CC BY
111Ацетилсалициловая кислота. Последние новости о дозах, эффективности и безопасности длительного лечения
О.О. Шахматова, А.Л. Комаров
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является эффективным антитромбоцитарным препаратом, снижающим суммарную частоту сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у пациентов с различными проявлениями атеротромбоза в среднем на 23% [1].
Одной из основных проблем терапии АСК является ее отмена или исходное неназначение в связи с развившимися или потенциальными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом причинами отмены АСК служат не только серьезные осложнения в виде желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) или перфораций, но и просто диспепсические явления на фоне развития аспирин-индуцированных гастроэнтеропатий. Неблагоприятные последствия отмены АСК хорошо известны: в случае прерывания приема препарата хотя бы на 10 дней у пациентов, получающих его с целью вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения, риск этого осложнения увеличивается в 3 раза, а у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) риск ИМ возрастает в 2 раза [2, 3]. Более того, даже отмена АСК на 8 нед после язвенного кровотечения у пациентов, получающих антиагрегантную терапию по поводу ИБС и цереброваскулярной болезни (ЦВБ), ассоциируется со значительным увеличением общей смертности [4].
Основным механизмом повреждающего действия АСК является обусловленное блокадой циклооксигена-зы-1 (ЦОГ-1) снижение синтеза защитных простагланди-нов, что приводит к снижению кровотока в слизистой, нарушению процессов пролиферации и миграции эпителиальных клеток, уменьшению образования компонентов слизи (муцина, фосфолипидов) и бикарбоната. Это делает слизистую верхних отделов ЖКТ более уязвимой в отношении воздействия таких агрессивных факторов, как соляная кислота, пепсин и желчные кислоты [5]. После прекращения действия АСК требуется не менее 5-7 дней для восстановления функции желудочной ЦОГ-1 и возобновления синтеза простагландинов [6]. Непосредственное местное раздражающее действие АСК на слизистую имеет го-
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития России.
Ольга Олеговна Шахматова - канд. мед. наук, мл. науч. сотр.
Андрей Леонидович Комаров - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
раздо меньшее патогенетическое значение, поэтому использование кишечнорастворимых или буферных форм АСК, к сожалению, не приводит к достоверному снижению риска развития ЖКК и перфораций. Специально спланированных рандомизированных исследований для сравнения лекарственных форм АСК не проводилось, доступны только результаты немногочисленных исследований типа случай-контроль. Так, в работе J.P. Kelly et al. относительный риск (ОР) кровотечения из верхних отделов ЖКТ составил 2,6; 2,7 и 3,1 для обычного аспирина, кишечнорастворимой и буферной форм (в дозе до 325 мг) соответственно [7]. Схожими оказались результаты исследования типа случай-контроль на основе UK General Practice Research Database [8].
Клиническая картина АСК-гастроэнтеропатии складывается из различных проявлений диспепсии, в том числе усугубления симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также таких серьезных осложнений, как кровотечения из верхних отделов ЖКТ и перфорации язв [9-11]. Вместе с тем для данного типа поражения ЖКТ характерно частое выявление бессимптомного эрозивно-язвенного поражения [12-14]. Принято считать, что эрозивное поражение верхних отделов ЖКТ, как правило, возникает в ранние сроки терапии АСК и часто склонно к спонтанной ремиссии (так называемый феномен “адаптации слизистой”) [15]. Особенностью эндоскопической картины является преимущественное поражение антрального отдела и тела желудка с выявлением множественных поверхностных эрозий, часто геморрагических, либо единичных язв [12].
Частота госпитализаций по причине кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема низких доз АСК по данным крупного (n = 27694) 5-летнего наблюдательного проспективного исследования, проведенного в Дании в 1990-е годы, составила 0,23%. После стандартизации по основным факторам риска ОР госпитализаций по причине ЖКК в сравнении с общей популяцией составил
2,6 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,2-2,9) [16].
