CC BY
10
https://doi.org/10.21518/2307-1109-2022-12-2-8-20
Обзорная статья / Review article
Ацетилсалициловая кислота в первичной профилактике сосудистых осложнений у больных без клинически выраженного атеросклероза: как соблюсти баланс риска и пользы?
А.Л. Комаров, https://orcid.org/0000-0001-9141-103X, andrkomarov@mail.ru
Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии; 121552, Россия, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15а
Резюме
Антиагреганты являются неотъемлемым компонентом лечения больных с различными проявлениями атеротромбоза. Среди всех препаратов данной группы ацетилсалициловая кислота имеет наиболее широкую доказательную базу. Настоящий обзор посвящен назначению ацетилсалициловой кислоты для первичной профилактики сосудистых осложнений у больных без клинически выраженного атеросклероза. Обсуждаются современные подходы к стратификации риска ишемических событий и определения показаний к такому лечению. В исследованиях первичной профилактики ориентировались на оценочные шкалы риска, прогностическая ценность которых вызывает много вопросов. В этой связи, помимо традиционных (классических) факторов, на которых основываются эти шкалы, разумно дополнительно учитывать т.н. «модификаторы» риска, которые могут повлиять на вероятность наступления ССО. Одним из наиболее сильных модификаторов риска является индекс коронарного кальция. Дана характеристика ключевым исследованиям первичной профилактики, включавшим пациентов разного возраста с разнообразными факторами риска. В соответствии с действующими рекомендациями европейских и российских экспертных сообществ назначение ацетилсалициловой кислоты может быть рассмотрено у отдельных лиц с высоким риском сосудистых осложнений, среди которых наилучшая доказательная база имеется для больных сахарным диабетом. Продемонстрировано, что положительные эффекты антиагрегантного лечения сохраняются в условиях назначения современной терапии с доказанным положительным влиянием на прогноз. Особый акцент сделан на минимизации кровотечений. Повысить безопасность лечения призваны правильная оценка и коррекция модифицируемых факторов геморрагического риска, применение препаратов для защиты желудка, а также назначение ацетилсалициловой кислоты в минимально эффективной дозировке - 75 мг в сут. Для больных с ожирением и диабетом может обсуждаться предпочтение в пользу непокрытых форм, всасывающихся в желудке.
Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, сосудистые осложнения, первичная профилактика, сахарный диабет, кровотечения
Для цитирования: Комаров А.Л. Ацетилсалициловая кислота в первичной профилактике сосудистых осложнений у больных без клинически выраженного атеросклероза: как соблюсти баланс риска и пользы? Атеротромбоз. 2022;12(2):8-20. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2022-12-2-8-20.
Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Это никак не повлияло на мнение автора.
Acetylsalicylic acid in the primary prevention of vascular complications in patients without clinically apparent atherosclerosis: how to balance risk and benefit?
Andrey L. Komarov, https://orcid.org/0000-0001-9141-103X, andrkomarov@mail.ru
National Medical Research Center of Cardiology; 15a, 3rd Cherepkovskaya St., Moscow,121552, Russia
Abstract
Antiplatelet agents are an integral part of the treatment of patients with various presentations of atherothrombosis. Among all drugs in this group, acetylsalicylic acid has the broadest evidence base. This review is devoted to the prescription of acetylsalicylic acid for the primary prevention of vascular complications in patients without clinically apparent atherosclerosis. Current approaches to the risk stratification of ischemic events and determination of indications for such treatment are discussed. Primary prevention trials have been focused on the risk assessment scales, the prognostic value of which raises many questions. In this context, besides the traditional
BY-NC-ND
(classical) factors underlying these scales, it is reasonable to take into account the so-called "risk modifiers" that can affect thelikelihood of CVC. The coronary artery calcium score is one of the strongest risk modifiers. The characteristics of key primary prevention trials, which included patients of different ages with various risk factors, are provided. In accordance with the current guidelines of European and Russian expert communities, the acetylsalicylic acid may be prescribed to individuals with a high risk of vascular complications, among which the best evidence base is available for patients with diabetes mellitus. The positive effects of antiplatelet treatment have been demonstrated to be maintained in the settings of modern therapy with a proven positive effect on the prognosis. A particular focus has been placed on minimizing bleeding. The correct assessment and correction of modifiable hemorrhagic risk factors, the use of drugs to protect the stomach, and the appointment of acetylsalicylic acid in the minimum effective dosage of 75 mg per day are called upon to increase the safety of treatment. A preference in favour of uncoated forms that are absorbed in the stomach for obese and diabetic patients may be discussed.
Keywords: acetylsalicylic acid, vascular complications, primary prevention, diabetes mellitus, bleeding
For citation: Komarov A.L. Acetylsalicylic acid in the primary prevention of vascular complications in patients without clinically apparent atherosclerosis: how to balance risk and benefit? Atherothrombosis.2022;12(2):8-20. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2307-1109-2022-12-2-8-20.
Conflict of interest: the article was prepared with support from Nizhpharm JSC (STADA Group of companies). That didn't really affect the author's opinion one way or the other.
