CC BY
3Научный обзор
DOI: 10.24412/2076-4189-2023-13016
Ацетилсалициловую кислоту или ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов следует выбрать для длительной терапии после острого коронарного синдрома?
Р.М. Линчак, М.Б. Паценко, П.Г. Шахнович, А.В. Мелехов
Представлен обзор современных данных литературы, посвященных поиску оптимальной антитромботической терапии у лиц, перенесших острый коронарный синдром. Многие десятилетия в подобных случаях краеугольным камнем вторичной кардиоваскулярной профилактики после курса двойной антиагрегантной терапии являлась монотерапия ацетилсалициловой кислотой. Однако опубликованные в последние годы результаты рандомизированных исследований и метаанализов позволяют рассматривать другой класс антиагрегантов - ингибиторы Р2^2-рецепторов тромбоцитов, а не ацетилсалициловую кислоту в качестве предпочтительного варианта длительной антитромбоцитарной терапии. В статье критически обсуждаются результаты исследований, статус источников литературы, недостатки и ограничения работ по данной теме, определяются направления будущих исследований.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел, вторичная профилактика, монотерапия.
Современные клинические руководства предписывают назначение двойной антиагрегантной терапии (ДААТ), включающей ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов (и-Р2^2), пациентам, перенесшим острый коронарный синдром (ОКС) [1, 2]. Длительность такой терапии может варьировать от 1 до 36 мес и определяется соотношением рисков ишемических событий и кровотечений. При низком риске кровотечений продолжительность ДААТ, как правило, составляет 12 мес, а у лиц, имеющих при этом повышенный ишемический риск, может быть продолжена до 3 лет [2]. Пациентам с высоким риском кровотечений рекомендован укороченный до 1-6 мес период комбинированного приема АСК и и-Р2^2.
Такие подходы к антитромботической терапии при ОКС сформировались за почти четвертьвековую историю изуче-
Руслан Михайлович Линчак - докт. мед. наук, профессор кафедры терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России в городе Москве. Михаил Борисович Паценко - канд. мед. наук, нач. кафедры терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ Во "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России в городе Москве. Павел Геннадьевич Шахнович - докт. мед. наук, нач. центра специализированной медицинской помощи терапевтического профиля ФГБУ "Центральная клиническая больница с поликлиникой" Управления делами Президента РФ, Москва.
Александр Всеволодович Мелехов - докт. мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии им. акад. Г.И. Сторожакова лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва.
Контактная информация: Линчак Руслан Михайлович, ruslanlinchak@mail.ru
ния этого вопроса благодаря результатам множества рандомизированных клинических исследований (РКИ), первым из которых стало исследование CURE, продемонстрировавшее клиническую пользу в виде снижения относительного риска комбинированной конечной точки (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт) на 20% при присоединении к АСК клопидогрела - препарата с другим механизмом антиагрегантного действия [3-8]. Как известно, способность АСК подавлять агрегацию тромбоцитов реализуется через необратимое ингибирование цик-лооксигеназы 1-го типа, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А2 и активность тромбоксановых рецепторов на поверхности этих клеток крови. Идея потенцировать антиагрегантный эффект АСК путем блокады других рецепторов реализовалась в создании препаратов группы ^P2Y12 (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор), которые подавляют связывание этих рецепторов на поверхности тромбоцитов с аденозиндифосфатом [9].
Подавляющее большинство РКИ было посвящено изучению оптимальной длительности ДААТ, при этом незыблемой оставалась позиция АСК как краеугольного камня антитромботической терапии, в связи с чем именно АСК определялась в качестве препарата выбора для длительной (пожизненной) вторичной кардиоваскулярной профилактики после отмены и-Р2^2 у этой категории лиц.