В метаанализе 14 рандомизированных исследований (n = 57 000), посвященных эффективности АСК в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ОР больших ЖКК на фоне приема АСК в дозе 75-325 мг/сут в сравнении с плацебо составил 2,07 (95% ДИ 1,61-2,66). Абсолютный прирост частоты ЖКК на фоне приема АСК в сравнении с плацебо составил 0,12% в год [17].
N
В другом метаанализе была проанализирована частота ЖКК у 49927 пациентов, получавших АСК в дозе 50-162,5 мг/сут. Желудочно-кишечные кровотечения были зафиксированы у 2,3% пациентов, принимавших АСК, в сравнении с 1,45% случаев на фоне приема плацебо (ОР 1,59; 95% ДИ 1,40-1,81; p < 0,0001) [18].
Ниже перечислены основные факторы риска ЖКК на фоне приема АСК [19].
1. Анамнез язвенной болезни (ЯБ), особенно в случае предшествовавших ЖКК или перфораций. В наблюдательном проспективном исследовании, включавшем 903 пациентов, которым в кардиологическом стационаре был назначен АСК в дозе 75-325 мг, частота госпитализаций в связи с кровотечением из верхних отделов ЖКТ в течение последующих 45 мес ассоциировалась с анамнезом ЯБ и предшествовавших кровотечений из верхних отделов ЖКТ (ОР 3,1; 95% ДИ 1,5-6,5) [20].
2. Пожилой возраст (старше 60 лет). Более 60% пациентов, получающих АСК, находятся в возрастной категории старше 60 лет. По данным Antithrombotic Trialists’ Collaboration, риск экстракраниальных кровотечений возрастает пропорционально возрасту в 2,15 раза каждые 10 лет (95% ДИ 1,93-2,39) [1]. По данным C. Patrono et al., риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема АСК у пациентов в возрасте до 50 лет составляет менее 0,5%, в возрасте 70-79 лет - 4%, а у пациентов старше 80 лет - порядка 6% [21].
3. Инфицирование Helicobacter pylori. Метаанализ 16 исследований, включавший данные о 1625 пациентах, принимавших нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), показал, что риск язвенного кровотечения увеличивается в 1,79 раза у инфицированных H. pylori, в 4,85 раза - у принимающих НПВС и в 6,13 раза - при сочетании этих факторов [22].
4. Сопутствующий прием других антитромбоци-тарных препаратов (клопидогрела), антикоагулянтов, НПВС, глюкокортикостероидов (ГКС) (особенно в высоких дозах). По данным L.A. Garcia Rodriguez et al., изолированный прием низких доз АСК ассоциировался с увеличением риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ в 1,8 раза (95% ДИ 1,59-2,03), совместный прием АСК с клопидо-грелом повышал этот риск в 3,71 раза (95% ДИ 2,38-5,76), с пероральными антикоагулянтами - в 3,62 раза (95% ДИ 2,09-6,29), с НПВС в малых/средних дозах - в 4,8 раза (95% ДИ 3,53-6,55), с НПВС в высоких дозах - в 4,85 раза (95% ДИ 3,44-6,54), с ГКС в высоких дозах - в 7,87 раза (95% ДИ 1,73-16,63). Примечательно, что ГКС в низких до-
зах практически не приводили к дополнительному увеличению риска кровотечений в сравнении с изолированным приемом АСК (ОР 1,8; 95% ДИ 1,03-3,15) [23].
Необходимо добавить, что пациенты, имеющие показания к приему АСК в низких дозах, одновременно являются контингентом с высоким риском ЖКК - как правило, это пациенты пожилого возраста, а распространенное атеросклеротическое поражение сосудистого русла само по себе предрасполагает к развитию гастроэнтеропатий.