ВВЕДЕНИЕ
Антиагреганты являются неотъемлемым компонентом лечения больных с различными проявлениями атеротромбоза. Среди всех препаратов данной группы ацетилсалициловая кислота (АСК) имеет наиболее широкую доказательную базу. Не вызывает сомнений эффективность лекарства у наиболее тяжелых больных - с инфарктом миокарда (ИМ) и ишемическим инсультом (ИИ). Так, в 80-е гг. прошлого века, еще в эпоху преимущественно консервативного лечения ИМ, было продемонстрировано 23%-ное снижение сердечно-сосудистой смертности при раннем назначении АСК [1]. Метаанализ, включавший больных с ИИ (речь идет об атеротромботическом подтипе), показал 53%- ное снижение риска повторных инсультов на фоне АСК [2]. Еще один ключевой метаанализ, включавший все возможные категории больных с доказанным атероскле-ротическим заболеванием, был выполнен в 2009 г. группой экспертов Antithrombotic Trialists' Collaboration [3]. По данным этого анализа, использование АСК ассоциировалось со снижением суммы всех сосудистых осложнений (ССО) - ИМ, инсульта и сосудистой смерти на 19%.
Таким образом, необходимость назначения антиагрегантов, в том числе АСК, не вызывает сомнений при любых клинических проявлениях атеротромбоза. Вместе с тем известно, что от начальных стадий атеротромботического процесса (связанных с нарушением функции эндотелия, формированием липидных пятен и, наконец, плоских бляшек в стенке артерии) до развернутых проявлений болезни проходят многие годы и даже десятилетия. Все эти этапы так или иначе ассоциированы с активацией и агрегацией тромбоцитов на поврежденной поверхности сосуда. С патогенетической точки зрения представляется весьма заманчивым использовать антиагреганты и на ранних стадиях, а по сути - для первичной профилактики ССО, аналогично тому, как это практикуется, например, в отношении статинов.
АНТИАГРЕГАНТЫ В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Упомянутый выше метаанализ экспертов Antithrombotic Trialists' Collaboration 2009 г. [3] включал не только больных с доказанным атеросклеротическим заболеванием, но и лиц высокого сосудистого риска,
таблица. Исследования первичной профилактики с ацетилсалициловой кислотой ïable Primary prevention trials of acetylsalicylic acid
Исследование ARRIVE ASCEND ASPREE
Популяция Умеренно высокий риск ССО сд Возраст 70+ без ССЗ, деменции и хрупкости
Количество больных 12,546 15,840 19,114
Наблюдение (Med) 5 лет 7,4 года 4,7 года
Диабет 0 100% 11%
Статины 43% 75% 34%
АСК 100 мг 1 р/сут кишечнорастворимый 100 мг 1 р/сут кишечнорастворимый 100 мг 1 р/сут кишечнорастворимый
Частота ССО в контроле 0,69% / год 1,02% / год 0,82% / год
которым АСК назначалась именно с целью первичной профилактики. Снижение относительного риска всех ССО на фоне АСК оказалось достоверным и составило 12% (95% ДИ = 0,82-0,94). Однако в абсолютных значениях снижение риска составило всего лишь 0,06%, что было обусловлено низкой частотой событий в группах АСК и контроля. Вообще к «ранним» исследованиям первичной профилактики высказывается много претензий. В частности, могли использоваться относительно высокие дозы АСК, не оптимальные по современным представлениям с позиций безопасности. Кроме того, не соблюдались принятые в настоящее время правила в отношении коррекции ключевых факторов риска - гиперлипидемии, артериальной гипертонии и т. д.
Тем не менее среди практикующих врачей, особенно в Северной Америке, концепция назначения АСК для первичной профилактики была весьма популярна. Так, по данным опросов 2012-2015 гг. около 15% лиц высокого сосудистого риска принимали АСК в соответствии с данным показанием [4].
Конец прошлого десятилетия ознаменовался публикацией результатов 3 крупных
исследований первичной профилактики, выполненных у различных категорий больных высокого риска (таблица).
Как видно, упомянутые выше недостатки в отношении назначения статинов и т. д. были во многом устранены. Что касается АСК, то во всех исследованиях использовались дозировки 100 мг, несколько превышающие минимально эффективные (и оптимальные с позиций безопасности) дозы 75-81 мг в сут.
В 2022 г. группой экспертов в области профилактической медицины США (US Preventive Services Task Force) был опубликован метаанализ всех известных исследований первичной профилактики, включивший также и испытания последних лет [5]. Было обнаружено достоверное снижение риска ИМ на 11%, ИИ - на 18% и суммы всех ССО - на 10%. К сожалению, АСК не влияла на смертность как общую, так и от сосудистых причин. На фоне АСК закономерно увеличивалась частота кровотечений, включая желудочно-кишечные (+58%) и внутричерепные (+31%). Справедливо, однако, отметить, что абсолютная частота данных событий не превышала 0,4-0,6%.
ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ РИСКА СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ БЕЗ ДОКАЗАННОГО АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
Несмотря на то что в исследования отбирались больные высокого риска ССО, частота ишемических конечных точек оказалась ниже расчетной (не только при приеме АСК, но и в контроле), что и является одной из ключевых причин относительно «скромных» эффектов препарата. В этой связи весьма активно обсуждаются вопросы стратификации риска ССО у больных без доказанного атеросклеротического заболевания. Существующие прогностические алгоритмы (SCORE2 в Европе и ASCVD в Северной Америке) используют традиционные клинические и лабораторные показатели, а риск рассчитывается применительно к конкретному региону (для SCORE), исходя из известных данных о частоте ССО. Такой подход вполне удобен для включения больных в исследования, однако предсказать судьбу конкретного больного на практике оказывается достаточно сложно.
В этой связи эксперты Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACC/AHA) [6] считают правильным в сомнительных ситуациях использовать дополнительные маркеры высокого риска, такие как семейный анамнез преждевременного развития сосудистого заболевания, наличие семейной гиперлипидемии, хронической болезни почек, хронических воспалительных заболеваний (псориаз, волчанка, ВИЧ), сниженный лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), а также ряд биомаркеров, например с-реактивный белок. Справедливо заметить, что такой «комплексный» подход к оценке риска рекомендован применительно к назначению липид-снижающей терапии, а в случае АСК никаких конкретных рекомендаций нет.
В Европе, напротив, сочли нужным упростить алгоритм принятия решений и ориентироваться на инструментальные методы, призванные обнаружить «субклинический» атеросклероз в периферических и в коронарных артериях [7].
Одним из простых и неинвазивных методов, доступных в любых условиях, является определение ЛПИ. Сниженные значения ЛПИ (<0,9) могут свидетельствовать о наличии атеросклероза артерий нижних конечностей, модифицируя таким образом исходную оценку риска ССО. К сожалению, индекс ЛПИ не обладает высокой специфичностью. Возможно, именно поэтому назначение антиагрегантов при изолированном бессимптомном снижении ЛПИ не приводило к улучшению каких-либо исходов. Таким образом, понятна точка зрения экспертов Европейского общества кардиологов [8], не считающих оправданным прием АСК в указанной ситуации. Эксперты в Северной Америке [9], напротив, склонны к назначению АСК, справедливо указывая на факт отсутствия типичной клиники перемежающейся хромоты, отнюдь не означающего более низкого сосудистого риска, у значительной части больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Для брахиоцефальных артерий общепринятой отрезной границей - показанием для назначения антиагрегантов, в частности АСК, является степень стеноза, превышающая 50% независимо от наличия симптомов [8, 10]. Вполне логично обсуждать прием АСК при бессимптомных бляшках меньшего размера в случае выявления тех или иных признаков «нестабильности», отражающих состояние липидного ядра, покрышки, неоваскуляризацию, степень кальциноза и т. д. К сожалению, такая многоплановая оценка каротидного атеросклероза требует весьма сложных инструментальных
методик (трехмерное УЗИ, УЗИ с контрастным усилением, оптико-когерентное КТ, МРТ и т. д.), среди которых ни одна не предложена в качестве эталонной [11].
Пожалуй, наибольшие перспективы имеет изучение коронарного кальция. Стандартизованным методом оценки кальциноза коронарных артерий является кальциевый индекс (или индекс Агатсона). Метод прост для выполнения, не требует внутривенного введения контрастного препарата и не имеет противопоказаний. Согласно рекомендациям [7, 10], индекс Агатсона >100 Ед «модифицирует» низкий или умеренный риск по шкале SCORE до высокого. Интересно привести фрагмент исследования MESA [12], включившего 3,540 лиц моложе 70 лет без высокого риска кровотечений, у которых был оценен ожидаемый 10-летний риск развития сосудистого заболевания и определен
коронарный кальциевый индекс. Было проведено моделирование исходов возможной терапии АСК на основании расчетных данных о вероятности развития ССО и кровотечений. Как показано на рисунок, ожидаемая польза от приема АСК возрастала по мере увеличения «клинического» риска. Однако даже в подгруппе с 10-летним риском сосудистых заболеваний >20% количество лиц, которое требовалось лечить для предотвращения 1 случая ССО (NNT = 251), было почти таким же, что и количество лиц, у которых разовьется кровотечение (NNH = 256). Ожидаемая польза от приема АСК прогрессивно возрастала по мере увеличения кальциевого индекса, начиная со значения 100 Ед, указывая таким образом на оправданность приема препарата. Наиболее показательным было соотношение пользы и риска (N№1 / NNH = 107 / 256) при
рисунок. Использование коронарного кальциевого индекса для прогнозирования исходов при приеме АСК с целью первичной профилактики
figure. Coronary Artery Calcium Score for the prediction of outcomes in patients using ASA for the purpose of primary prevention
3000 и
2500-
x 2000-
1500-
1000-
500
I Вся популяция ■ ККИ 0 ККИ 1-99 ■ ККИ » 100 ККИ » 400
Проспективное исследование MESA (фрагмент): 3,540 участников без АСК моложе 70 лет без высокого риска кровотечений: клиническая оценка риска + кальциевый индекс
Моделирование соотношения риска и пользы от проф. назначения АСК
NNT - количество пациентов, которые должны принимать АСК на протяжении 5 лет в низких дозах для предотвращения 1 сердечно-сосудистого события
NNH - количество пациентов, которые должны принимать АСК на протяжении 5 лет в низких дозах для возникновения 1 эпизода большого кровотечения
см
|
NN_H_=_794 NNH=299
NNH=256
Риск ССЗ < 5%
Риск ССЗ < 5-20%
Риск ССЗ > 5%
0
расчете, ограниченном когортой с индексом Агатсона 400 Ед. Таким образом, неинвазив-ные визуализирующие методы (и в первую очередь определение кальциевого индекса) могут в перспективе оказаться полезными в случае персонификации терапии АСК.
