CC BY
195
Ацетилсалициловая кислота в лечении и профилактике цереброваскулярных заболеваний
М.М. Танашян, М.А. Домашенко
Представлен обзор современных возможностей применения ацетилсалициловой кислоты в остром периоде ишемических нарушений мозгового кровообращения. Обосновано применение малых доз ацетилсалициловой кислоты в качестве эффективного средства в профилактике ишемических цереброваскулярных заболеваний, обсужден спектр побочных эффектов, которые могут наблюдаться при применении данного препарата, а также возможные пути их предупреждения. Отмечено, что одной из наиболее благоприятных форм ацетилсалициловой кислоты с точки зрения безопасности приема является Кардиомагнил.
Ключевые слова: ишемический инсульт, ацетилсалициловая кислота, Кардиомагнил.
Тромбоцитарные антиагреганты являются одной из самых назначаемых групп препаратов в современной ангионеврологии. Широкое использование данной категории лекарственных средств обусловлено как высокой распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний (основная точка их приложения), так и значительной доказательной базой их эффективности. Так, метаанализ 287 исследований, включавший более 200000 пациентов с высоким риском тромботических сосудистых событий, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии сократило число случаев нефатального ишемического инсульта (ИИ) на 1/4 (25 ± 3%), а сосудистой смертности - на 1/6 (23 ± 2%) [1].
Вместе с тем широкий выбор антиагрегантов на отечественном фармацевтическом рынке (как оригинальных препаратов, так и препаратов-генериков), недостаточная информированность врачей практического звена здравоохранения об особенностях и преимуществах назначения того или иного препарата, а также ряд сложных вопросов по поводу резистентности к антиагрегантной терапии, выбора оптимальной дозировки антитромбоцитарного препарата у конкретного больного, профилактики возможных осложнений длительного приема антиагреганта обусловливают необходимость обсуждения данной проблемы, особенно в аспекте индивидуализации лечения и профилактики ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК).
Существующие на сегодняшний день антиагрегантные препараты сильно различаются по своим основным механизмам, но все они являются антагонистами агрегации и активации тромбоцитов в различных точках приложения (таблица).
Научный центр неврологии РАМН, Москва.
Маринэ Мовсесовна Танашян - профессор, зам. директора по научной и лечебной работе, зав. I неврологическим отделением.
Максим Алексеевич Домашенко - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. II неврологического отделения.
Традиционно пользующаяся наибольшей популярностью, в том числе в силу ее экономических характеристик, ацетилсалициловая кислота (АСК) была впервые получена в 1899 г. Ведущим в механизме действия АСК является влияние на каскад арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, метаболизирующей арахидоновую кислоту до эндоперекисей. Ацетилсалициловая кислота необратимо ацетили-рует ЦОГ-1 (по аминокислотному остатку серина в положении 529) вблизи ее каталитического центра, препятствуя тем самым образованию метаболитов арахидоновой кислоты, и прежде всего такого мощного активатора агрегации тромбоцитов, как тромбоксан А2(рис. 1) [2, 3].
Впервые сообщения о высокой корреляции между применением АСК и снижением частоты транзиторных ишемических атак (ТИА) появились в начале 1970-х годов, а первое указание на статистически достоверное преимущество АСК у пациентов с риском инсульта было сделано в отчете Канадской кооперативной исследовательской группы, опубликованном в конце 1970-х годов [4]. Впоследствии был проведен целый ряд проспективных контролируемых исследований в различных странах Европы и Северной Америки, в которых была доказана терапевтическая и профилактическая эффективность АСК у пациентов с различными проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний.
Учитывая наибольшую степень активации тромбоци-тарно-сосудистого звена гемостаза с активным высвобождением нейротоксических и тромбогенных эйкозаноидов в острой стадии ишемических НМК, наиболее логичным и обоснованным является применение АСК именно в этот период.
