Роль клопидогрела в лечении ишемической болезни сердца Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



Научный обзор DOI: 10.24412/2076-4189-2020-12314

Роль клопидогрела в лечении ишемической болезни сердца

И.И. Староверов, Э.А. Аветисян

В статье представлены данные о возможностях и целесообразности антитромбоцитарной терапии у больных с острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца. Показана возможность выбора двойной антитромбоцитарной терапии в стационаре с учетом современных способов оценки риска кровотечений. Рассмотрены подходы к продленной антиагрегантной терапии, выбору антиагреганта, продлению терапии без использования ацетилсалициловой кислоты, возможности деэскалации на амбулаторном этапе.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, хроническая ишемическая болезнь сердца, двойная антитромбо-цитарная терапия, клопидогрел.

Подавление агрегационного звена гемостаза является одним из ключевых направлений профилактики тром-ботических осложнений у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС). Пероральная антиагрегантная терапия в современной практике представлена ацетилсалициловой кислотой (АСК) и ингибиторами Р2У12-рецепторов тромбоцитов. Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) - комбинация АСК и ингибитора Р2У12 - применяется для профилактики тромбоза стентов, а также повторных ишемических событий в ранний и отдаленный периоды.

Наиболее важными аспектами ДАТТ являются выбор ингибитора Р2У12 на госпитальном этапе и определение оптимальной продолжительности терапии. Польза от продленной ДАТТ, в первую очередь в контексте выживаемости, зависит от анамнеза сердечно-сосудистых событий. В то же время риск геморрагических осложнений пропорционален продолжительности ДАТТ как в течение 1 года, так и в рамках продленной терапии. В связи с этим решение о тактике ДАТТ должно быть основано на сравнительной оценке потенциальной пользы и индивидуального риска кровотечений с применением соответствующих ва-лидированных шкал.

Клопидогрел является одним из первых ингибиторов Р2У12, появившихся в широком доступе. Несмотря на появление препаратов нового поколения - тикагрелора и прасугрела, в клинической практике клопидогрел остается незаменимым препаратом, занимающим большую нишу в лечении пациентов как со стабильной ИБС, так и с ОКС с

Отдел неотложной кардиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" МЗ РФ, Москва.

Игорь Иванович Староверов - докт. мед. наук, профессор, гл. науч. сотр., рук. отдела. Эрик Арменович Аветисян - ординатор. Контактная информация: Староверов Игорь Иванович, i-staroverov@yandex.ru

подъемом сегмента ST (OKCnST) и с ОКС без подъема сегмента ST (OKC6nST).

Фармакологические аспекты

Клопидогрел необратимо связывается и ингибиру-ет Р2У12-рецепторы тромбоцитов, за счет чего снижает АДФ-опосредованную (АДФ - аденозиндифосфат) активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa (рисунок).

По своей химической структуре он относится к классу тиенопиридинов. Клопидогрел представляет собой про-лекарство, ему требуется двухэтапная цитохромзависимая биоактивация в печени. В связи с этим начало действия препарата отложенное - через 2-6 ч после перорально-го приема. Действие клопидогрела прекращается через 3-10 дней после последнего приема [1].

Биотрансформация клопидогрела в активную форму в печени происходит благодаря системе ферментов цитохрома P450, в частности CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Гены, кодирующие эти ферменты, подвержены большой гетерогенности в популяции за счет полиморфизмов. Некоторые полиморфизмы способствуют снижению антиагрегантной активности клопидогрела, как in vitro, так и in vivo. Главенствующую роль в такой генетической нечувствительности к клопидогрелу играют некоторые полиморфизмы фермента CYP2C19 [2]. В общей популяции приблизительно 20-40% людей являются генетически нечувствительными к клопидогрелу [3].

