи аутоиммунных болезней + + +
Холангиография Норма + + -
Изменения желчных протоков - - +
Положительный ответ на иммуносупрессивную терапию + + +
Независимо от протоколов и стандартов лечение 85% пациентов в конечном итоге требует добавления азатио-прина, как и при АИГ. В некоторых гепатологических центрах используется комбинация стероидов и азатио-прина с самого начала лечения [37]. Но при таком подходе рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку азатиоприн может быть гепатотоксичным, особенно у пациентов с циррозом и выраженной желтухой[38]. В других центрах азатиоприн добавляется к стероидам через несколько недель (обычно через 2 недели) в дозе от 0,5 до 2 мг/кг/сут.
Гепатологической группой ESPGHAN были представлены рекомендации по иммуносупрессивной терапии АСХ (табл. 2) [1].
При лечении рефрактерных к терапии пациентов для индукции ремиссии в дебюте заболевания и уменьшения побочных эффектов стероидов предложены альтернативные методы лечения. Привлекательным препаратом для индукции и поддержания ремиссии при АИГ является будесонид - кортикостероид с меньшим числом побочных эффектов, чем преднизолон. 90% пе-роральной дозы будесонида метаболизируется в печени, представляя собой идеальное средство для лечения АСХ [39]. Недостатком препарата является то, что он не может использоваться при циррозе печени.
Описан опыт использования для индукции ремиссии циклоспорина А с последующим добавлением к терапии преднизона и азатиоприна [40, 41]. Этот препарат
Таблица 2
Иммуносупрессивная терапия аутоиммунного склерозирующего холангита у детей [1]
Этапы лечения Преднизолон Азатиоприн УДХК*
Начальная терапия 2 мг/кг/сут (до 60 мг/сут); еженедельно снижение дозы параллельно снижению уровня трансаминаз до минимальной поддерживающей дозы (от 2,5 до 5 мг в сут) 1-2 мг/кг/сут, добавляется постепенно, если уровни трансаминаз не изменяются или увеличиваются. В качестве альтернативы добавляется у всех пациентов после 2 нед лечения преднизолоном 15 мг/кг/сут
Достижение ремиссии Нормальный уровень трансаминаз и IgG, отрицательный или низкий титр аутоантител (<1:20 ANA/ASMA, отрицательные анти^КМ-1/анти^С-1)
Поддерживающая терапия 0.1-0.2 мг/кг/сут или 5 мг/сут 1-2 мг/кг/сутки, если необходимо 15 мг/кг/сут
Дальнейшее лечение 3 года до рассмотрения вопроса о прекращении лечения
Перед попыткой отмены лечения Ремиссия в течение не менее 3 лет + отсутствие воспалительных изменений при гистологическом исследовании ткани печени
* - УДХК - урсодеоксихолевая кислота
316
обзор
был успешно использован у детей с аутоиммунными болезнями печени [42].
Препаратом выбора для лечения рефрактерных к терапии пациентов с АСХ, как и при лечении таких случаев АИГ, является иммунодепрессант микофенолата мофетил (ММФ), который успешно назначался в дозе 20 мг/кг 2 раза в день вместе с преднизолоном [43]. Полагают, что ММФ может быть препаратом выбора второй линии терапии у детей, рефрактерных к стандартному лечению аутоиммунных болезней печени [44]. Сообщается об использовании при лечении рефрактерных к терапии аутоиммунных болезней печени инфликсимаба [45, 46], ингибитора фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) [47], а также иммунодепрес-санта сиролимуса [48].
Лечение аутоиммунных болезней печени у детей, как АИГ, так и АСХ, должно проводиться по крайней мере 2-3 года, и только при стабильно нормальном в течение этого времени уровне трансаминаз и IgG сыворотки крови, отрицательных титрах аутоантител по крайней мере в течение года, можно пытаться прекратить лечение. Прежде чем принимать решение о прекращении лечения, следует повторить биопсию печени и морфологическое исследование, так как остаточные воспалительные изменения даже при нормальных анализах крови приведут к рецидиву [36, 49].