Исторически сложилось так, что АСК в кардиологической практике стала применяться первой, начиная уже с 1950-х годов, а первые РКИ, выполненные в 1980-х годах, еще до активного внедрения в клиническую практику чрес-кожного коронарного вмешательства (ЧКВ) как ключевой стратегии лечения таких больных, продемонстрировали способность АСК снижать риск ИМ и летальности [10]. Ме-
таанализ Antithrombotic Trialists' Collaboration, опубликованный в 2002 г. и включавший результаты 287 РКИ с участием более 135 000 пациентов, также продемонстрировал статистически значимое снижение (на 46%) риска основных сердечно-сосудистых событий у больных с нестабильной стенокардией, получавших АСК в течение 2 лет [11].
Таким образом, к моменту появления на рынке клопи-догрела АСК была уже хорошо изученным, широко распространенным, с доказанной эффективностью и приемлемой безопасностью препаратом для лечения больных ишеми-ческой болезнью сердца (ИБС). Кроме того, экономическая составляющая приема АСК в разы превосходила таковую у оригинального клопидогрела.
Тем не менее первая попытка сравнить АСК и клопидо-грел у лиц с различными клиническими проявлениями атеросклероза была предпринята уже в середине 1990-х годов в рамках РКИ CAPRIE [12].
Целью настоящей работы было выполнение аналитического обзора доступных на сегодняшний день в литературе исследований, посвященных оптимальной длительной антитромботической терапии у лиц, перенесших ОКС.
Материал и методы анализа. Поиск соответствующих статей осуществлялся в зарубежных (MEDLINE, Embase и Cochrane Central) и отечественных ("Медицинский Мир", "Российская медицина" и "Федеральная электронная медицинская библиотека") электронных базах данных по ключевым терминам "острый коронарный синдром", "аспирин", "клопидогрел", "тикагрелор", "прасугрел", "вторичная профилактика", "монотерапия" за период с 1 января 1990 г. по 30 апреля 2023 года. Также были рассмотрены презентации на крупных международных и национальных конференциях по сердечно-сосудистым заболеваниям и библиографии соответствующих статей. Всего было просмотрено 837 работ, из которых 27 были отобраны для полнотекстового обзора. В анализ были включены все рандомизированные исследования, в которых сообщалось о клинических результатах, сравнивающих монотерапию и-Р2^2 с монотерапией АСК для вторичной профилактики у пациентов после ОКС и/или ЧКВ. Исследования с размером выборки менее 100 участников, исследования с использованием тиклопидина из группы ^P2Y12, а также исследования с продолжительностью монотерапии менее 30 дней были исключены. Обсервационные или регистрационные исследования также были исключены. Затем были проанализированы полные тексты всех отобранных работ для включения в окончательный анализ.
Исследование CAPRIE (dopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) [12]. Целью данного рандомизированного проспективного многоцентрового двойного слепого исследования являлась оценка эффективности и безопасности клопидогрела 75 мг по сравнению с АСК 325 мг для вторичной профилактики у лиц с высоким ишемическим риском, под которым понимался недав-
но перенесенный ИМ, инсульт или наличие симптомного периферического атеросклероза. В исследование было включено 19 185 пациентов (средний возраст 72,6 года), которых наблюдали от 1 до 3 лет (средний период наблюдения 1,91 года).
Первичная конечная точка (ПКТ) эффективности, включавшая комбинацию сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта, была достоверно ниже в группе клопидогрела (5,32%) по сравнению с группой АСК (5,87%; p = 0,043). Максимальная польза была достигнута в отношении снижения риска ИМ (на 19,2%).
В субанализе эффективности по группам не было выявлено каких-либо преимуществ сравниваемых препаратов у лиц, перенесших ИМ или инсульт. Однако в группе пациентов, имевших клинически значимый периферический атеросклероз, клопидогрел оказался высокодостоверно более эффективным, чем АСК, снизив относительный риск ПКТ на 23,8% (p = 0,0028).
При оценке ПКТ безопасности достоверных различий в частоте кровотечений не было установлено. При анализе вторичных конечных точек было выявлено, что частота внутричерепных и фатальных кровотечений в группах кло-пидогрела и АСК оказалась небольшой и достоверно не различалась (0,39 и 0,53% соответственно; p > 0,05), но ожидаемо чаще регистрировались кровотечения из желудочно-кишечного тракта в группе АСК (2,66% против 1,99% в группе клопидогрела; р < 0,05).