Существует ряд диагностических методик, направленных на определение генетической нечувствительности к клопидогрелу: функциональные тесты, позволяющие оценить непосредственно агрегацию тромбоцитов, а также генетические тесты, позволяющие определить неблагоприятные полиморфизмы (чаще всего CYP2C19) [3]. По результатам исследований TROPICAL-ACS и POPular Genetics, тактика деэскалации ДАТТ, основанная на функции тромбоцитов и CYP2C19-генотипировании, может быть рассмотрена у некоторых пациентов с ОКСбпST в качестве аль-

Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан

Тканевый фактор

Каскад коагуляции

¥

АСК

TxA2 -►

Эноксапарин Фондапаринукс

Активация ГП Ilb/IIIa

АДФ —►

Кангрелор Клопидогрел Прасугрел Тикагрелор Ингибиторы Ilb/IIIa: • эптифибатид • тирофибан (абциксимаб) • монафрам

I& Тромбоциты

Растворимые медиаторы (АДФ, ТхА„) И Рецепторы ГП Ilb/IIIa

Точки приложения антитромботических препаратов [1]. АВК - антагонисты витамина К, ГП ИЬ/Ша - гликопротеин ИЬ/Ша, НФГ -нефракционированный гепарин, РХа - фактор Ха, ТхА2 - тромбоксан А2.

тернативы терапии новыми ингибиторами P2Y12 в течение 12 мес [1, 4, 5].

Стабильная ИБС

У пациентов со стабильной ИБС монотерапия АСК показана с высокими классом рекомендаций и уровнем доказательности (IA) при наличии в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ) или реваскуляризации [6]. Согласно результатам исследования, при приеме АСК у таких пациентов отмечалось абсолютное снижение количества значимых сосудистых событий (6,7 против 8,2% в год; р < 0,0001) [7]. В случае отсутствия ИМ и реваскуляризации в анамнезе назначение АСК может быть рассмотрено при наличии данных визуализирующих методов исследований, доказывающих поражение коронарных артерий (IIbC) [6]. В исследовании CHARISMA было отмечено, что сочетание АСК с клопидо-грелом не снижало риск развития ИМ, инсульта или смерти от сосудистых причин в сравнении с АСК в виде монотерапии [8].

Однако в наблюдательном исследовании, включавшем 11 000 пациентов кардиологического профиля, гиперчувствительность к АСК наблюдалась в 1,88% случаев и проявлялась чаще всего кожной реакцией, ангиоэдемой, респираторными симптомами и анафилаксией [9]. Наличие гиперчувствительности к препарату в большинстве случаев делает его прием невозможным. Альтернативной тактикой с доказанной эффективностью является монотерапия клопидогрелом (IB) [6]. В исследовании CAPRIE было продемонстрировано, что длительная терапия клопидогрелом

75 мг/сут у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов эффективнее терапии АСК в дозе 325 мг/сут в снижении комбинированного риска ишемического инсульта, ИМ и сосудистой смертности. При этом безопасность препарата как минимум идентична таковой АСК [10].

По результатам того же исследования, у пациентов с периферическим атеросклерозом или ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе клопидогрел может быть рассмотрен как препарат выбора в качестве монотерапии. У пациентов с периферическим атеросклерозом средняя частота неблагоприятных событий в группе клопидогрела была значимо ниже, чем в группе АСК (3,71 против 4,86%; относительное снижение риска 23,8%; р = 0,0028) [10].

Проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с имплантацией стентов ассоциировано с повышенным риском тромбообразования в месте установленного устройства. Наибольшая частота тромбозов стентов наблюдается в ранние сроки (до 30 дней) в связи с высокой тром-богенностью неэндотелизированного стента и раневой поверхности атеросклеротической бляшки [11]. В случае ОКС риск тромбообразования дополнительно повышен в связи с активацией протромбогенного потенциала гемостаза.

Учитывая перечисленные обстоятельства, назначение ДАТТ с применением клопидогрела после проведения элективного ЧКВ показано всем пациентам в течение 6 мес (1А), так как позволяет достигнуть оптимального баланса эффективности и безопасности в большинстве случаев [11].

с

Сокращение сроков приема клопидогрела до 1-3 мес рассматривается при высоком риске кровотечений ->25 баллов по шкале PRECISE-DAPT (Predicting Bleeding Complication in Patients Undergoing Stent Implantation and Subsequent Dual Antiplatelet Therapy - прогнозирование осложнений кровотечений у пациентов, перенесших имплантацию стента и последующую двойную антитромбо-цитарную терапию) (IIaB). При очень высоком риске жизне-угрожающих кровотечений, в случае, когда терапия в течение 3 мес представляет угрозу безопасности, может быть рассмотрено сокращение ДАТТ до 1 мес (IIbC) [6]. Продленная ДАТТ (более 6 мес, но менее 30 мес) может быть рассмотрена при отсутствии кровотечений на фоне ДАТТ в течение 6 мес, низком риске кровотечений и высоком риске тромботических событий (IIbA).