Основным принципом терапии АСК, позволяющим повысить как эффективность, так и безопасность такого лечения, является соотнесение пользы от ее применения с риском геморрагических осложнений, в первую очередь ЖКК. У лиц с умеренным и высоким риском развития атеротромботических событий назначение АСК существенно улучшает течение заболевания и потенциальная выгода от лечения значительно превышает угрозу кровотечений. Наоборот, у больных с низкой вероятностью сердечно-сосудистых осложнений соотношение эффективности и безопасности может оказаться не в пользу АСК.
В табл. 1 перечислены основные клинические ситуации, в которых требуется назначение АСК, а также рекомендованные дозы препарата.
Ацетилсалициловая кислота, безусловно, является дешевым, простым в использовании и эффективным антиаг-регантным препаратом, значительно снижающим риск тромботических осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением артериального русла. В настоящее время она достаточно широко назначается также и в рамках первичной профилактики ССЗ, хотя результаты многочисленных исследований показали, что у лиц с низкой вероятностью сердечно-сосудистых осложнений соотношение эффективность/безопасность АСК может оказаться не в пользу последней, особенно на фоне повсеместного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов. В последние годы многие врачебные сообщества пересматривают свои рекомендации, сужая показания для назначения АСК с целью первичной профилактики. В первую очередь это касается пациентов с сахарным диабетом [36].
В табл. 2 суммированы актуальные рекомендации по использованию АСК в первичной профилактике ишемических осложнений.
Помимо широко распространенной шкалы SCORE для подсчета риска сердечно-сосудистых осложнений могут быть использованы доступные в сети Интернет электронные
Таблица 1. Применение АСК у больных с различными проявлениями атеротромбоза (в соответствии с рекомендациями основных международных кардиологических обществ)
Заболевание
ИМ с подъемом сегмента ST
Рекомендации
ACC/AHA (2004): пациент с ИМ должен получить аспирин в дозе 162-325 мг в 1-е сутки ИМ, в дальнейшем в случае отсутствия противопоказаний необходим постоянный прием аспирина в дозе 75-162 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности А).
Перед аортокоронарным шунтированием у пациентов с ИМ аспирин отменять не требуется (класс рекомендаций I, уровень доказанности С) [24]
ESC (2008): аспирин должен быть назначен всем пациентам, не имеющим противопоказаний к его приему, как можно быстрее, в нагрузочной дозе 150-300 мг per os (не в кишечнорастворимой форме) или 250-500 мг внутривенно с последующим длительным приемом в дозе 75-100 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [25]
rz
Таблица 1. Окончание Заболевание
Нестабильная стенокардия и ИМ без подъема сегмента ST
Стабильная
стенокардия
Чрескожное
коронарное
вмешательство
Цереброваскулярная болезнь
Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей (АПАНК)
Рекомендации
ACC/AHA (2011): аспирин в нагрузочной дозе 162-325 мг должен быть назначен всем пациентам как можно быстрее при отсутствии его непереносимости (класс рекомендаций I, уровень доказанности А).
В случае выбранной медикаментозной стратегии терапия аспирином в дозе 75-162 мг должна быть продолжена неопределенно долго (класс рекомендаций I, уровень доказанности А).
В случае планирующегося чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или аортокоронарного шунтирования терапия аспирином должна быть продолжена (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). В случае выполнения ЧКВ поддерживающая доза аспирина должна составлять 162-325 мг не менее 1 мес в случае имплантации голометаллического стента, не менее 3 мес в случае имплантации стента, покрытого сиролимусом, и не менее 6 мес в случае установки стента, покрытого паклитакселом (класс рекомендаций I, уровень доказанности В). В дальнейшем рекомендован неопределенно долгий прием аспирина в дозе 75-162 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [26]
ESC (2011): аспирин должен быть назначен всем пациентам, не имеющим противопоказаний к его приему, в нагрузочной дозе 150-300 мг с последующим длительным приемом в дозе 75-100 мг независимо от выбранной стратегии лечения острого коронарного синдрома (ОКС) (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [27]
ACC/AHA (2007): пациенты должны неопределенно долго получать аспирин в суточной дозе 75-162 мг при отсутствии противопоказаний (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [28]
ESC (2006): всем пациентам показан длительный прием аспирина в дозе 75-150 мг/сут при отсутствии противопоказаний [29]
ACC/AHA/SCAI (2007): пациенты, длительно получающие аспирин, перед ЧКВ должны получить 75-325 мг препарата (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). Пациенты, не получавшие ранее терапию АСК, должны принять нагрузочную дозу препарата 300-325 мг не менее чем за 2 ч до процедуры, предпочтительно - за 24 ч (класс рекомендаций I, уровень доказанности С).