Таким образом, отсутствие клинических преимуществ клопидогрела перед АСК у лиц, перенесших ИМ или инсульт, продемонстрированное в этом исследовании, а также многократная разница в стоимости на тот момент в пользу АСК укрепили позиции АСК в качестве краеугольного камня для вторичной профилактики в кардиологической и неврологической клинической практике. В то же время многие сосудистые хирурги при выборе антиагреганта для курации больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей стали отдавать предпочтение клопидогрелу.
Исследование GLASSY (GLOBAL LEADERS Adjudication Sub-StudY) [13, 14]. В крупное исследование GLOBAL LEADERS: A Clinical Study Comparing Two Forms of Anti-platelet Therapy After Stent Implantation было включено 15 968 пациентов из 130 центров по всему миру, перенесших ЧКВ по поводу стабильной или нестабильной ИБС, рандомизированных либо в группу стандартной ДААТ (АСК/клопидогрел при стабильной ИБС или АСК/тикагре-лор при нестабильной ИБС в течение 12 мес с последующей монотерапией АСК; n = 7988), либо в основную группу (АСК/тикагрелор в течение 1 мес с последующей 23-месячной монотерапией тикагрелором; n = 7980) [13]. Общий период наблюдения составил 2 года, средний возраст участников 65,2 года, доля женщин 23%, доля лиц с сахарным диабетом 26%.
с
Ключевым ограничением этого исследования являлся открытый дизайн, предусматривавший регистрацию и отчет о ПКТ, осуществляемые исследовательским центром, а не независимыми экспертами, а в контексте данной статьи - включение больных не только с ОКС, но и со стабильными формами ИБС, а также период прямого сравнения тикагрелора и АСК на протяжении 12-24 мес после перенесенного обострения ИБС.
Первичная конечная точка, включавшая смерть от всех причин и нефатальный ИМ, была зарегистрирована у 3,8% пациентов основной группы и у 4,4% пациентов группы стандартной ДААТ (p = 0,073). Не было отмечено различий и в безопасности сравниваемых режимов антитромбо-тической терапии, оцениваемой по частоте кровотечений типов 3 и 5 по шкале Академического исследовательского консорциума по кровотечениям (Bleeding Academic Research Consortium, BARC) (2,0% в основной группе против 2,1% в группе стандартной ДААТ; р = 0,77). Авторами был сделан вывод о том, что исследуемый режим ДААТ не уступает стандартной схеме у лиц после ЧКВ.
В рамках исследования GLOBAL LEADERS заранее было запланировано субисследование GLASSY, главным отличием которого от основного исследования являлось привлечение независимого экспертного центра для оценки конечных точек [14]. Цель этого субанализа заключалась в оценке, является ли исследуемая терапия не хуже стандартного лечения, а если она соблюдается, то превосходит ли его.
Были проанализированы данные 7585 пациентов из 20 центров с наибольшим количеством участников.
Запланированная ПКТ эффективности включала комбинацию смерти от всех причин, нефатального ИМ, нефатального инсульта или срочной реваскуляризации целевого сосуда с более жесткими критериями достоверности различий (уровень значимости p < 0,025 для сохранения номинальной 5% a-ошибки). Через 2 года наблюдения не было установлено статистически значимых различий между двумя группами по этому показателю (7,1% в основной группе и 8,4% в группе стандартной ДААТ; для неменьшей эффективности p < 0,001; для превосходства p = 0,0465).
Частота кровотечений типов 3 и 5 по шкале BARC оказалась идентичной (2,5% в основной группе против 2,5% в группе стандартной ДААТ; p = 0,99).
Вывод авторов субанализа GLASSY совпал с мнением участников исследования GLOBAL LEADERS о том, что исследуемый режим антитромботической терапии - ДААТ тикагрелором/АСК в течение 1 мес с последующей монотерапией тикагрелором в течение 23 мес, не хуже, но и не лучше стандартного подхода, включавшего ДААТ на протяжении 12 мес с продолжением монотерапии АСК еще в течение 12 мес.