Авторы ретроспективного обзора, который включал анализ 21,4% детей с АИГ/ПСХ в составе overlap-синдрома, сообщили об успешной отмене иммуносу-пре ссии у 14 из 16 пациентов с АИГ 1 типа, но ни в одном случае с АИГ 2 типа [50]. В проспективном исследовании к иммуносупрессивной терапии было добавлено лечение УДХК [6], но имеет ли она значение в сдерживании прогрессирования патологии желчных протоков, ещё предстоит установить. У взрослых при ПСХ высокие дозы УДХК считаются более благоприятными, но разумно использовать УДХК в дозе не >15 мг/кг/сут. Пациенты, у которых заболевание прогрессировало до летального исхода или трансплантации печени, несмотря на медикаментозное лечение с использованием УДХК, нормализации уровня аминотрансфераз не имели. Однако использование УДХК сопровождалось уменьшением кожного зуда, улучшением биохимических показателей и улучшало результаты гистологических и холангиогра-фических исследований [12]. Поэтому проводимое лечение является благоприятным и направлено больше на лечение осложнений (стеноз желчных протоков, кожный зуд, холангит и недостаточность питания), чем причины СХ. Все пациенты, получавшие УДХК, имели более благоприятное течение с редким появлением осложнений, хотя это можно было бы объяснить ранней стадией заболевания и своевременным началом терапии УДХК [14].
Назначение кортикостероидов, азатиоприна или других иммуносупрессантов не рекомендуется для лечения ПСХ [51, 52].
Таким образом, желательны хорошо спроектированные и контролируемые исследования у детей, несмотря на трудности с их выполнением из-за редкости заболевания. В настоящее время эффективного лечения пациентов с СХ, которое могло бы препятствовать постепенному прогрессированию заболевания печени до билиарного цирроза и хронической печёночной недостаточности, нет. Единственный радикальный метод -это трансплантация печени, и около 17-21% пациентов с ПСХ и примерно такое же количество детей с АСХ подвергаются этой операции. Тем не менее сообщается о
рецидиве заболевания и после трансплантации печени, который наблюдался у 27% пациентов [14].
Больные СХ составляют не более 2-3%, которым выполнены трансплантации печени в детском возрасте, только некоторые из них имели АСХ [53]. Общее число пересадок печени при СХ колеблется между 15% и 45%, и интервал между диагнозом и трансплантацией колеблется от 6 до 12 лет [14, 54].
Рецидив склерозирующего холангита после трансплантации печени
После трансплантации печени рецидив СХ имели от 10 до 50% детей без различия формы патологии, приведшей к операции [55, 56]. Этот процент увеличивался в зависимости от длительности наблюдения, так как с течением времени риск рецидива увеличивался. Диагноз рецидива СХ устанавливается на основании гистологических и/или холангиографических исследований желчных протоков: наличия фиброзирующего холанги-та, фиброзного-облитерирующего холангита с или без дуктопении, фиброза или цирроза и/или интерфейсного гепатита, диффузного поражения билиарного дерева. Другие причины поражения билиарных путей в трансплантате должны быть тщательно исключены [57]. Сообщалось о наличии факторов риска развития рецидива СХ. Так, некоторые исследования указывают на связь между активностью ВЗК после трансплантации печени и развитием рецидива заболевания у детей [58]. Было доказано, что язвенный колит, требующий применения стероидов, является фактором повышенного риска развития рецидива заболевания в трансплантате, тогда как колэктомия до или во время трансплантации обеспечивала защиту от развития рецидива СХ [59].
Лечение рецидива СХ после трансплантации печени у детей не разработано. Если оно, возможно, и имеется, то должно быть доказано с помощью холангиографии [60]. У детей рецидив заболевания, особенно в контексте АСХ, ассоциируется с серьезным снижением выживания трансплантата [55]. После трансплантации печени у взрослых пациентов с ПСХ рекомендовано лечение УДХК, потому что улучшаются биохимические показатели [60].
Таким образом, СХ является редким заболеванием у детей со сложной диагностикой и плохим прогнозом. Поэтому возможность наличия СХ следует учитывать у любого пациента с этиологически неопределенным хроническим гепатитом. При этом нужно основываться на положениях позиционного заявления ESPGHАN (с голосованием по каждому пункту всех 12 членов гепатоло-гической группы) [1].