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

Пациенты с ОКС в сравнении с пациентами со стабильной ИБС имеют относительно более высокий риск повторных ишемических событий, связанных как с тромбозом стента, так и с осложнением атеросклеротических бляшек других участков коронарного русла, не подвергшихся стентированию. При этом тромбоз стента в ранний период после ЧКВ (менее 30 дней), приводящий к ИМ, ассоциирован со смертностью в 50-70% случаев. В связи с этим, согласно современным рекомендациям, ДАТТ после ОКС назначается на более продолжительный срок, чем в случае элективного стентирования коронарных артерий [11].

Однако, кроме этого, длительность ДАТТ определяется и другими факторами ишемического риска, равно как и риском кровотечений. Факторами, ассоциированными с повышенным тромботическим риском, кроме ОКС, являются тяжесть атеросклероза коронарного русла (поражение ствола левой коронарной артерии (ЛКА), многососудистое поражение, хроническая окклюзия и др.), тип, длина и диаметр имплантированных стентов, а также фоновые состояния (сахарный диабет и др.) [1].

Текущие клинические рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению ОКСбпST постулируют назначение клопидогрела следующим образом: клопидогрел в нагрузочной дозе 300-600 мг и последующей поддерживающей дозе 75 мг показан в дополнение к АСК в течение 12 мес (кроме случаев наличия противопоказаний и высокого геморрагического риска), только если прасугрел или тикагрелор недоступны, непереносимы или противопоказаны [1]. Но, несмотря на то что в общей популяции пациентов с ОКС в настоящее время применение новых ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов является первой линией терапии в связи с более эффективной профилактикой ишемических событий, клопидогрел в ряде клинических ситуаций сохраняет свое преимущественное положение. Спектр указанных клинических состояний обусловлен основными клиническими отличия-

ми клопидогрела от новых ингибиторов P2Y12, которые были продемонстрированы в крупных рандомизированных клинических исследованиях по сравнению этих препаратов между собой.

Так, в исследовании PLATO проводилось прямое сравнение тикагрелора и клопидогрела у пациентов как с OKCnST, так и с ОКСбпЭТ. В качестве комбинированной конечной точки (ККТ) эффективности через 12 мес оценивалась совокупная частота сердечно-сосудистой смертности, ИМ или инсульта. Частота достижения ККТ в группе тикагрелора составила 9,8%, в группе клопидогрела - 11,7%, и эти различия имели статистическую значимость (отношение рисков (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,92; p < 0,001). Однако в отношении частоты больших кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (4,5 против 3,8%; p = 0,03), и фатальных интракраниальных кровотечений (0,1 против 0,01%; p = 0,02) клопидогрел показал себя безопаснее тикагрелора с достижением статистической значимости [12].

В рандомизированном клиническом исследовании TRITON-TIMI 38 сравнивались между собой прасугрел и клопидогрел у пациентов с ОКС промежуточного и высокого риска. В качестве первичной ККТ эффективности оценивалась совокупная частота сердечно-сосудистой смертности, нефатального ИМ и нефатального инсульта. В группе клопидогрела этот показатель составил 12,1%, в группе прасугрела - 9,9% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73-0,90; p < 0,001). Преимущественно значимое снижение частоты первичной ККТ в группе прасугрела было достигнуто за счет снижения частоты повторного ИМ (9,7 против 7,4%; p < 0,001), экстренной реваскуляризации целевого сосуда (3,7 против 2,5%; p < 0,001) и тромбоза стента (2,4 против 1,1%; p < 0,001), без значимых различий между препаратами по частоте сердечно-сосудистой смертности [13].

За первичную конечную точку безопасности в исследовании TRITON-TIMI 38 была принята частота больших кровотечений. При этом в группе прасугрела частота больших кровотечений была значимо выше, чем в группе клопидогрела (2,4 против 1,8%; ОР 1,32; 95% ДИ 1,03-1,68; p = 0,03), включая жизнеугрожающие (1,4 против 0,9%; p = 0,01) и фатальные (0,4 против 0,1%; p = 0,002) кровотечения [13].