Исследование HOST-EXAM (Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of Coronary Artery Stenosis -Extended Antiplatelet Monotherapy) [15]. Целью этого
исследования являлась сравнительная оценка эффективности и безопасности клопидогрела 75 мг и АСК 100 мг через 6-18 мес после ЧКВ с установкой стентов с лекарственным покрытием. В 75% случаев поводом для ЧКВ был ИМ или нестабильная стенокардия.
В исследование было включено 5438 пациентов старше 20 лет (средний возраст 63,5 года), доля женщин 25%, доля лиц с сахарным диабетом 34%. Продолжительность наблюдения составила 24 мес.
Открытый дизайн исследования и включение клинических центров только одной страны - Южной Кореи - следует отнести к основным его ограничениям.
Частота ПКТ, включавшей смерть от всех причин, ИМ, инсульт, повторную госпитализацию из-за ОКС, а также большие кровотечения типа 3-5 по шкале BARC, для клопидогрела по сравнению с АСК составила 5,7 против 7,7% (отношение шансов (ОШ) 0,73; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,59-0,90; р = 0,003).
При анализе компонентов ПКТ было отмечено, что преимущества клопидогрела перед АСК достигаются за счет достоверного снижения риска инсульта (0,7 против 1,0%; р = 0,002), госпитализаций в связи с ОКС (2,5 против 4,1%; р = 0,001) и больших кровотечений (1,8 против 2,6%; р = 0,001). При дополнительном анализе вторичных конечных точек были выявлены статистически значимо более низкие показатели комбинации тромботических событий (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, повторная госпитализация по поводу ОКС, тромбоз стента) в группе клопидогрела по сравнению с группой АСК (3,7 против 5,5%; р = 0,003), а также любых кровотечений (2,3 против 3,3%; р = 0,003). Также на фоне приема клопидогрела ниже была частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Авторами исследования был сделан вывод, что клопи-догрел эффективнее и безопаснее АСК в продленной профилактике основных ишемических событий и кровотечений у лиц, перенесших ЧКВ 6-18 мес назад.
В 2023 г. были опубликованы результаты дополнительного расширенного наблюдения за участниками этого исследования в течение 5,8 года [16]. Частота ПКТ, включавшей те же компоненты, что и в основном исследовании, была достоверно ниже в группе клопидогрела по сравнению с группой АСК (12,8 против 16,9%; ОШ 0,74; 95% ДИ 0,63-0,86; р < 0,001). Преимущества клопидогрела достигались за счет частоты как ишемических событий (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, повторная госпитализация по поводу ОКС, тромбоз стента (8,1 против 11,9%; р < 0,001)), так и любых геморрагических осложнений (тип >2 по шкале BARC (4,5 против 6,1%; р = 0,016)).
Таким образом, даже на протяжении почти 6 лет наблюдения клопидогрел сохранял лучшие показатели эффективности и безопасности по сравнению с АСК у лиц после ЧКВ. Однако открытым оставался вопрос, возможно ли экс-
5в1
траполировать эти данные на другие популяции (не азиаты) пациентов.
Метаанализ PANTHER [17]. В объединенный анализ вошли данные 7 РКИ - ASCET, CADET, CAPRIE, DACAB, GLASSY, HOST-EXAM, TiCAB - из 492 центров в Европе, Азии и Северной Америке. После исключения пациентов, у которых не было выявлено ИБС, которые досрочно прекратили участие в исследованиях, у которых было зарегистрировано событие в начале ДААТ или которые получали только ДААТ, анализу были подвергнуты данные 24 325 пациентов (22% женщин; средний возраст 64 года), из которых 12 178 пациентов получали монотерапию ^P2Y12 (кло-пидогрел - 62%, тикагрелор - 38%), а 12 147 пациентов -монотерапию АСК. Средняя продолжительность наблюдения составила 557 дней.