АСК В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
Еще один важный вопрос о перспективах назначения АСК связан с возрастом, поскольку старение закономерно ассоциируется с одновременным увеличением рисков ише-мических и геморрагических осложнений. Целесообразность приема АСК у пациентов старше 70 лет была изучена в исследовании ASPREE [13]. Условием включения было отсутствие маркеров хрупкости, а также деменции, что должно было повысить безопасность лечения. К сожалению, прием АСК не привел к снижению смертности, сосудистых осложнений, инвалидизации и не обладал защитным действием в отношении функции почек. Вопреки надеждам не снижался и риск развития онкологии. Закономерно увеличивалась частота кровотечений (за исключением фатальных). Как и в случае любого варианта антитромботиче -ской терапии в структуре кровотечений превалировали желудочно-кишечные (ЖКК). В обсуждаемом исследовании возраст являлся одним из ключевых факторов, определяющих желудочно-кишечную безопасность АСК. Так, в сравнении с лицами 70-74 лет риск ЖКК увеличивался соответственно на 59% и почти на 291% в возрастных группах 75-79 и старше 80 лет [14].
Очевидно, что положительные эффекты первичной профилактики АСК могут быть достигнуты по прошествии достаточно длительного периода приема, который по вполне понятным причинам не всегда
достижим у очень пожилых пациентов. Моделирование ожидаемых эффектов АСК в зависимости от расчетной вероятности ССО (данные относятся исключительно к популяции США) показало, что оптимальное соотношение риска и пользы может быть достигнуто, когда препарат начинают принимать в возрасте от 40 до 59 лет (речь идет о лицах, у которых 10-летний риск составляет 10% и выше). Решение о назначении АСК должно быть индивидуальным и требовать учета потенциального риска ЖКК, внутричерепных кровотечений и геморрагического инсульта. Опасности в целом невелики, но они увеличиваются в старших возрастных группах, особенно старше 60 лет. Таким образом, в настоящее время возрастной диапазон от 40 до 59 (возможно до 70 лет) считается американскими экспертами [5, 6] оптимальным для старта первичной профилактики. Оговоримся, что возрастные границы весьма условны, реальной доказательной базы (кроме весьма сложных компьютерных моделей) для назначения АСК «относительно здоровым» лицам данного возраста все же немного. В этой связи российские и европейские эксперты говорят об индивидуальном подходе для назначения АСК в возрастной группе моложе 70 лет.
Важно напомнить, что Российская Федерация относится к странам c очень высокой смертностью от сосудистых заболеваний, и этот факт следует учитывать при расчете вероятности ишемических событий [7]. В соответствии со шкалой SCORE 2, о которой мы уже говорили, мужчина - россиянин старше 40 лет, имеющий повышенный уровень липидов крови, плохо контролируемую гипертонию и особенно курящий, будет относиться к категории как минимум высокого сосудистого риска. Известно, что такое неблагоприятное сочетание «классических» факторов риска характерно для российской
популяции. В этих условиях вполне можно обсуждать весьма широкие перспективы для профилактического назначения АСК у лиц относительно «молодого» возраста.
АСК В ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЛИЦ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Среди всех сосудистых факторов риска одним из наиболее значимых является сахарный диабет (СД). В соответствии с современными рекомендациями по сердечно-сосудистой профилактике [7, 10], большинство больных СД относятся к группам высокого и очень высокого сосудистого риска. Ключевым патогенетическим механизмом развития осложнений СД является повреждение эндотелия и последующая активация тромбообразова-ния. Показано, у лиц среднего возраста без доказанного сосудистого заболевания сопутствующий СД ассоциируется с уменьшением ожидаемой продолжительности жизни не менее чем на 6 лет. Известно также, что наличие СД может приводить к утрате характерных клинических проявлений ишемии того или иного сосудистого бассейна. Легко предположить, что в рутинной практике часть таких «бессимптомных» больных СД не получает АСК, несмотря на имеющееся атеросклеротическое заболевание, которое остается вне поля зрения врачей.
Все эти факторы логично объясняют тот факт, что среди испытаний первичной профилактики исследование ASCEND [15], направленное исключительно на больных СД, показало наиболее оптимистичные результаты. В это исследование было включено 15 480 больных, наблюдавшихся в среднем на протяжении 7,4 года. Особенностью исследования была относительно высокая частота назначения статинов - почти в 75% случаев. Как и в других исследованиях последних лет использовали кишечнорастворимую форму
АСК. Однако, учитывая потенциальную возможность худшей биодоступности [16] на фоне диабета и частого сопутствующего ожирения (имевшего место у половины больных), было бы перспективнее обсуждать использование «непокрытого» препарата АСК, всасывающегося в желудке.