При отсутствии высокого риска геморрагических осложнений или аллергических реакций поддерживающая доза аспирина должна составлять 162-325 мг не менее 1 мес в случае имплантации голометаллического стента, не менее 3 мес в случае имплантации стента, покрытого сиролимусом, и не менее 6 мес в случае установки стента, покрытого паклитакселом (класс рекомендаций I, уровень доказанности В).
В дальнейшем рекомендован неопределенно долгий прием аспирина в дозе 75-162 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [30]
ESC/EACTS (2010): всем пациентам перед ЧКВ показано назначение аспирина в дозе 150-300 мг per os или 250 (500 мг) в виде внутривенного болюса с последующим приемом поддерживающей дозы 75-100 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности В для планового ЧКВ и ЧКВ при ОКС без подъема сегмента ST, уровень доказанности С для ОКС с подъемом сегмента ST) [31]
ACC/AHA (2011): пациентам, перенесшим некардиоэмболический ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), показана терапия аспирином 50-325 мг, либо клопидогрелом 75 мг/сут, либо комбинированная терапия аспирином 25 мг и дипиридамолом замедленного высвобождения 200 мг дважды в сутки (класс рекомендаций I, уровень доказанности А), причем комбинация аспирина с дипиридамолом является предпочтительным видом терапии (класс рекомендаций I, уровень доказанности В). В случае некардиоэмболического ИИ/ТИА терапия антиагрегантами предпочтительнее использования антикоагулянтов (класс рекомендаций I, уровень доказанности А).
У пациентов с атеросклеротическим поражением экстракраниальных отделов сонных и позвоночных артерий терапия аспирином 75-325 мг/сут показана для снижения риска ИМ и других ишемических сердечно-сосудистых осложнений. При этом возможность профилактики инсульта у асимптомных пациентов не доказана (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [32]
ESC (2011): всем пациентам с атеросклерозом сонных артерий независимо от наличия или отсутствия симптомов должен быть назначен аспирин в низких дозах (класс рекомендаций I, уровень доказанности С, для симптомного атеросклероза сонных артерий уровень доказанности А). Также аспирин должен быть назначен всем пациентам с атеросклерозом позвоночных артерий.
После выполнения эндоваскулярных вмешательств на сонных артериях всем пациентам показана двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + тиенопиридины) (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) [33] AHA/ASA (2010): применение аспирина показано независимо от наличия противопоказаний у пациентов после каротидной эндартерэктомии (класс рекомендаций I, уровень доказанности С) [34]
ACC/AHA (2011): аспирин в дозе 75-325 мг рекомендован всем пациентам с симптомным АПАНК (включая перемежающуюся хромоту, критическую ишемию нижних конечностей, выполненную ранее реваскуляризацию или ампутацию нижних конечностей) (класс рекомендаций I, уровень доказанности В). Целесообразным может быть также назначение АСК бессимптомным пациентам с лодыжечно-плечевым индексом систолического артериального давления <0,9 (класс рекомендаций IIa) [35]
ESC (2011): пациентам с симптомным АПАНК рекомендован прием антиагрегантов (класс рекомендаций I, уровень доказанности С). Оптимальной дозой аспирина является 75-150 мг/сут [33]
Обозначения: АСС - Американская коллегия кардиологов, АНА - Американская ассоциация кардиологов, ASA - Американская ассоциация инсульта, EACTS - Европейская ассоциация сердечно-сосудистой хирургии, ESC - Европейское общество кардиологов, SCAI - Общество коронарной ангиографии и эндоваскулярных вмешательств.