У большинства пациентов (60,6%) был верифицирован ОКС, у остальных - хроническая ИБС. Более половины пациентов (54,9%) имели в анамнезе ЧКВ, 10,6% - АКШ, 4,4% - и то и другое; 30,2% пациентов никогда не подвергались реваскуляризации.
Частота ПКТ, включавшей комбинацию сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта, оказалась достоверно ниже в группе и-Р2^2 (5,5%) по сравнению с группой АСК (6,3%; ОШ 0,88; 95% ДИ 0,79-0,97; p = 0,014). Преимущество монотерапии и-Р2^2 по сравнению с АСК было обусловлено снижением частоты ИМ (2,3 против 3,0%; ОШ 0,77; 95% ДИ 0,66-0,90; p < 0,001). Эти различия сохранялись независимо от возраста, пола, статуса курения, наличия диабета, заболеваний периферических артерий, хронической болезни почек и типа и-Р2^2. Правда, обращал на себя внимание весьма высокий показатель количества лиц, которых необходимо было пролечить с целью предотвращения 1 события, - 136. Было также отмечено, что наибольшую пользу от применения и-Р12^2 получали пациенты, перенесшие ЧКВ.
При оценке безопасности не было установлено статистически значимых различий в частоте больших кровотечений (1,2 и 1,4% пациентов, получавших и-Р2^2 и АСК, соответственно; ОШ 0,87; 95% ДИ 0,70-1,09; p > 0,05). Однако в группе ^P2Y12 было отмечено достоверное уменьшение частоты кровотечений из желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой АСК (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,57-0,97; p < 0,05), а также частоты геморрагических инсультов (ОШ 0,32; 95% ДИ 0,14-0,75; p < 0,05). Частота всех нежелательных явлений также была в пользу и-Р2^2 (6,4 против 7,2%; ОШ 0,89; ДИ 0,81-0,98; р < 0,05).
Авторы сделали заключение, что, исходя из результатов доступных РКИ, длительная монотерапия ^P2Y12 вместо длительной монотерапии АСК может быть оправданной для вторичной профилактики у пациентов с ИБС.
Метаанализ D. Aggarwal et al. [18]. В этот метаанализ было включено 9 РКИ, в которых сравнивались эффективность и безопасность и-Р2^2 и АСК, - 5 исследований с клопидогрелом (CAPRIE, ASCET, HOST-EXAM, CADET,
CHANCE) и 4 исследования с тикагрелором (TiCAB, GLOBAL LEADERS, DACAB, SOCRATES), включавших в общей сложности 61 623 пациентов с ИБС, с периодом наблюдения от 3 до 36 мес.
Как и в метаанализе PANTHER, в этой работе также была продемонстрирована более высокая эффективность и-Р2^2 по сравнению с АСК, оцененная по частоте смерти, ИМ и инсульта (ОШ 0,89; 95% ДИ 0,84-0,95; p < 0,05). При отсутствии достоверных различий между двумя группами по влиянию на общую смертность и инсульт применение и-Р2^2 значимо снижало вероятность развития ИМ (ОР 0,81; 95% ДИ 0,71-0,92). Эти результаты не зависели от типа применяемого и-Р2^2. Однако количество лиц, которых необходимо было пролечить для предотвращения 1 ИМ, составило еще больше, чем в анализе PANTHER, - 273.
Безопасность, оцененная по риску большого кровотечения (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,72-1,22), а также любого кровотечения (ОШ 1,07; 95% ДИ 0,88-1,30), была сопоставима в группах монотерапии ^P2Y12 и монотерапии АСК.
Признавая наличие ряда ограничений, свойственных любому метаанализу, авторы пришли к выводу, что монотерапия и-Р2^2 для вторичной кардиоваскулярной профилактики ассоциируется с более высокой эффективностью и сопоставимой безопасностью по сравнению с монотерапией АСК. Подчеркивается необходимость проведения крупных РКИ для дальнейшего определения оптимальной антитромбоцитарной терапии с этой целью.