Прием АСК в сравнении с плацебо приводил к достоверному снижению частоты развития комбинированной ишемической конечной точки, включавшей сумму тромбо-тических осложнений и потребности в рева-скуляризации: 8,5 против 9,6%, ОР = 0,88; 95% ДИ, 0,79-0,97; р = 0,01. Максимальный эффект наблюдался в течение первых 3-5 лет от начала приема препарата. Частота крупных кровотечений в сравниваемых группах увеличилась на треть: 4,1 против 3,2%, ОР = 1,29; 95% ДИ 1,09-1,52; р = 0,003. Большинство кровотечений имели источником желудочно-кишечный тракт, прироста фатальных случаев кровотечений не было. Как видно, частота ишемических событий у обсуждаемых больных СД примерно втрое превышала частоту кровотечений. Именно это обусловило двукратный перевес показателей пользы над риском при приеме АСК (NNT / NNH = 91 / 200). Все изложенное выше послужило основанием для того, чтобы европейские эксперты в 2021 г. [7] рекомендовали рассмотреть возможность назначения низких доз АСК у пациентов с СД с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний при отсутствии явных противопоказаний.
Традиционно вызывает много дискуссий адекватность низких доз АСК для обеспечения профилактики тромбозов у больных с ожирением. Исследование ASCEND не выявило каких-либо проблем с низкой дозой АСК. Более того, по мере увеличения веса или индекса массы тела эффективность препарата не снижалась, а возрастала.
Как уже было отмечено, в ранних исследованиях с АСК мало использовались ста-тины, являющиеся эффективным и вместе с тем относительно безопасным средством первичной профилактики ССО. В этой связи было высказано много сомнений в том, сможет ли АСК оказать дополнительную пользу в условиях обязательного применения этих лекарств первой линии. В исследовании ASCEND был выполнен анализ подгрупп получавших и не получавших статины, не выявивший каких-либо различий в положительных эффектах АСК. Еще одно исследование (TIPS-3 [17], n = 5 713, наблюдение 4,6 года) изучало возможности первичной профилактики с использованием 4-компо-нентной таблетки (атенолол + рамиприл + симвастатин + гидрохлортиазид), 75 мг АСК или их комбинации у больных промежуточного сосудистого риска. Оценка факторов риска, доступных инструментальному контролю (артериальное давление, частота сердечных сокращений, уровень липи-дов крови), продемонстрировала эффективность гипотензивной, ритм-урежающей и гиполипидемической терапии. Совместное применение АСК и указанных выше препаратов c доказанным влиянием на прогноз наилучшим образом уменьшало риск всех негативных ишемических событий в сравнении с плацебо: ОР = 0,69; 95% ДИ, 0,50-0,97. Данный факт еще раз подтверждает потенциальные перспективы приема АСК с целью профилактики ССО в условиях современного лечения, обеспечивающего контроль ключевых сосудистых факторов риска.
Интересно, что в исследовании TIPS-3 прием АСК в низкой (наиболее безопасной) дозировке - 75 мг в сут. не вызвал значимого прироста кровотечений. Следует принимать во внимание и тот факт, что исследование имело активную вводную фазу, на протяжении которой 9,5% были
исключены из процесса дальнейшей рандомизации в связи с теми или иными побочными эффектами. Говоря об АСК, можно таким образом предположить, что большинство геморрагических эпизодов, диспепсии и т. п. могло произойти на старте терапии, а в дальнейшем, при исходно хорошей переносимости лечения, их вероятность была невелика.
Действительно, особенностями гастропа-тии на фоне приема АСК является ее возникновение в первые недели лечения [18]. Эндоскопические находки включают небольшие единичные язвы или множественные поверхностные геморрагические эрозии слизистой, локализующиеся чаще в антральном отделе или теле желудка, а не в луковице 12-перстной кишки, как при обычной язвенной болезни. Субъективная симптоматика присутствует далеко не всегда. Прогноз при таком поражении обычно благоприятен: поверхностные эрозии слизистой оболочки редко приводят к развитию ЖКК, как правило, проходят самостоятельно (т. н. феномен «адаптации слизистой») и не требуют рутинной отмены АСК.
СУЩЕСТВУЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИЕМА АСК
Обсуждая вероятность развития желудочно-кишечного кровотечения на фоне анти-агрегантной терапии, следует иметь в виду хорошо известную панель факторов риска, включающую анамнез язвенной болезни и/ или ЖКК (а также, возможно, крупного кровотечения другой локализации), одновременный прием других лекарств, которые повышают риск кровотечения (нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды, пероральные антикоагулянты, ингибиторы обратного захвата серотонина), а также возраст, хроническое употребление алкоголя и ряд показателей,
характеризующих потенциальную компрометацию слизистой - диспепсию, рефлюкс-ную болезнь, инфекцию Helicobacter pylori [6].
В первую очередь, конечно, следует принимать во внимание факт перенесенного ЖКК. Так, было убедительно показано отсутствие какой-либо пользы от возобновления АСК после эпизода кровотечения, если препарат был исходно назначен с целью первичной профилактики (напомним, что в подобной ситуации у больных с доказанным атеросклеротическим заболеванием вопрос обычно решается в пользу антиагре-гантной терапии) [19].