Диагностика АСХ требует проведения холангиографии (магнитно-резонансной холангиографии [МРХПГ], если подозревается дистальная билиарная стриктура, требуется эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) (11 полностью согласны, 1 воздержался).
Паренхиматозное воспаление печени реагирует на стандартное иммуносупрессивное лечение преднизоло-ном/преднизоном и азатиоприном при АИГ и АСХ, но патология может прогрессировать примерно в 50% случаев АСХ, что приводит к конечной стадии заболевания печени, требующей её трансплантации (7 полностью согласны, 5 воздержались).
Поддерживающая иммуносупрессивная терапия должна продолжаться по крайней мере 2-3 года. Полный биохимический и иммунный ответ и повторная биопсия печени, показывающая отсутствие воспаления, увеличивают шансы на потенциальную отмену иммуносупрес-сивного лечения. Рекомендована постепенная отмена
review
преднизолона/преднизона, а затем азатиоприна. Шансы на успех остаются между 20% и 40% (6 полностью согласны, 6 воздержались).
Пациенты после отмены иммуносупрессивной терапии должны продолжать следить за АСТ/АЛТЛ^О/ауто-антителами каждые 3-мес не менее 5 лет (8 полностью согласны, 4 согласен).
В качестве скринингового теста для выявления ВЗК, которое часто связано с аутоиммунными заболеваниями печени у детей, даже при бессимптомном течении у детей следует использовать определение фекального каль-протектина (11 полностью согласны, 1 согласен).
Колоноскопия должна проводиться у пациентов с симптомами ВЗК и, конечно, с повышенным уровнем фекального кальпротектина (11 полностью согласны, 1 согласен) Трансплантация печени является одним из возможных вариантов лечения для пациентов, имеющих аутоиммунное заболевание печени в детском возрасте, имеющих острую печеночную недостаточность или не реагирующие на лечение. Однако частота рецидивов после трансплантации, остается высокой, особенно для пациентов с АСХ. Для снижения риска рецидива рекомендована иммуносупрессия, включая азатиоприн/ММФ и небольшая поддерживающая доза стероидов (до 5 мг/ сут). (8 полностью согласны, 4 согласен).
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
(п.п. 1-16; 18-22; 28-60 см. REFERENCES)
17 Волынец Г.В., Потапов А.С., Геворкян А.К., Смирнов И.Е., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Пошаговая диагностика синдрома Алажилля у детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(5): 268-74.
18. Claessen ММ, Lutgens MW, van Buuren HR, Oldenburg B, Stok-kers PC, van der Woude CJ. et al. More rightsided IBD-associated colorectal cancer in patients with primary sclerosing cholangitis. Inflamm BowelDis. 2009; 15(9):1331-6.
23. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Инновационная ультразвуковая методика оценка паренхимы печени у детей с хроническим гепатитом С. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (3): 9-14.
24. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке паренхимы печени и стадий фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(1):4-8.
25. Никитин А.В., Волынец Г.В., Смирнов И.Е., Скворцова Т.А., Потапов А.С., Комарова Н.Л. и соавт. Дифференциальная диагностика различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с хроническими болезнями печени. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(3):144-50.
26. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Смирнов И.Е., Комарова Н.Л., Никитин А.В., Герасимова Н.П., Кустова О.В. Современная ядерная медицина в педиатрии. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (4): 4-13.
27. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Четкина Т.С., Смирнов И.Е. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Российский педиатрический журнал. 2013; 2: 31-8.
REFERENCES
1. Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U, Czubkowski P, Debray D, Dezsofi A et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. JPediatr GastroenterolNutr. 2018;66(2):345-60.
2. Feldstein AE, Perrault J, El-Youssif M, Lindor KD, Freese DK, Angulo P. Primary Sclerosing Cholangitis in Children: A Long-Term Follow-Up Study. Hepatology. 2003;38:210-17.
3. Girarda M, Franchi-Abellab S, Lacaille F, Debraya D. Specificities of sclerosing cholangitis in childhood. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(6):530-5.