Таким образом, в основных рандомизированных клинических исследованиях, в которых сравнивались между собой различные ингибиторы Р2^2-рецепторов тромбоцитов, клопидогрел показал себя как несколько менее эффективный препарат для предотвращения повторных ишемических событий, но значимо более безопасный в контексте геморрагического риска.

Особенности ДАТТ на госпитальном

и амбулаторном этапах

Как уже было отмечено, в случае ОКС назначение новых ингибиторов P2Y12 является предпочтительной стратегией.

Однако прасугрел противопоказан при наличии в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения и/или транзиторной ишемической атаки, а использование тика-грелора ограничивается не только противопоказанием к его применению при наличии в анамнезе геморрагического инсульта, но и развитием таких специфических побочных эффектов терапии, как одышка, нарушения проводимости сердца, повышение уровня мочевой кислоты. Частота этих побочных эффектов с вынужденным прекращением терапии, по данным регистров, достигает 30%. В указанных ситуациях клопидогрел является альтернативой (IC) [1].

Кроме того, назначение клопидогрела в качестве второго дезагреганта показано при наличии высокого риска кровотечений по нижеперечисленным шкалам, а также при очень высоком риске кровотечений - при наличии кровотечения за предшествующий месяц и/или при планируемом хирургическом вмешательстве, которое невозможно отложить (IIa) [1].

В зависимости от степени риска геморрагических и тромботических осложнений длительность ДАТТ у пациентов с ОКС может варьировать. Было продемонстрировано, что независимо от применяемого ингибитора P2Y12 риск кровотечений повышается по мере продления ДАТТ. Для оценки риска кровотечений рекомендуется применение таких шкал, как PRECISE-DAPT и шкала ARC-HBR (Academic Research Consortium for High Bleeding Risk - Академический исследовательский консорциум по высокому риску кровотечений) [1, 11].

Шкала PRECISE-DAPT позволяет выявить пациентов с высоким риском кровотечений в ходе первичной госпитализации с диагнозом ОКС, у которых сокращение длительности ДАТТ может повысить вероятность благоприятного исхода. В случае высокого риска по этой шкале (>25 баллов) продолжительная ДАТТ ассоциирована со значительно более высокой вероятностью развития серьезных кровотечений, в то время как более низкие значения ассоциированы с повышением ишемического риска [11].

Актуальной, хоть и не валидированной шкалой для оценки риска кровотечений у пациентов с ОКС после ЧКВ также является шкала ARC-HBR. Она содержит большие и малые факторы риска кровотечений (табл. 1). При этом высоким риск кровотечений считается при наличии у пациента хотя бы 1 большого или 2 малых факторов риска.

Однако в ходе принятия решения врач должен учитывать ряд дополнительных клинических и процедурных аспектов. Так, оценка ишемического риска в соответствии с актуальными рекомендациями учитывает особенности поражения коронарных артерий в комплексе с клиническими факторами и особенностями проведенного ЧКВ (табл. 2).

Таким образом, в соответствии с современными рекомендациями, у пациентов с высоким риском кровотечений по перечисленным шкалам на госпитальном этапе следует рассмотреть назначение ДАТТ в составе АСК и клопидогре-

Таблица 1. Большие и малые критерии высокого риска кровотечений в соответствии со шкалой ARC-HBR [1]

Большие критерии Малые критерии

• Наличие показаний к продленному приему пероральных антикоагулянтов • Возраст>75 лет

• Тяжелая или терминальная ХБП (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) • Умеренная ХБП (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2)

• Гемоглобин <11,0 г/дл • Гемоглобин 11,0-12,9 г/дл у мужчин и 11,0-11,9 г/дл у женщин

• Спонтанное кровотечение, потребовавшее госпитализации и/или гемотрансфузии, в предшествующие 6 мес или независимо от сроков, если кровотечения рецидивируют • Спонтанное кровотечение, потребовавшее госпитализации и/или гемотрансфузии, в предшествующие 12 мес

• Умеренная или тяжелая тромбоцитопения до ЧКВ (<100,0 х 109/л) • Длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов

• Хронический геморрагический диатез -

• Цирроз печени с портальной гипертензией -

• Активное злокачественное новообразование (кроме кожных немеланомных новообразований), диагностированное в последние 12 мес и/или требующее терапии в настоящее время

• Предшествующее спонтанное интракраниальное кровотечение • Любой ишемический инсульт, кроме входящего в большие критерии

• Предшествующее травматическое интракраниальное кровотечение в последние 12 мес

• Наличие артериовенозной мальформации в головном мозге

• Умеренный или тяжелый ишемический инсульт (>5 баллов по МНББ) в последние 6 мес

• Недавняя большая хирургическая операция или травма в последние 30 дней

• Неотложная большая хирургическая операция на фоне ДАТТ

Обозначения здесь и в табл. 2: СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ХБП - хроническая болезнь почек. Здесь: NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale (шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США).