N
Таблица 2. Применение АСК с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений
Источник
Рекомендации АСС/АНА/ADA 2010 г. по терапии аспирином у пациентов с сахарным диабетом
Рекомендации АНА 2011 г. по профилактике ССЗ у женщин
Рекомендации АНА/ASA 2011 г. по первичной профилактике инсульта
Рекомендации Европейского общества кардиологов по профилактике ССЗ 2007 г.
Рекомендации
Аспирин в дозе 75-162 мг показан пациентам с сахарным диабетом, высоким сердечно-сосудистым риском (риск сердечно-сосудистых осложнений за 10 лет >10%) и отсутствием высокого риска геморрагических осложнений (анамнез ЯБ, ЖКК, сопутствующий прием антикоагулянтов или НПВС).
К категории пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском относятся мужчины старше 50 лет и женщины старше 60 лет с одним и более дополнительным фактором риска: курение, артериальная гипертония, дислипидемия, альбуминурия и семейный анамнез преждевременной манифестации ССЗ (АНА/АСС - класс рекомендаций IIa, уровень доказанности В, ADA - уровень доказанности С) [36]
Терапия аспирином в дозе 81 мг ежедневно или 100 мг через день может быть полезна женщинам старше 65 лет при условии хорошего контроля артериального давления, а также преобладания ожидаемой пользы в плане предотвращения ИИ и ИМ над риском геморрагических осложнений (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности В) [37]
Применение аспирина с целью профилактики осложнений ССЗ (включая инсульт) рекомендовано пациентам, у которых ожидаемая польза от этого вмешательства значительно превышает риск побочных эффектов (риск сердечно-сосудистых событий за 10 лет составляет 6-10%)
(класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [38]
Прием аспирина у пациентов без клинических проявлений атеросклероза показан только в случае значительно повышенного риска смерти от ССЗ за 10 лет и хорошо контролируемого артериального давления [39]
Обозначения: ADA - Американская диабетологическая ассоциация.
калькуляторы: HeartScore (http://www.heartscore.org/ Pages/welcome.aspx), UKPDS Risk Engine (http://www.dtu. ox.ac.uk/riskengine/index.php), ARIC CHD Risk Calculator (http://www.aricnews.net/riskcalc/html/RC1 .html), American Diabetes Association Risk Assessment Tool (Diabetes Personal Health Decisions) (http://www.diabetes.org/diabetes-basics/ prevention/new-risk-assessment-tool-phd.html).
Следующим подходом к повышению безопасности терапии АСК может быть снижение дозы АСК в пределах терапевтического диапазона.
Такая тактика основана на дозозависимости ульцеро-генного эффекта АСК.
Так, в исследовании типа случай-контроль (n = 3236) риск госпитализации по поводу язвенного кровотечения снижался по мере уменьшения используемой дозы АСК (75 мг: ОР 2,3; 95% ДИ 1,2-4,4; 150 мг: ОР 3,2; 95% ДИ
1,7-6,5; 300 мг: ОР 3,9; 95% ДИ 2,5-6,3) [40]. По данным исследования CURE, частота больших кровотечений у пациентов с ОКС также зависела от принимаемой дозы АСК и составляла 1,9% для дозы менее 100 мг, 2,8% для дозы 101-199 мг и 3,7% для дозы 200-325 мг (р = 0,0001) [41]. Вместе с тем имеются работы, в которых снижение дозы АСК в пределах терапевтического диапазона 75-325 мг не приводило к снижению частоты кровотечений. Так, в метаанализе K.R. McQuaid, L. Laine не выявлено различий в частоте кровотечений на фоне приема АСК в дозах 75-162,5 и 162,5-325 мг: ОР составил 2,22 (95% ДИ 1,61-3,06) vs 2,35 (95% ДИ 0,98-5,66) соответственно [17].