4. Smolka V., Karaskova E., Tkachyk O., Aiglova K., Ehrmann J., Mi-chalkova K. et al. Long-term follow-up of children and adolescents with primary sclerosing cholangitis and autoimmune sclerosing cho-langitis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2016;15(4):DOI: 10.1016/ S1499-3872(16)60088-7
5. Ziol M, Barbu V, Rosmorduc O, Frassati-Biaggi A, Barget N, Hermelin B. et al. ABCB4 heterozygous gene mutations associated with fibrosing cholestatic liver disease in adults. Gastroenterology. 2008;135(1):131-41.
6. Gregorio GV, Portmann B, Karani J, Harrison P, Donaldson PT, Ver-gani D. et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology. 2001;33:544-53.
7. Mileti E, Rosenthal P, Peters MG. Validation and modification of simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:417-21.
8. Wilschanski M, Chait P, Wade JA, Davis L, Corey M, St LP. et al. Primary sclerosing cholangitis in 32 children: clinical, laboratory, and radiographic features, with survival analysis. Hepatology. 1995; 22(5):1415-22.
9. Deneau M, Jensen MK, Holmen J, Williams MS, Book LS, Guthery SL. Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis, and overlap in Utah children: epidemiology and natural history. Hepatology. 2013;58(4):1392-400.
10. Mieli-Vergani G, Vergani D. Unique features of primary sclerosing cholangitis in children. Curr Opin Gastroentetrol. 2010; 26(3):265-8.
11. Valentino PL, Wiggins S, Harney S, Raza R, Lee CK, Jonas MM. The Natural History of Primary Sclerosing Cholangitis in Children: A Large Single-CenterLongitudinal Cohort Study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;63(6):603-609.
12. Fagundes EDT, Ferreira AR, Hosken CC, Queiroz TN Primary sclerosing cholangitis in children and adolescents. Arq Gastroenterol. 2017;54(4):286-91.
13. Kaplan GG, Laupland KB, Butzner D, Urbanski SJ, Lee SS. The burden of large and small duct primary sclerosing cholangitis in adults and children: a population-based analysis. Am J Gastroenterol. 2007;102(5):1042-9.
14. Miloh T, Arnon R, Shneider B, Suchy F, Kerkar N. A Retrospective Single-Center Review of Primary Sclerosing Cholangitis in Children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(2):239-45.
15. Kerkar N, Miloh T. Sclerosing cholangitis: pediatric perspective. Curr Gastroenterol Rep. 2010; 12(3):195-202.
16. Noble-Jamieson G, Heuschkel RB, Torrente F, Hadzic N, Zil- bauer M. Colitis-associated sclerosing cholangitis in children: a single centre experience. J Crohns Colitis. 2013;7(1):414-8.
17. Volynets G.V., Potapov A.S., Gevorkyan A.K., Smirnov I.E., Nikitin A.V., Skvortsova T.A. Step-by-step diagnosis in children with Alagille syndrome. Rossiyskiypediatricheskiy zhurnal. 2016; 19 (5): 268-74. (in Russian).
18. Claessen MM, Lutgens MW, van Buuren HR, Oldenburg B, Stok-kers PC, van der Woude CJ. et al. More rightsided IBD-associated colorectal cancer in patients with primary sclerosing cholangitis. Inflamm Bowel Dis. 2009; 15(9):1331-6.
19. Bjarnason I, Hayee B, Pavlidis P, Kvasnovsky C, Scalori A, Sisson G. et al. Contrasting pattern of chronic inflammatory bowel disease in primary and autoimmune sclerosing cholangitis. EBioMedicine. 2015; 2(10):1523-7.
20. Mieli-Vergani G, Vergani D. Sclerosing Cholangitis in Children and Adolescents. Clin liver Dis. 2016;20:99-111.
21. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Can-cado EL et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31(5):929-38.
22. Boonstra K, van Erpecum KJ, van Nieuwkerk KM, Drenth JP, Poen AC, Witteman BJ. et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(12):2270-6.
23. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.V., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Volynets G.V., Smirnov I.E. The innovative ultrasonic method of assessment of the liver parenchyma in children with chronic
318
обзор
hepatitis C. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (3): 9-14 (in Russian).