Исследования по сокращению сроков ДААТ [19-24]. За последние несколько лет в центре внимания кардиологов оказались исследования, демонстрирующие возможность сокращения периодов проведения двойной антитромбоцитарной терапии после ОКС/ЧКВ. Основной целью этих исследований являлось сравнение стандартного (до 12 мес) и сокращенных (1-3 мес) режимов двойной антитромбоцитарной терапии у лиц, перенесших ОКС и/или ЧКВ. Результаты этих РКИ свидетельствуют о том, что сокращенный режим ДААТ обеспечивает более низкий риск кровотечения при сопоставимой защите от сердечнососудистых осложнений. Примечательно, что во всех этих исследованиях через 1-3 мес ДААТ в качестве препарата для продленной монотерапии был выбран один из и-Р2^2, а не АСК.
Следует отметить, что у многих из вышеперечисленных исследований имелся ряд определенных ограничений, основными из которых были открытый дизайн, сложности при оценке комплаентности пациентов, проведение в специфических национальных популяциях (в центрах только одной страны), принятие решения о включении пациентов исследователем, а не независимым центром.
Таким образом, накапливающиеся за последние годы данные свидетельствуют о том, что у пациентов, перенесших ОКС/ЧКВ, после короткого периода двойной ан-титромбоцитарной терапии с целью пролонгированной
с
вторичной кардиоваскулярной профилактики назначение ^P2Y12 может быть предпочтительным вариантом по сравнению с АСК. По-видимому, наибольшую пользу от такого режима можно ожидать у лиц, имеющих более высокий риск ишемических событий (ИМ, тромбоз стента) и/или кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Нужны дополнительные масштабные РКИ для детального изучения данного вопроса.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информация о финансировании работы. Данная статья не имеет источников финансирования.
Список литературы
1. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество; Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России. Клинические рекомендации. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10: I20.0, I21.0, I21.1, I21.2, I21.3, I21.4, I21.9, I22.0, I22.1, I22.8, I22.9, I24.8, I24.9. Год утверждения (частота пересмотра): 2020. Возрастная категория: взрослые. Пересмотр не позднее: 2022. М., 2020. 152 с.
2. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Juni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehil-li J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Sibbing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2021 Apr;42(14):1289-367.
3. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. The New England Journal of Medicine 2001 Aug;345(7):494-502.
4. CURRENT-OASIS 7 Investigators; Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, Granger CB, Jolly S, Joyner CD, Rupprecht HJ, Widimsky P, Afzal R, Pogue J, Yusuf S. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2010 Sep;363(10):930-42.
5. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natara-jan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. The Lancet 2001 Aug;358(9281):527-33.
6. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyl-lo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2007 Nov;357(20):2001-15.
7. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators; Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2009 Sep;361(11):1045-57.
8. Schupke S, Neumann F, Menichelli M, Mayer K, Bernlochner I, Wohrle J, Richardt G, Liebetrau C, Witzenbichler B, Antoniuc-ci D, Akin I, Bott-Flugel L, Fischer M, Landmesser U, Katus HA,
Sibbing D, Seyfarth M, Janisch M, Boncompagni D, Hilz R, Rottbauer W, Okrojek R, Möllmann H, Hochholzer W, Migliorini A, Cassese S, Mollo P, Xhepa E, Kufner S, Strehle A, Leggewie S, Allali A, Ndrepepa G, Schühlen H, Angiolillo DJ, Hamm CW, Hap-felmeier A, Tölg R, Trenk D, Schunkert H, Laugwitz KL, Kastrati A; ISAR-REACT 5 Trial Investigators. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2019 Oct;381(16):1524-34.
9. Krötz F, Sohn HY Klauss V. Antiplatelet drugs in cardiological practice: established strategies and new developments. Vascular Health and Risk Management 2008;4(3):637-45.
10. Lewis HD Jr, Davis JW, Archibald DG, Steinke WE, Smitherman TC, Doherty JE 3rd, Schnaper HW, LeWinter MM, Linares E, Pouget JM, Sabharwal SC, Chesler E, DeMots H. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration cooperative study. The New England Journal of Medicine 1983 Aug;309(7):396-403.
11. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002 Jan;324(7329):71-86.
12. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). The Lancet 1996 Nov;348(9038):1329-39.
13. Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, Hamm C, Steg PG, Heg D, van Es GA, McFadden EP, Onuma Y, van Meijeren C, Chichareon P, Benit E, Möllmann H, Janssens L, Ferrario M, Moschovitis A, Zurakowski A, Dominici M, Van Geuns RJ, Huber K, Slagboom T, Serruys PW, Windecker S; GLOBAL LEADERS Investigators. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-elut-ing stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. The Lancet 2018 Sep;392(10151):940-9.
14. Franzone A, McFadden E, Leonardi S, Piccolo R, Vranckx P, Serruys PW, Benit E, Liebetrau C, Janssens L, Ferrario M, Zurakowski A, Diletti R, Dominici M, Huber K, Slagboom T, Buszman P, Bolognese L, Tumscitz C, Bryniarski K, Aminian A, Vrolix M, Pet-rov I, Garg S, Naber C, Prokopczuk J, Hamm C, Steg PG, Heg D, Jüni P, Windecker S, Valgimigli M; GLASSY Investigators. Ticagrelor alone versus dual antiplatelet therapy from 1 month after drug-elut-ing coronary stenting. Journal of the American College of Cardiology 2019 Nov;74(18):2223-34.
15. Koo BK, Kang J, Park KW, Rhee TM, Yang HM, Won KB, Rha SW, Bae JW, Lee NH, Hur SH, Yoon J, Park TH, Kim BS, Lim SW, Cho YH, Jeon DW, Kim SH, Han JK, Shin ES, Kim HS; HOST-EXAM Investigators. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomized, open-label, multicenter trial. The Lancet 2021 Jun;397(10293):2487-96.
16. Kang J, Park KW, Lee H, Hwang D, Yang HM, Rha SW, Bae JW, Lee NH, Hur SH, Han JK, Shin ES, Koo BK, Kim HS. Aspirin vs. clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention: the HOST-EXAM extended study. Circulation 2023 Jan;147(2):108-17.
17. Valgimigli M. PANTHER: P2Y12 inhibitor versus aspirin monotherapy in patients with coronary artery disease. Presented at ESC Congress; 2022 Aug 29; Barcelona, Spain.
18. Aggarwal D, Bhatia K, Chunawala ZS, Furtado RHM, Mukherjee D, Dixon SR, Jain V, Arora S, Zelniker TA, Navarese EP, Mishkel GJ, Lee CJ, Banerjee S, Bangalore S, Levisay JP, Bhatt DL, Ricciardi MJ, Qamar A. P2Y12 inhibitor versus aspirin monotherapy for secondary prevention of cardiovascular events: meta-analysis of randomized trials. European Heart Journal Open 2022 Mar;2(2):oeac019.
19. Hahn JY, Song YB, Oh JH, Chun WJ, Park YH, Jang WJ, Im ES, Jeong JO, Cho BR, Oh SK, Yun KH, Cho DK, Lee JY Koh YY, Bae JW, Choi JW, Lee WS, Yoon HJ, Lee SU, Cho JH, Choi WG, Rha SW, Lee JM, Park TK, Yang JH, Choi JH, Choi SH, Lee SH, Gwon HC; SMART-CHOICE Investigators. Effect of P2Y12 inhibitor monothera-
py vs dual antiplatelet therapy on cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the SMART-CHOICE randomized clinical trial. JAMA 2019 Jun;321(24):242837.
20. Mehran R, Baber U, Sharma SK, Cohen DJ, Angiolillo DJ, Brig-uori C, Cha JY, Collier T, Dangas G, Dudek D, Dzavik V, Escaned J, Gil R, Gurbel P, Hamm CW, Henry T, Huber K, Kastrati A, Kaul U, Kornowski R, Krucoff M, Kunadian V, Marx SO, Mehta SR, Molit-erno D, Ohman EM, Oldroyd K, Sardella G, Sartori S, Shlofmitz R, Steg PG, Weisz G, Witzenbichler B, Han YL, Pocock S, Gibson CM. Ticagrelor with or without aspirin in high-risk patients after PCI. The New England Journal of Medicine 2019 Nov;381(21):2032-42.