Еще один немодифицируемый фактор риска - возраст. Обсуждая возможное повышение риска ЖКК, обычно указывают весьма низкую возрастную планку - 65 лет. Регистры последних лет [20] говорят о том, что такое разделение больных на группы старше и младше 65 лет не является оптимальным, поскольку существенное повышение вероятности ЖКК отмечается у лиц старшего возраста (>75-80 лет). По мнению экспертов в области профилактической медицины США [5], для пациентов, начавших принимать АСК с целью первичной профилактики, преимущества уменьшаются по мере старения. Поэтому разумно рассмотреть возможность прекращения приема препарата в возрасте около 75 лет. Действительно, анализ когорты больных исследования ASPREE, по каким-либо причинам исходно принимавших АСК и распределенных в группу плацебо, показал, что отмена лечения не привела к достоверному увеличению риска ССО, онкологии и смерти от любых причин [21].
Значительное число случаев ЖКК может быть все же успешно предотвращено путем относительно простой модификации факторов риска, в частности - ограничения приема алкоголя, отказа от хронического приема
НПВС или назначения препаратов этой группы, не повреждающих слизистую оболочку желудка (парацетамол). Не вызывает сомнений и необходимость эрадикации инфекции Helicobacter pylori. H. pylori - известный инфекционный патоген, повреждающий слизистую оболочку желудка независимо от других факторов риска и ответственный за развитие симптомов диспепсии, гастрита, атрофии слизистой, дефицитов витамина B12, а также за возникновение ненаследственных форм аденокарциномы желудка [22]. По современным представлениям, тестирование и лечение H. pylori рекомендуется пациентам из группы высокого риска (см. выше), которые длительное время принимают АСК. Такие же опции доступны для «наивных» пациентов, начинающих длительную терапию НПВС (очевидно, это положение справедливо и для АСК). Не вдаваясь подробно в вопросы гастроэнтерологической диагностики данного возбудителя, считаем нужным обратить внимание на простоту, доступность и высокую диагностическую точность неинвазивного дыхательного уреазного теста, которому следует отдавать предпочтение при проведении скрининго-вых программ обследования, направленных в частности на профилактику рака.
Еще одна легко реализуемая опция подразумевает назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) при наличии тех или иных критериев высокого риска ЖКК, о которых речь шла выше. Эффективность ИПП не вызывает сомнений, и в реальной клинической практике они являются одними из наиболее часто приобретаемых среди всех безрецептурных лекарственных препаратов [23, 24]. К сожалению, эта возможность защиты желудка не была в достаточном объеме реализована ни в одном из исследований первичной профилактики. Так, например, в исследовании ASCEND
ингибитор протонного насоса принимал только 1 из 4 пациентов. Можно полагать, что более широкое их применение может снизить частоту ЖКК и таким образом усилить пользу АСК в первичной профилактике у пациентов с повышенным атеросклероти-ческим риском.
Наконец следует коснуться выбора формы выпуска и доз АСК, оптимальных с позиций эффективности и безопасности. Давно известно, что риск кровотечений на фоне АСК напрямую зависит от дозы препарата, поэтому общепринятый диапазон дозировок, обеспечивающих адекватный защитный эффект у кардиологических больных, составляет 75-100 мг в сут. [7, 10]. В последних исследованиях первичной профилактики использовалась доза 100 мг в сут. Тем не менее эксперты в Северной Америке [5] сочли оправданным «с прагматической точки зрения» использовать возможно меньшую дозу АСК - 81 мг в день, доступную в данной стране. В Европе, и в частности в Российской Федерации, доступны формы выпуска, содержащие 75 мг действующего вещества, что логично ставит их на одно из первых мест в отношении безопасности.
В исследованиях первичной профилактики могли использоваться как кишечно-растворимые формы АСК, так и простые -быстро и полно всасывающиеся в желудке. Считаем нужным указать, что развитие ЖКК на фоне АСК определяется системными эффектами, связанными со снижением синтеза защитных простагландинов слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а следовательно дозировкой препарата. Поэтому ожидать каких-либо преимуществ в этом отношении для покрытых оболочкой форм АСК по сравнению с другими не следует [25].
Сравнительные данные о состоянии слизистой оболочки желудка при использовании
низких доз непокрытых и кишечнораство-римых форм АСК разноречивы. Напротив, применительно к слизистой оболочке тонкого кишечника, не адаптированной для кислоты, более опасными могут быть покрытые формы АСК, растворяющиеся по мере прохождения через щелочную среду [26]. Рядом авторов обсуждается дополнительное защитное действие на слизистую желудка низких доз гидроксида магния в составе некоторых буферных форм АСК [27]. Еще в 70-х гг. прошлого века была продемонстрирована более высокая скорость и полнота абсорбции АСК из буферных таблеток в сравнении с простыми [28]. Одно из объяснений этому факту заключается в лучшей растворимости АСК в водной среде, имеющей более высокие значения рН. Полагают [27], что подобное ускорение абсорбции АСК может минимизировать местное раздражающее действие препарата и тем самым способствовать уменьшению частоты побочных эффектов, однако серьезных подтверждений данной гипотезы пока нет.