24. Dvoryakovskaya G.V., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Surkov A.N., Potapov A.S., Smirnov I.E. Complex ultrasound diagnostics in assessment of liver parenchyma and fibrosis stages in children with autoimmune hepatitis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016; 19 (1): 4-8. (in Russian).
25. Nikitin A.V., Volynets G.V., Smirnov I.E., Skvortsova T.A., Potapov A.S., Komarova N.L. et al. Differential diagnosis of various types of intrahepatic cholestasis in children with chronic liver diseases. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016; 19 (3): 144-50. (in Russian).
26. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Smirnov I.E., Komarova N.L., Nikitin A.V., Gerasimova N.P., Kustova O.V. Modern nuclear medicine in pediatrics. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (4): 4-13. (in Russian)
27. Dvoryakovskaya G.V., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. Possibilities of ultrasonic diagnostics in assessment of extent of fibrosis (stage) in children with chronic hepatitises. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 2: 31-8(in Russian).
28. Batres LA, Russo P, Mathews M, Piccoli DA, Chuang E, Ruchelli E. Primary sclerosing cholangitis in children: a histologic follow-up study.. Pediatr Dev Pathol. 2005; 8(5):568-76.
29. Shneider BL. Diagnostic and therapeutic challenges in pediatric primary sclerosing cholangitis. Liver Transpl. 2012;18(2):277-81.
30. Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993;18(4):998-1005.
31. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Parés A, Dalekos GN, Krawitt EL. et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008;48(1):169-76.
32. Dinani AM, Fischer SE, Mosko J, Guindi M, Hirschfield GM. Patients with autoimmune hepatitis who have antimitochondrial antibodies need long-term follow-up to detect late development of primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(6):682-4.
33. Bogdanos DP, Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoantibodies and their antigens in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis. 2009;29(3):241-53.
34. Liberal R, Mieli-Vergani G, Vergani D. Clinical significance of autoantibodies in autoimmune hepatitis. JAutoimmun. 2013;46:17-24.
35. Rodrigues AT, Liu PM, Fagundes ED, Queiroz TC, de Souza Barbosa P, Silva SL et al. Clinical Characteristics and Prognosis in Children and Adolescents with Autoimmune Hepatitis and Overlap Syndrome. JPGN. 2016; 63(1):76-81.
36. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D. et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):2193-213.
37. Miao Q, Bian Z, Tang R, Zhang H, Wang Q, Huang S. et al. Emperip-olesis mediated by CD8 T cells is a characteristic histopathologic feature of autoimmune hepatitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015; 48(2-3):226-35.
38. Rojas CP, Bodicharla R, Campuzano-Zuluaga G, Hernandez L, Rodriguez MM. Autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis in children and adolescents. Fetal Pediatr Pathol. 2014;33(4):202-9.
39. Mohammad S. Budesonide as first-line therapy for non-cirrhotic autoimmune hepatitis in children: a decision analysis. scand J Gastro-enterol. 2016;51(6):753-62.
40. Alvarez F, Ciocca M, Cañero-Velasco C, Ramonet M, de Davila MT, Cuarterolo M et al. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol. 1999;30(2):222-7.
41. Cuarterolo M, Ciocca M, Velasco CC, Ramonet M, González T, López S. et al. Follow-up of children with autoimmune hepatitis treated with cyclosporine. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43(5):635-9.
42. Franulovic OZ, Rajacic N, Lesar T, Kuna AT, Moric BV. Cyclosporine induced biochemical remission in childhood autoimmune hepatitis. CollAntropol. 2012;36(3):973-9.
43. Aw MM, Dhawan A, Samyn M, Bargiota A, Mieli-Vergani G. Myco-phenolate mofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: a 5-year follow-up. J Hepatol. 2009;51(1):156-60.
44. Zizzo AN, Valentino PL, Shah PS, Kamath BM. Second-line Agents in Pediatric Patients With Autoimmune Hepatitis: A Systematic Review and Meta-analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;65(1):6-15.
45. Rajanayagam J, Lewindon PJ. Infliximab as rescue therapy in paedi-atric autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2013;59(4):908-9.