с

Таблица 2. Оценка риска тромботических осложнений [1]

ла с отменой клопидогрела через 3 мес на амбулаторном этапе (IIa). В случае очень высокого риска кровотечений следует рассмотреть отмену АСК через 1 мес с дальнейшей монотерапией клопидогрелом (IIa) [1].

В случае низкого риска кровотечений ДАТТ рекомендуется с добавлением новых ингибиторов P2Y12 тикагрелора или прасугрела при отсутствии противопоказаний и ограничений [1].

Раннюю амбулаторную деэскалацию с отменой АСК ("aspirin free" стратегия) через 3 мес следует рассмотреть в случае низкого риска ишемических событий. Эта рекомен-

дация основана на данных исследований GLOBAL LEADERS и TWILIGHT. В исследовании TWILIGHT было отмечено, что у пациентов через 3 мес ДАТТ последующая монотерапия тикагрелором ассоциировалась со снижением риска клинически значимых кровотечений на 44% без повышения ишемического риска в сравнении со стандартной ДАТТ в течение 12 мес [14].

Клопидогрел в составе

тройной антитромбоцитарной терапии

Частота фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет приблизительно 2% [15]. У пациентов с ФП частота ИБС, по разным данным, составляет от 24 до 46% [16]. Помимо ФП к состояниям, требующим продленной антикоагуляции, относятся также некоторые случаи венозных тромбоэмболических осложнений, клапанных пороков и других заболеваний. Таким образом, назначение антиагрегантных препаратов в сочетании с пероральными антикоагулянтами нередко является необходимостью при ОКС. Данная когорта пациентов представляется довольно трудной с точки зрения управления ишемическими и геморрагическими рисками.

Согласно текущим клиническим рекомендациям ЕОК по диагностике и лечению ОКСбпST, пациентам с ОКС и ЧКВ, которым показана продленная пероральная антикоа-гулянтная терапия, рекомендовано назначение АСК и клопидогрела в течение 1 нед от момента острого события (IA). В дальнейшем рекомендована отмена одного из антиагре-гантов (предпочтительно оставить клопидогрел), и последующая длительность его приема - 12 мес (IB) или 6 мес (IIaB) - зависит от риска геморрагических осложнений [1].

Однако риск кровотечений следует рассматривать в совокупности с ишемическим риском индивидуально у каждого пациента. К факторам, модифицирующим риск тром-ботических осложнений, относятся:

• сложная коронарная анатомия (на основании индивидуального врачебного суждения);

• наличие ранних или рецидивирующих коронарных событий, в том числе на фоне уже проводимой антитромбо-тической терапии;

• сопутствующий сахарный диабет, хроническая болезнь почек, системные воспалительные заболевания (например, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, системная красная волчанка, хронические воспалительные артриты);

• технические аспекты:

- >3 имплантированных стентов;

- общая длина стентов более 60 мм;

- технически сложная реваскуляризация (ствол ЛКА, хроническая окклюзия, последний незакрытый сосуд, бифуркационное стентирование с применением >2 стентов) [1].

Применение в комбинации с пероральными антикоагулянтами новых ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоци-

Высокий тромботический риск (тяжелое поражение коронарных артерий и как минимум 1 критерий) Средний тромботический риск (нетяжелое поражение коронарных артерий и как минимум 1 критерий)