Следует отметить, что АСК - единственный антиагре-гантный препарат, эффективность которого при назначении в остром периоде ИИ подкреплена данными доказательной медицины. Оценке эффективности терапии АСК при ее назначении в первые 48 ч ИИ посвящено два круп-
Препараты с механизмом тромбоцитарной антиагрегации
Основной механизм действия
Препараты, влияющие на каскад арахидоновой кислоты
ингибиторы циклооксигеназы
ингибиторы фосфолипазы
Антагонисты аденозиновых рецепторов
Препараты, влияющие на уровень циклических нуклеотидов
ингибиторы фосфодиэстеразы
активаторы аденилатциклазы
Блокаторы рецепторов тромбоцитов
блокаторы гликопротеинов GP 11Ь/111а тромбоцитов ингибиторы гликопротеинов GP 11Ь/111а тромбоцитов
Комбинированные препараты Прочие
Название
АСК, другие нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, парацетамол, ибупрофен)
Стероидные противовоспалительные препараты (гидрокортизон, преднизолон)
Тиклид (тиклопидин), клопидогрел (плавикс)
Дипиридамол (курантил), пентоксифиллин (трентал) цилостазол (плетал), эуфиллин
Простациклин, проставазин
Моноклональные антитела - абциксимаб (ЯеоРго) Лотрафибан, ламифибан, сибрафибан, тирофибан
Аспирин + дипиридамол (агренокс, асасантин)
Вазоактивные, гипотензивные (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальциевых каналов), гиполипидемические, антиоксиданты и др.
ных исследования: 1ST (International Stroke Trial, 1997) и CAST (Chinese Acute Stroke Trial, 1997) [5, 6]. Сопоставление результатов этих двух исследований позволило рекомендовать как можно более раннее назначение АСК при ИИ (AHA/ASA, 2007; ESO, 2008) [7]. При этом следует иметь в виду, что, при прочих равных условиях, применение АСК в остром периоде ИИ не является альтернативой тромболитической терапии (AHA/ASA, 2007). Также не рекомендовано применение АСК в первые 24 ч после проведения тромболизиса (AHA/ASA, 2011; ESO, 2008) [7].
Исследованию эффективности первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний с помощью АСК было посвящено шесть крупных исследований: PHS (Physicians’ Health Study, 1989), BDS (British Doctors Study,
1988), TPT (Thrombosis Prevention Trial, 1998), HOT (The Hypertension Optimal Treatment, 1998), PPP (Primary Prevention Project, 2001), Women Health Study (2005) [8-12].
Несмотря на успехи в первичной профилактике инфаркта миокарда (ИМ), в первых пяти из указанных исследований не получено свидетельств эффективности первичной профилактики инсульта с помощью АСК как у здоровых лиц, так и у пациентов, имеющих факторы риска развития ИИ. Единственным исследованием, в котором была продемонстрирована эффективность АСК в качестве средства первичной профилактики, стало закончившееся в 2005 г. Women Health Study, в котором приняло участие более 39000 здоровых женщин старше 45 лет. Таким образом, имеющиеся на сегодня данные международных исследований по первичной профилактике ИИ позволяют рекомендовать назначение малых (100 мг/сут) доз АСК женщинам в возрасте 45 лет и старше, не имеющим риска внутричерепных кровоизлияний и заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (класс I, уровень А) [7]. Рекомендуется также назначение малых доз АСК мужчинам для первичной профилактики ИМ, однако риск развития ИИ у них не снижается (класс I, уровень А) [7].
В метаанализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) был сделан вывод о том, что показания к использованию АСК должны быть расширены за счет включения, в частности, лиц со стенозом сонных артерий, заболеваниями периферических артерий, сахарным диабетом, т.е. пациентов без предшествующих ишемических эпизодов в
Kаталитический
центр
Серин в положении б29
AOK
Канал для арахидоновой кислоты
Aцетилсерин
Арахидоновая
кислота
Рис. 1. Механизм действия АСК (по [2, 3], с изменениями).
(а)
Циклооксигеназа
Циклооксигеназа-1
Циклооксигеназа-2
Малые дозы АСК
^ТромбоксанА^^ Простациклин
Тромбоцит Эндотелиоцит
* |
Т агрегации тромбоцитов I агрегации тромбоцитов
(б)
Циклооксигеназа
Циклооксигеназа-1
^ТромбоксанА2^)
Тромбоцит
*
Циклооксигеназа-2
X Большие дозы АСК
Простациклин
Эндотелиоцит
Т агрегации тромбоцитов I агрегации тромбоцитов
Рис. 2. Особенности антиагрегантного действия малых (а) и больших (б) дозировок АСК.
анамнезе [1]. Действительно, наши собственные данные также свидетельствуют о том, что у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями, не имевших ИИ в анамнезе, но страдающих сахарным диабетом, метаболическим синдромом, а также асимптомным стенозом сонных и позвоночных артерий, отмечаются выраженные сдвиги в системе гемореологии и гемостаза, характеризующие активацию тромбоцитарно-сосудистого гемостаза [13-15]. Показано, что у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий имеется повышенный риск ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин. Прием АСК способствует снижению частоты ИМ у пациентов с асимптомным атеросклерозом сонных артерий и частоты инсульта после операции каротидной эндартерэктомии [16, 17]. В связи с этим АСК рекомендована к назначению пациентам с асимптомным стенозом внутренней сонной артерии >50% для снижения риска сосудистых событий (класс II, уровень В) [7].