Тем не менее эксперты Фонда Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology Foundation - ACCF), Американской коллегии гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology - ACG) и Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association - АНА) в рамках рекомендаций по снижению риска желудочно-кишечных осложнений у пациентов, принимающих антиагреганты и НПВС, рекомендуют для
постоянного приема использовать дозы АСК, не превышающие 81 мг [42].
Эффективность АСК в лечении и профилактике атеро-тромботических эпизодов показана для широкого диапазона доз - от 75 до 1500 мг [43]. В экспериментальных исследованиях установлено, что для полного блокирования ЦОГ-1 в тромбоцитах достаточно использования дозы АСК, не превышающей 100 мг. Рекомендованным FDA для лечения атеротромбоза является диапазон доз АСК от 75 до 325 мг. Назначение низких доз АСК (75-150 мг/сут) для длительной терапии так же эффективно, как назначение средних (160-325 мг/сут) или высоких (500-1500 мг/сут) доз [44].
В качестве иллюстрации этого положения могут быть использованы результаты исследования CURE, показавшие, что у пациентов с нестабильной стенокардией добавление к терапии клопидогрела улучшает прогноз независимо от используемой дозы АСК (в рамках диапазона 75-325 мг). Так, частота комбинированной конечной точки сердечно-сосудистая смерть/ИМ/инсульт у принимавших АСК + клопидогрел в сравнении с этим показателем у пациентов на монотерапии АСК составила, соответственно, в подгруппе АСК <100 мг 10,5 vs 8,6% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,68-0,97); в подгруппе АСК 101-199 мг - 9,8 vs 9,5% (ОР
0,97; 95% ДИ 0,77-1,22); в подгруппе АСК >200 мг - 13,6 vs 9,8% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59-0,85) [41].
В исследовании CHARISMA, включавшем пациентов со стабильными проявлениями атеросклероза в коронарном, церебральном или периферическом бассейне (n = 12319) либо имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (n = 3284), оценивалась эффективность комбинированного приема клопидогрела 75 мг и АСК 75-162 мг в сравнении с монотерапией АСК. Было показано, что в группе двойной антитромбоцитарной терапии частота комбинированной конечной точки сердечно-сосудистая смерть/ИМ/инсульт была выше при использовании доз
rz
АСК более 100 мг (14,5 vs 7,4% соответственно, р = 0,016) на фоне достоверного увеличения частоты больших кровотечений (2,6 vs 1,7%, р = 0,04). В группе монотерапии АСК увеличения числа неблагоприятных событий в пределах принятого диапазона доз отмечено не было [45].
Целью исследования CURRENT OASIS 7 (n = 25087) было определение оптимальных доз АСК и клопидогрела при раннем инвазивном лечении больных ОКС. Пациенты были рандомизированы для приема стандартной (насыщающая 300 мг, поддерживающая 75 мг) либо высокой (насыщающая 600 мг, поддерживающая 150 мг в первые 7 дней, затем 75 мг) дозы клопидогрела. Кроме того, в каждой из групп больные получали обычные (75-100 мг) либо более высокие (300-325 мг) дозы АСК. Длительность наблюдения составила 30 дней. У больных, подвергавшихся ЧКВ (n = 17232), применение удвоенной дозы кло-пидогрела сопровождалось достоверным уменьшением частоты комбинированной конечной точки сердечно-сосудистая смерть/ИМ/инсульт (ОР 0,85; 95% ДИ 0,74-0,99; р = 0,036). У пациентов, не подвергшихся ЧКВ, доза кло-пидогрела не влияла на исходы. Увеличение дозировки АСК также не было более эффективным (независимо от факта эндоваскулярного вмешательства): суммарная частота сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта у больных, получавших стандартные и высокие дозы АСК, составила 4,4 и 4,2% соответственно [46].