Важно, что желудочно- и кишечнораство-римые формы АСК имеют разные фарма-кокинетические параметры. Раннее начало действия желудочнорастворимых форм наиболее важно в неотложных клинических ситуациях, когда требуется обеспечить максимально быстрое подавление функции тромбоцитов. Применительно к обсуждаемой проблеме первичной профилактики, скорость наступления эффекта АСК менее актуальна, однако нужно иметь в виду потенциально худшую биодоступность кишечнорастворимых форм у лиц с выраженным ожирением (ИМТ >35 кг/ м2, или вес >120 кг) [16], наличие которого является частым спутником сосудистых факторов риска - СД, гиперлипидемии, гипертонии и т. п. В этой ситуации, принимая во внимание отсутствие убедительных
доказательств лучшей ЖКТ-безопасности кишечно-покрытого АСК, следует отдавать предпочтение препарату, всасывающемуся в желудке.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, решение вопроса о назначении АСК с целью первичной профилактики атеротромботических осложнений у лиц без доказанного сосудистого заболевания требует индивидуального подхода с учетом возраста и выявленных факторов риска. В исследованиях первичной профилактики ориентировались на оценочные шкалы риска, прогностическая ценность которых вызывает много вопросов. В этой связи, помимо традиционных (классических) факторов, на которых основываются эти шкалы, разумно дополнительно учитывать так называемые модификаторы риска, способные повлиять на вероятность наступления ССО. Одним из наиболее сильных модификаторов риска является индекс коронарного кальция.
В соответствии с действующими рекомендациями европейских и российских экспертных сообществ [7, 10], назначение АСК может быть рассмотрено у отдельных лиц с высоким риском сосудистых осложнений. На сегодняшний день наилучшая доказательная база имеется для больных СД с высоким и очень высоким риском ССО, не имеющих противопоказаний к такому лечению, связанных в т. ч. с высоким риском кровотечений.
Повысить безопасность лечения призваны коррекция модифицируемых факторов геморрагического риска, применение препаратов для защиты желудка, а также назначение АСК в минимально эффективной дозировке - 75 мг в сут. Для больных с ожирением и диабетом может обсуждаться предпочтение в пользу непокрытых форм, всасывающихся в желудке.
Поступила / Received 22.11.2022 Поступила после рецензирования / Revised 07.12.2022 Принята в печать / Accepted 08.12.2022
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES
1. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2.ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988;2(8607):349-360.
2. Rothwell P.M., Algra A., Chen Z., Diener H.-C., Norrving B., Mehta Z. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. Lancet. 2016;388(10042):365-375. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30468-8.
3. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Collins R., Emberson J., Godwin J., Peto R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-1860. https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(09)60 503-1.
4. Stuntz M., Bernstein B. Recent trends in the prevalence oflow-dose aspirin use for primary and secondary prevention of cardiovascular disease in the United States, 2012-2015. Prev Med Rep. 2016;(5):183-186. https://doi.org/10.1016/j.pmedr.2016.12.023.
5. Guirguis-Blake J.M., Evans C.V., Perdue L.A., Bean S.I., Senger C.A. Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2022;327(16):1585-1597. https://doi.org/10.1001/jama.2022.3337.
6. Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A., Buroker A.B., Goldberger Z.D., Hahn E.J. et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;74(10):e177-e232. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.03.010.
7. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., Carballo D., Koskinas K.C., Bäck M. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-3337. https://doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehab484.
8. Aboyans V., Ricco J.-B., Bartelink M.-L.E.L., Björck M., Brodmann M., Cohnert T. et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper andlower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018;39(9):763-816. https://doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehx095.
9. Gerhard-Herman M.D., Gornik H.L., Barrett C., Barshes N.R., Corriere M.A., Drachman D.E. et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):e71-e126. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.11.007.
10. Драпкина О.М., Концевая А.В., Калинина А.М., Авдеев С.Н., Агальцов М.В., Александрова Л.М. и др. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(4):3235. https://doi.org/ 10.15829/1728-8800-2022-3235.
Drapkina O.M., Kontsevaya A.V., Kalinina A.M., Avdeev S.M., Agaltsov M.V., Alexandrova L.M. et al. 2022 Prevention of chronic non-communicable diseases in the Russian Federation. National guidelines. Cardiovascular Therapy and Prevention (Russian Federation). 2022;21(4):3235. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3235.
11. Wang Y., Wang T., Luo Y., Jiao L. Identification Markers of Carotid Vulnerable Plaques: An Update. Biomolecules. 2022;12(9):1192. https://doi.org/10.3390/iom12091192.
12. Cainzos-Achirica M., Miedema M.D., McEvoy J.W., Rifai M.A., Greenland P., Dardari Z. et al. Coronary Artery Calcium for Personalized Allocation of Aspirin in Primary Prevention of Cardiovascular Disease in 2019: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circulation. 2020;141(19):1541-1553. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.119.045010.
13. McNeil J.J., Wolfe R., Woods R.L., Tonkin A.M., Donnan G.A., Nelson M.R. et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018;379(16):1509-1518. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1805819.