Клиническая эффективность АСК для вторичной профилактики НМК впервые была продемонстрирована более 30 лет назад [18]. Повторные ИИ, частота развития которых составляет от 16 до 42% в течение первых 5 лет, - наиболее частая причина инвалидизации больных. Общеизвестна большая вероятность развития повторных НМК в ближайшие месяцы и годы после первого цереброваскулярного эпизода [19]. Большинство исследований по эффективности АСК в качестве средства для вторичной профилактики ИИ включало пациентов, перенесших малый инсульт или ТИА. Проведенные в разные годы исследования, такие как AITIA (Aspirin in Transient Ischemic Attacks, опубликовано в 1977 г.), SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation, 1991), UK-TIA (United Kingdom Transient Ischaemic Attack Aspirin Trial, 1991), Dutch TIA Study (1991), убедительно доказали, что длительное назначение различных доз АСК уменьшает частоту повторных ИИ и показатели смертности от сердечно-сосудистых причин [20-22].
Выбор оптимальной дозировки АСК базируется на представлениях о том, что антитромботический эффект препарата, как было указано выше, связан с необратимой блокадой фермента ЦОГ-1 тромбоцитов и почти полным подавлением продукции тромбоксана А2. Особенностью
данного фермента является его чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую ЦОГ-2, ответственной за продукцию про-стациклина в эндотелии сосудов. В связи с этим в малых дозах АСК, блокируя только ЦОГ-1 и оставляя интактным другой фермент, вызывает преимущественно снижение продукции тромбоксана А2, в то время как уровень проста-циклина, мощного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким [23]. В более же высоких дозах АСК вызывает подавление обоих изоферментов, что, естественно, приводит к одновременному снижению продукции простациклина и устранению его благоприятных эффектов на кровяные пластинки и сосудистую стенку (рис. 2).
Первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК (1 мг/кг массы тела/сут) у больных с цереброваскулярной патологией на фоне артериальной гипертонии, осуществленный в НИИ неврологии РАМН, показал быстрое и стойкое устранение гиперагрегабельнос-ти тромбоцитов вследствие почти 3-кратного снижения изначальной концентрации тромбоксана А2 в крови вне зависимости от пола больных и вида ишемического НМК. В исследование были включены пациенты с ТИА и перенесшие ИИ [24].
У больных с сосудистыми поражениями синтез про-стациклина нарушен из-за дисфункции эндотелия сосудов, и, кроме того, АСК ингибирует этот процесс у них в большей степени, чем у здоровых людей. В 1988 г. T.K. Lee et al. при изучении действия АСК в дозировках 40, 75, 300 и 600 мг/сут на агрегационные свойства тромбоцитов и содержание эндогенных простаноидов у больных с ИИ обнаружили, что оптимальной дозой, оказывающей ингибиторный эффект на тромбоциты и снижение концентрации тромбоксана А2, является 75 мг/сут АСК, в то время как большие дозы приводят к одновременному значительному снижению синтеза простациклина, а меньшие не обладают значительным антиагрегантным эффектом [25].
В результате метаанализа 11 рандомизированных пла-цебоконтролируемых исследований было установлено, что АСК уменьшает риск инсульта в интервале доз от 50 до 1500 мг/сут, причем низший порог эффективной дозы не определен, но, по мнению E.S. Johnson et al., он может быть
ниже 50 мг/сут [26]. В то же время в метаанализе исследований, посвященных профилактике цереброваскулярных заболеваний, не выявлено дозозависимого действия АСК [27], однако по результатам метаанализа 287 исследований показан протективный эффект длительного применения АСК в любой дозе с суммарной редукцией сосудистых эпи-
КАРДИ
оМдгнип
Ацетилсалициловая кислота 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг Ацетилсалициловая кислота 150 иг + магния гидроксид 30,39 мг
Уникальная низкодозовая комбинация АСК и гидроксида магния для первичной и вторичной профилактики тромбообразования
> Антацидный компонент препарата - гидроксид магния снижает ульцерогенное действие кислоты на слизистую желудка*
• Специальные кардиологические дозировки - 75 мг и 150 мг, соответствующие международным стандартам
Сокращенная инструкция по медицинскому применению препарата Кардионагнил.