Факторы, повышающие риск

• Сахарный диабет, требующий терапии • Повторные ИМ в анамнезе • Многососудистое поражение коронарного русла • Распространенный атеросклероз (атеросклероз коронарных артерий и периферический атеросклероз) • Ранняя манифестация (в возрасте <45 лет) или стремительное течение (новое поражение в течение 2 лет) атеросклероза коронарных артерий • Сопутствующее системное воспалительное заболевание (например, вирус иммунодефицита человека, системная красная волчанка, хронический артрит) • ХБП с СКФ 15-59 мл/мин/1,73 м2 • Сахарный диабет, требующий терапии • Повторные ИМ в анамнезе • Многососудистое поражение коронарного русла • Распространенный атеросклероз (атеросклероз коронарных артерий и периферический атеросклероз) • ХБП с СКФ 15-59 мл/мин/1,73 м2

Технические аспекты

• Как минимум

3 имплантированных стента

• Как минимум 3 поражения подверглись лечению

• Общая длина стентов более 60 мм

• Анамнез сложной реваскуляризации (ствол ЛКА, бифуркационное стентирование

с имплантацией >2 стентов, хроническая окклюзия, стентирование единственной проходимой артерии)

• Анамнез тромбоза стента на фоне терапии антиагрегантами

тов на данный момент имеет крайне низкие класс рекомендаций и уровень доказательности (11ЬС). Таким образом, у пациентов с ОКС и показаниями для продленной антикоагуляции клопидогрел остается основным антиагрегантным препаратом после ЧКВ.

Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

У пациентов с ИМ с подъемом сегмента ЭТ (ИМпЭТ) после ЧКВ рутинная тактика антиагрегантной терапии - это назначение ДАТТ в виде АСК и одного из новых ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов длительностью на 1 год. Назначение клопидогрела в данной ситуации рекомендовано в случае недоступности тикагрелора и прасугрела или наличия противопоказаний к их приему. Однако основные принципы, изложенные в клинических рекомендациях по диагностике и лечению ОКСбпЭТ, справедливы и для этой ситуации. Баланс тромботических и геморрагических осложнений должен учитываться индивидуально у каждого пациента. Тем не менее в клинических рекомендациях представлен ряд клинических ситуаций, когда прием клопидогрела также выходит на первый план. Кроме перечисленных в контексте ОКСбпЭТ при ИМпЭТ особой ситуацией является тромболитическая терапия. В остальных случаях подходы в целом совпадают с таковыми при ОКСбпЭТ [17].

Ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов у пациентов после тромболитической терапии

Текущие клинические рекомендации ЕОК по диагностике и лечению пациентов с ИМпЭТ регламентируют антиагрегантное сопровождение тромболитической терапии назначением ДАТТ в составе АСК в нагрузочной дозе 150-300 мг и затем поддерживающей дозе 75-100 мг и клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг (75 мг у пациентов старше 75 лет) и поддерживающей дозе 75 мг. Эскалация терапии ингибитором Р2У12 не должна проводиться в первые 24 ч после тромболизиса в связи с крайне высоким риском кровотечения. По завершении этого периода эскалация с назначением тикагрелора или прасугрела вместо клопидогрела должна быть выполнена при условии отсутствия противопоказаний. Эскалация проводится с использованием нагрузочных доз - 60 мг для прасугрела и 180 мг для тикагрелора [17].

Заключение

Учитывая высокую распространенность ИБС и ее грозного осложнения - ОКС, а также выраженную гетерогенность пациентов с данной нозологией, персонифицированный подход к назначению антитромбоцитарной терапии является необходимостью. Ингибиторы Р2У12-рецепторов тромбоцитов по праву занимают центральное место в профилактике тромботических осложнений у таких больных. Каждый из препаратов этой группы имеет собственную нишу применения в связи с наличием фармакологических

различий. Клопидогрел зачастую является препаратом выбора у пациентов со стабильной ИБС, ОКС при наличии расчетного высокого и очень высокого риска кровотечений, у пожилых пациентов, а также незаменим в составе тройной антитромбоцитарной терапии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis BS, Me-hilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FS, Sib-bing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2021 Apr;42(14):1289-367.

2. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, Payne CD, Farid NA, Ernest CS 2nd, Lachno DR, Salazar D, Winters KJ. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007 Dec;5(12):2429-36.

3. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, Berg JT, Bhatt DL, Bonel-lo L, Collet JP, Cuisset T, Franchi F, Gross L, Gurbel P, Jeong YH, Mehran R, Moliterno DJ, Neumann FJ, Pereira NL, Price MJ, Sa-batine MS, So DJF, Stone GW, Storey RF, Tantry U, Trenk D, Val-gimigli M, Waksman R, Angiolillo DJ. Updated expert consensus statement on platelet function and genetic testing for guiding P2Y12 receptor inhibitor treatment in percutaneous coronary intervention. JACC. Cardiovascular Interventions 2019 Aug;12(16):1521-37.