21. Watanabe H, Domei T, Morimoto T, Natsuaki M, Shiomi H, Toyota T, Ohya M, Suwa S, Takagi K, Nanasato M, Hata Y, Yagi M, Sue-matsu N, Yokomatsu T, Takamisawa I, Doi M, Noda T, Okayama H, Seino Y, Tada T, Sakamoto H, Hibi K, Abe M, Kawai K, Nakao K, Ando K, Tanabe K, Ikari Y Hanaoka KI, Morino Y, Kozuma K, Kado-ta K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kimura T; STOPDAPT-2 Investigators. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopi-dogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and bleeding events in patients receiving PCI: the STOPDAPT-2 randomized clinical trial. JAMA 2019 Jun;321(24):2414-27.
22. Watanabe H, Morimoto T, Natsuaki M, Yamamoto K, Obayas-hi Y, Ogita M, Suwa S, Isawa T, Domei T, Yamaji K, Tatsushima S, Watanabe H, Ohya M, Tokuyama H, Tada T, Sakamoto H, Mori H,
Suzuki H, Nishikura T, Wakabayashi K, Hibi K, Abe M, Kawai K, Nakao K, Ando K, Tanabe K, Ikari Y Morino Y Kadota K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kimura T; STOPDAPT-2 ACS Investigators. Comparison of clopidogrel monotherapy after 1 to 2 months of dual antiplatelet therapy with 12 months of dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome: the STOPDAPT-2 ACS randomized clinical trial. JAMA. Cardiology 2022;7(4):407-17.
23. Kim B, Hong SJ, Cho YH, Yun KH, Kim YH, Suh Y, Cho JY Her AY, Cho S, Jeon DW, Yoo SY Cho DK, Hong BK, Kwon H, Ahn CM, Shin DH, Nam CM, Kim JS, Ko YG, Choi D, Hong MK, Jang Y; TICO Investigators. Effect of ticagrelor monotherapy vs ticagrelor with aspirin on major bleeding and cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. The TICO Randomized Clinical Trial. JAMA 2020 Jun;323(23):2407-16.
24. Smits PC, Frigoli E, Vranckx P, Ozaki Y, Morice MC, Chevalier B, Onuma Y, Windecker S, Tonino PAL, Roffi M, Lesiak M, Mahfoud F, Bartunek J, Hildick-Smith D, Colombo A, Stankovic G, Iniguez A, Schultz C, Kornowski R, Ong PJL, Alasnag M, Rodriguez AE, Paradies V, Kala P, Kedev S, Al Mafragi A, Dewilde W, Heg D, Val-gimigli M; MASTER DAPT Investigators. Abbreviated antiplatelet therapy after coronary stenting in patients with myocardial infarction at high bleeding risk. Journal of the American College of Cardiology 2022 Sep;80(13):1220-37. j
Should Acetylsalicylic Acid or a Platelet P2Y12 Receptor Inhibitor be Chosen for Long-term Therapy after Acute Coronary Syndrome?
R.M. Linchak, M.B. Patsenko, P.G. Shakhnovich, andA.V. Melekhov
The article reviews current literature data on the search for optimal antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome. For many decades after a course of dual antiplatelet therapy, monotherapy with acetylsalicylic acid has been the cornerstone of secondary cardiovascular prevention in such cases. However, the results of randomized trials and meta-analyses that have appeared in recent years allow us to consider another class of antiplatelet agents - platelet P2Y12 receptor inhibitors, rather than acetylsalicylic acid as the preferred option for long-term antiplatelet therapy. The article critically discusses the results, the status of literature sources, the shortcomings, and limitations of studies on this topic, and determines the directions for future research.
Key words: acute coronary syndrome, acetylsalicylic acid, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, secondary prevention, monotherapy.