Показания к применению: профилактика сердечно-сосудистых заболеваний при наличии факторов риска, тромбоза кровеносных сосудов, тромбоэмболии. Противопоказания: повышенная чувствительность к АСК, вспомогательным веществам препарата и другим НПВП, кровоизлияние в головной мозг, бранхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП; эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения); желудочно-кишечное кровотечение; тяжелая почечная недостаточность; беременность (I и III триместры); период лактации; детский возраст до 18 лет. Способ применения и дозьс таблетки проглатывают целиком, запивая водой. При желании таблетку можно разломить пополам, разжевать или предварительно растереть, Первичная
профилактика сердечно-сосудистых заболеваний при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия,
ожирение, курение, пожилой возраст) - 1 таблетка Кардиомагнила 150 мг в первые сутки, затем по 1 таблетке Кардиомагнила 75 мг 1 раз в сутки. Профилактика
повторного инфаркта миокарда, тромбоза и тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах - 1 таблетка Кардиомагнила, содержащего АСК в дозе
75-150 мг, 1 раз в сутки. Побочное действие: аллергические реакции, тошнота, изжога, болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, бронхоспазм, повышенная кровоточивость. С осторожностью: при подагре, гиперурикемии, наличии в анамнезе язвенных поражений желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечных кровотечений, почечной и/или печеночной недостаточности, бронхиальной астме, сенной лихорадке, полипозе носа, аллергических состояниях, во II триместре беременности. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому
* Верткин АЛ. и др. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов АСК у пациентов с ИБС // РМЖ. 2009. Т. 17. № 8. С. 570-575. ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119048, Москва, ул. Усачева, 2, стр. 1, тел./факс+7 (495) 933 5511. www.nycomed.ru. Per. уд. П №013875/01, Информация для специалистов здравоохранения. Дата выпуска рекламы: март 2012 г.
зодов в среднем на 23% (р < 0,0001). При этом наиболее оптимальной признается доза 75-150 мг/сут, однако в случаях с острыми эпизодами возможна начальная нагрузочная доза 150 мг (рис. 3) [1]. Результаты данного исследования легли в основу современных европейских (ESO, 2008) и североамериканских (AHA/ASA, 2011) рекомендаций по использованию антиагрегантной терапии во вторичной профилактике ИИ.
В вопросах выбора оптимальных суточных дозировок АСК для профилактики и лечения ИИ немаловажную роль играют ее побочные эффекты. Как и другие нестероидные противовоспалительные препараты, АСК может оказывать местное (за счет раздражения слизистой оболочки)и системное (за счет уменьшения синтеза простагландинов) повреждающее воздействие на слизистую оболочку ЖКТ при пер-оральном приеме, в том числе с возникновением эрозий и язв, а также с развитием желудочнокишечных кровотечений. Частота этого осложнения напрямую зависит от суточной дозы препарата. Так, побочное действие АСК на слизистую оболочку ЖКТ снижалось при приеме 300 мг/сут по сравнению с применением более высоких (1200 мг/сут) доз АСК и составляло соответственно 31 и 41% для ощущения дискомфорта в области живота и 3,1 и 4,8% для желудочно-кишечных кровотечений [21]. В то же время в исследовании European Stroke Prevention Study 2 (ESPS 2) было показано,что при использовании и низких доз АСК не устраняется полностью ее способность к индуцированию кровотечений [28].
Следует обратить особое внимание также на тот факт, что при ежедневном приеме высоких доз АСК возможно повышение артериального давления вследствие практически полного подавления синтеза депрессорных простаноидов, а
Доза АСК
Относительный риск,
500-1500 мг/сут 160-325 мг/сут 75-150 мг/сут <75 мг/сут
Все дозы АСК
23 ± 2% (р< 0,0001)
0,0 АСК лучше
1,0 2,0
Контроль лучше
Рис. 3. Доказательство эффективности различных дозировок АСК [1].
также увеличение частоты возникновения геморрагических инсультов. При этом при использовании АСК в малых дозах вероятность геморрагических осложнений уменьшается: так, в исследовании SAPAT частота развития геморрагического инсульта у леченных (75 мг/сут) и не леченных АСК больных была почти одинаковой [29].
Помимо этого высокие дозы АСК могут вызывать нарушение функций печени и почек (например, развитие интерстициального нефрита), аллергические проявления (как после однократного применения, так и после длительного приема), в редких случаях - угнетение лейкопоэ-за. В последние годы использование АСК довольно часто сопровождается возникновением клинической и лабораторной резистентности, резко ухудшающей антитромбо-тический эффект [30, 31]. В этой связи актуальным является вопрос о поисках путей альтернативного введения препарата.