4. Sibbing D, Aradi D, Jacobshagen C, Gross L, Trenk D, Geisler T Orban M, Hadamitzky M, Merkely B, Kiss RG, Komocsi A, Déz-si CA, Holdt L, Felix SB, Parma R, Klopotowski M, Schwinger RHG, Rieber J, Huber K, Neumann FJ, Koltowski L, Mehilli J, Huczek Z, Massberg S; TROPICAL-ACS Investigators. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. The Lancet 2017 Oct;390(10104):1747-57.

5. Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, Hermanides RS, van 't Hof AWJ, van der Harst P, Barbato E, Morisco C, Gin RMT, Asselbergs FW, Mosterd A, Herrman JPR, Dewilde WJM, Jans-sen PWA, Kelder JC, Postma MJ, de Boer A, Boersma C, De-neer VHM, Berg JMT. A genotype-guided strategy for oral P2Y12 inhibitors in primary PCI. The New England Journal of Medicine 2019 Oct;381(17):1621-31.

6. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano CF, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Hasdai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: the Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2020 Jan;41(3):407-77.

7. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T, Patrono C, Roncaglioni MC, Zanchet-ti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. The Lancet 2009 May;373(9678):1849-60.

8. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm C, Hankey G, Johnston SC, Mak KH, Mas JL,

Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. The New England Journal of Medicine 2006 Apr;354(16):1706-17.

9. Orgeron GM, Havistin R, Hahn LS, Wang J, Crichlow C, Mugmon M, Mahajan A, Jourdan A, Sekhsaria S. Prevalence and management of aspirin hypersensitivity in a cardiology practice. Allergy & Asthma Proceedings 2020 Mar;41(2):120-5.

10. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). The Lancet 1996 Nov;348(9038):1329-39.

11. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet FP, Costa F, Jeppsson A, Jüni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Lev-ine GN; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2018 Jan;39(3):213-60.

12. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators; Freij A, Thorsen M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2009 Sep;361(11):1045-57.

13. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyl-lo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi SD, Mur-

phy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2007 Nov;357(20):2001-15.

14. Mehran R, Baber U, Sharma SK, Cohen DJ, Angiolillo DJ, Brig-uori C, Cha JY Collier T, Dangas G, Dudek D, Dzavik V, Escaned J, Gil R, Gurbel P, Hamm CW, Henry T, Huber K, Kastrati A, Kaul U, Kornowski R, Krucoff M, Kunadian V, Marx SO, Mehta SR, Molit-erno D, Ohman EM, Oldroyd K, Sardella G, Sartori S, Shlofmitz R, Steg PG, Weisz G, Witzenbichler B, Han YL, Pocock S, Gibson CM. Ticagrelor with or without aspirin in high-risk patients after PCI. The New England Journal of Medicine 2019 Nov;381(21):2032-42.

15. Davis RC, Hobbs FDR, Kenkre JE, Roalfe AK, Iles R, Lip GYH, Davies MK. Prevalence of atrial fibrillation in the general population and in high-risk groups: the ECHOES study. Europace 2012 Nov;14(11):1553-9.

16. Kralev S, Schneider K, Lang S, Süselbeck T, Borggrefe M. Incidence and severity of coronary artery disease in patients with atrial fibrillation undergoing first-time coronary angiography. PloS One 2011;6(9):e24964.

17. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hin-dricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimsky P; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2018 Jan;39(2):119-77. j

Role of Clopidogrel in the Treatment of Coronary Artery Disease

I.I. Staroverov and E.A. Avetisyan

The paper provides data on the opportunities of antiplatelet therapy in patients with acute and chronic coronary syndrome. Possible options of dual antiplatelet therapy in a hospital setting with regard to modern bleeding risk assessment tools are reviewed. We also cover approaches in long-term antiplatelet therapy, choice of antiplatelet drug agents, extending therapy duration without using acetylsalicylic acid, as well the possibility of de-escalation in the outpatient setting.

Key words: acute coronary syndrome, chronic ischemic heart disease, dual antiplatelet therapy, clopidogrel.

Л