14. Mahady S.E., Margolis K.L., Chan A., Polekhina G., Woods R.L., Wolfe R. et al. Major GI bleeding in older persons using aspirin: incidence and risk factors in the ASPREE randomised controlled trial. Gut. 2021;70(4):717 - 724. https://doi.org/10.1136/gutjn1-2020-321585.
15. ASCEND Study Collaborative Group; Bowman L., Mafham M., Waltendszus K., Stevens W., Buck G., Barton J. et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus.The ASCEND Study Collaborative Group. N Engl J Med. 2018;379(16):1529-1539. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1804988.
16. Rocca B., Fox K.A., Ajjan R.A., Andreotti F., Baigent C., Collet J.-P. et al. Antithrombotic therapy and body mass: an expert position paper of the ESC Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2018;39(19):1672-168 6f. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy066.
17. Yusuf S., Joseph P., Dans A., Gao P., Teo K., Xavier D. et al. Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2021;384(3):216-228. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028220.
18. Cryer B., Bhatt D.L., Lanza, F.L. Dong J.-f., Lichtenberger L.M., Marathi U.K. Low-dose aspirin-induced ulceration
is attenuated by aspirin-phosphatidylcholine: a randomized clinical tria. Am J Gastroenterol. 2011;106(2):272-277. https://doi.org/10.1038/ajg.2010.436.
19. Hashash J.G., Aoun R., El-Majzoub N., Khamis A., Rockey D., Akl E.A., Barada K. Resuming aspirin in patients with non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Ann Gastroenterol. 2021;34(3):344-353. https://doi.org/10.20524/aog.2021.0617.
20. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Коробкова В.В., Новикова Е.С., Гуськова Е.В., Яровая Е.Б. и др. Факторы риска и исходы желудочно-кишечных кровотечений у больных стабильной ишемической болезнью сердца: данные наблюдательного регистра длительной антитромботической терапии РЕГАТА-1. Российский кардиологический журнал. 2021;26(6):4465. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4465.
Komarov A.L., Shakhmatova O.O., Korobkova V.V., Novikova E.S., Guskova E.V., Yarovaya E.B. et al. Risk factors and outcomes of gastrointestinal bleeding in patients with stable coronary artery disease: data from the observational registry oflong-term antithrombotic therapy REGATTA-1. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(6):4465. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4465.
21. Nelson M.R., Polekhina G., Woods R.L., Reid C.M, Tonkin A.M., Wolfe R. et al. Safety of Ceasing Aspirin Used Without a Clinical Indication After Age 70 Years: A Subgroup Analysis of the ASPREE Randomized Trial. Ann Intern Med. 2022;175(5):761-764. https://doi.org/10.7326/M21-3823.
22. Malfertheiner P., Megraud F., Rokkas T., Gisbert J.P., Liou J.-M., Schulz C. et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut. 2022;71(9):1724-1762. https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2022-327745.
23. Шахматова О.О., Комаров А.Л., Коробкова В.В., Яровая Е.Б., Андреевская М.В., Шулешова А.Г., Панченко Е.П. Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (по результатам проспективного регистра длительной антитромботической терапии -РЕГАТА). Терапевтический архив. 2020;92(9):30-38. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.09.000699. Shakhmatova O.O., Komarov A.L., Korobkova V.V., Yarovaya E.B., Andreevskaya M.V., Shuleshova A.G., Panchenko E.P. Upper gastrointestinal bleeding in patients with stable coronary artery disease (registry
of antithrombotic therapy "REGATTA" results). Terapevticheskii Arkhiv. 2020;92(9):30-38. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/00403660.2020.09.000699.
24. Jaynes M., Kumar A.B. The risks oflong-term use of proton pump inhibitors: a critical review. Ther Adv Drug Saf. 2018;(10):1-13. https://doi.org/10.1177/2042098618809927.
25. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jurgelon J.M., Sheehan J., Koff R.S., Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet. 1996;348(9039):1413-1416. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(96)01254-8.
26. Endo H., Sakai E., Higurashi T., Yamada E., Ohkubo H., Iida H. et al. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy. Dig Liver Dis. 2012;44(10):833-838. https://doi.org/10.1016/j.dld.2012.05.016.
27. Сидоров А.В. Антитромботический эффект препаратов ацетилсалициловой кислоты в разных лекарственных формах: есть ли разница? Российский кардиологический журнал. 2021;26(10):4734. https://doi.org/10.15829/ 1560-4071-2021-4734.
Sidorov A.V. Antithrombotic effect of different acetylsalicylic acid drug formulations: is there a difference? Russian Journal of Cardiology. 2021;26(10):4734. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4734.
28. Mayersohn M., Chow M.S., Kostenbauder H.B., Rowland M. Aspirin. J Am Pharm Assoc. 1977;17(2):107-112. https://doi.org/10.1016/s0003-0465(16)34247-1.
Информация об авторе:
Комаров Андрей Леонидович, д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела клинических проблем атеротромбоза, Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии; 121552, Россия, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15а; andrkomarov@mail.ru
Information about the author:
Andrey L. Komarov, Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Department of Clinical Problems of Atherothrombosis, National Medical Research Center of Cardiology; 15a, 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia; andrkomarov@mail.ru