Одним из возможных способов устранения неблагоприятного действия АСК, в частности, на слизистую ЖКТ является использование различных лекарственных форм с кишечнорастворимой оболочкой (тромбо АСС, кардиАСК, аспирин кардио и др.). В этом ряду особое место занимает комплексный препарат Кардиомагнил. Среди его преимуществ выделим два фактора: а) наличие форм с альтернативной дозировкой - 75 или 150 мг АСК; б) наличие в составе Кардиомагнила антацидного соединения - гидроксида магния (15,20 и 30,39 мг соответственно). Последнее обстоятельство обеспечивает значительную безопасность Кардиомагнила с точки зрения его влияния на слизистую оболочку ЖКТ. Не случайно Кардиомагнил является антиаг-регантом первого выбора для пациентов с язвенно-эрозивными поражениями желудка и кишечника. Наш собственный многолетний опыт и данные литературы подтверждают благоприятные свойства Кардиомагнила в контексте возможных осложнений и позволяют рекомендовать данный препарат для широкого применения в клинической практике, в том числе в амбулаторной, у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями [32].
Таким образом, высокая эффективность АСК при ишемических цереброваскулярных заболеваниях, особенно с
учетом улучшенного профиля ряда новых форм данного
антитромботического препарата (Кардиомагнил и др.), делает его универсальным в плане профилактики и лечения.
Список литературы
1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration // Br. Med. J. 2002. V 324. P. 71.
2. Catella-Lawson F. et al. // N. Engl. J. Med. 2001. V. 345. P. 1809.
3. Atlas of Atherothrombosis / Ed. by E.J. Topol. London, 2004.
4. A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke: the Canadian Cooperative Study Group // N. Engl. J. Med. 1978. V. 299. P. 53.
5. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group // Lancet. 1997. V. 349. P. 1569.
6. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group // Lancet. 1997. V. 349. P. 1641.
7. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008 // http://www.eso-stroke.org/ recommendations
8. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. V. 321. P. 129.
9. Peto R. et al. // Br. Med. J. (Clin. Res.). 1988. V. 296. P. 313.
10. Thrombosis prevention trial: randomized trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s general practice research framework // Lancet. 1998. V. 351. P. 233.
11. Hansson L. et al. // Lancet. 1998. V. 351. P. 1755.
12. Ridker P.M. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P. 1293.
13. Танашян М.М. и др. // Академия неврологии и инсульта. Альманах № 2. М., 2008.
14. Глотова Н.А. Гематовазальные взаимодействия у больных со стенозирующим поражением внутренней сонной артерии: Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009.
15. Теленкова Н.Г. Гематовазальные взаимодействия при хронических цереброваскулярных заболеваниях на фоне метаболического синдрома: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2010.
16. Hobson R. et al. // J. Vasc. Surg. 1993. V. 17. P. 257.
17. Engelter S., Lyrer P. // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. V. 3. P. CD001458.
18. Fields W.S. et al. // Stroke. 1977. V. 8. P. 301.
19. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики: Краткое руководство для врачей / Под ред. Н.В. Верещагина и др. М., 2002.
20. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results // Circulation. 1991. V. 84. P. 527.
21. Farrell B. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1991. V. 54. P. 1044.
22. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. The Dutch TIA Trial Study Group // N. Engl. J. Med. 1991. V. 325. P. 1261.
23. Суслина З.А., Ионова В.Г. // Фармакология и научно-технический прогресс. Ташкент, 1988. С. 15.
24. Суслина З.А., Высоцкая В.Г. // Клин. мед. 1983. № 9. С. 51.
25. Lee T.K. et al. // Stroke. 1988. V. 19. P. 566.
26. Johnson E.S. et al. // Arch. Intern. Med. 1999. V. 159. P. 1248.
27. Albers G.W. // Stroke. 1999. V. 30. P. 2502.
28. Diener H.C. et al.; European Stroke Prevention Study 2 // Int. J. Clin. Pract. 2001. V. 55. P. 162.
29. Juul-Moller S. et al. // Lancet. 1992. V. 340. P. 1421.
30. Суслина З.А. и др. // Вестн. РАМН. 2011. № 7. С. 3.
31. Суслина З.А. и др. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М., 2009.
32. Furie K.L. et al. // Stroke. 2011. V. 42. P. 227. 4