46. Weiler-Normann C, Schramm C, Quaas A, Wiegard C, Glaubke C, Pannicke N. et al. Infliximab as a rescue treatment in difficult-to-treat autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2013;58(3):529-34.
47. Rodrigues S, Lopes S, Magro F, Cardoso H, e Vale AMH, Marques M. et al. Autoimmune hepatitis and anti-tumor necrosis factor alpha therapy: A single center report of 8 cases. World J Gastroenterol. 2015;21(24):7584-8.
48. Kurowski J, Melin-Aldana H, Bass L, Alonso EM, Ekong UD. Si-rolimus as rescue therapy in pediatric autoimmune hepatitis. J Pedia-trGastroenterol Nutr. 2014;58(1):4-6.
49. van Gerven NM, Verwer BJ, Witte BI, van Hoek B, Coenraad MJ, van Erpecum KJ et al. Relapse is almost universal after withdrawal of immunosuppressive medication in patients with autoimmune hepatitis in remission. J Hepatol. 2013;58(1):141-7.
50. Tucker SM, Jonas MM, Perez-Atayde AR. Hyaline droplets in Kupffer cells: a novel diagnostic clue for autoimmune hepatitis. Am J Surg Pathol. 2015; 39(6):772-8.
51. Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD, Adams DH. Primary scle-rosing cholangitis. Lancet. 2013;382(9904):1587-99.
52. Ibrahim SH, Lindor KD. Current management of primary sclerosing cholangitis in pediatric patients. Pediatr Drugs. 2011;13(2):87-95.
53. Miloh T, Anand R, Yin W, Vos M, Kerkar N, Alonso E; Studies of Pediatric Liver Transplantation Research Group. Pediatric liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. Liver Transpl. 2011;17(8):925-33.
54. Squires RH, Ng V, Romero R, Ekong U, Hardikar W, Emre S. et al. Evaluation of the pediatric patient for liver transplantation. Hepatology. 2014;60(1):362-98.
55. Scalori A, Heneghan M, Hadzic N, Vergani D, Mieli-Vergani G. Outcome and survival in childhood onset autoimmune sclerosing cho-langitis and autoimmune hepatitis: a 13-year follow up study. Hepa-tology. 2007;46(Suppl):555.
56. Venkat VL, Ranganathan S, Mazariegos GV, Sun Q, Sindhi R. Recurrence of primary sclerosing cholangitis in pediatric liver transplant recipients. Liver Transpl.2014;20(6):679-86.
57. Graziadei IW, Wiesner RH, Batts KP, Marotta PJ, LaRusso NF, Po-rayko MK et al. Recurrence of primary sclerosing cholangitis following liver transplantation. Hepatology. 1999;29(4):1050-6.
58. Tenca A, Farkkila M, Arola J, Jaakkola T, Penagini R, Kolho K-L. Clinical course and prognosis of pediatric-onset primary scleros-ing cholangitis. United European Gastroenterol J. 2016;4:562-9.
59. Alabraba E, Nightingale P, Gunson B, Hubscher S, olliff S, Mir-za D. et al. A reevaluation of the risk factors for the recurrence of primary sclerosing cholangitis in liverallografts. Liver Transpl. 2009;15(3):330-40.
60. Carbone M, Neuberger J. Liver transplantation in PBC and PSC: indications and disease recurrence. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011;35(6-7):446-54.
Поступила 23.10.2018 Принята в печать 14.12.2018
Сведения об авторах:
Хавкин Анатолий Ильич, доктор мед. наук, проф., руководитель отдела гастроэнтерологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, [email protected]; Скворцова Тамара Андреевна, канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог, зав. гастроэнтерологическим отд-нием ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», руководитель Центра детской гастроэнтерологии и Центра ВЗК ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», главный внештатный детский специалист гастроэнтеролог ДЗМ, доцент каф. гастроэнтерологии факультета ДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; E-mail: [email protected];-Маткаш Василиса Васильевна, врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», E-mail: [email protected]; Никитин Артём Вячеславович, канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отд-ния ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», ассистент каф. гастроэнтерологии факультета ДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, E-mail: [email protected]