В настоящее время в большинстве международных рекомендаций (см. табл. 1, 2), а также в рекомендациях ВНОК подчеркивается предпочтительность низких доз АСК (75-160 мг), рекомендуемых для длительного приема. Однако вопрос об оптимальных дозах АСК трудно считать окончательно решенным. Увеличение дозы препарата является одним из самых эффективных способов преодоления лабораторной резистентности к АСК. Есть особые подгруппы пациентов, у которых чувствительность к АСК может быть снижена. В первую очередь речь идет о пациентах с сахарным диабетом. Было показано, что у этой категории больных происходит снижение системной концентрации АСК в крови из-за повышенного потребления, вызванного активацией в условиях гипергликемии процессов неспецифического ацетилирования аминокислот и гидропероксидов клеточных мембран. Кроме того, было выявлено нарушение мегакариопоэза, ускоренный обмен тромбоцитов, приводящий к увеличению содержания в кровотоке юных форм тромбоцитов, характеризующихся незаблокированной ЦОГ-1 и высокой экспрессией ЦОГ-2 мРНК. Возможным решением этой проблемы является более частый прием АСК и применение более высоких доз препарата. Пока выполнены лишь пилотные исследования, посвященные этому вопросу. Так, в исследовании ASPECT изучалась реактивность тромбоцитов при приеме различных доз АСК (81, 162 и 325 мг) у 120 больных стабильной ИБС (в том числе у 20 человек с сопутствующим сахарным диабетом). Частота лабораторной резистентности к АСК была наиболее высокой у больных сахарным диабетом, получавших АСК в минимальной дозе 81 мг. Увеличение дозы АСК до 325 мг позволило добиться значительного снижения резистентности у больных сахарным диабетом [47].
Медикаментозная профилактика АСК-гастроэнтеропатий
Одним из подходов к профилактике и коррекции АСК-гастроэнтеропатий является эрадикация H. pylori. Проведение рутинной антибактериальной терапии перед назначением АСК нецелесообразно. Активное выявление инфицирования H. pylori и его последующая эрадикация показаны пациентам с ЯБ в анамнезе [42].
Эффективность таких мероприятий была, в частности, продемонстрирована в проспективном когортном исследовании, в котором изучалась частота язвенных кровотечений на фоне приема малых доз АСК (менее 160 мг/сут). Больные были разбиты на три группы: пациенты без анамнеза ЯБ, которым АСК была назначена впервые (n = 548); ранее принимавшие АСК пациенты с язвенным кровотечением в анамнезе и подтвержденным инфицированием H. pylori (n = 250); хеликобактернегативные пациенты, ранее принимавшие АСК, с язвенным кровотечением в анамнезе (n = 118). Пациенты не получали гастропротекторной терапии. Через 48 мес наблюдения частота язвенного кровотечения в этих трех группах составила 0,5; 1,1 и 4,6% соответственно, что подтверждает эффективность эради-кации H. pylori в отношении профилактики осложнений АСК-гастроэнтеропатии [48].
Необходимо подчеркнуть, что изолированная эрадика-ция H. pylori не заменяет длительную гастропротекторную терапию. Подтверждают это положение результаты исследования FK. Chan et al., в котором 250 пациентов, получавших АСК и перенесших язвенное кровотечение, были рандомизированы в две группы: 1) прием 20 мг омепразола в течение 6 мес; 2) эрадикация H. pylori в течение 7 дней, затем плацебо в течение 6 мес. Перед рандомизацией все пациенты в течение 8 нед или более получали 20 мг оме-празола для терапии обострения ЯБ. Повторное кровотечение произошло у 1,9% пациентов, получавших антибактериальную терапию, и у 0,9% больных на фоне приема омепразола (абсолютная разница 1%, 95% ДИ для разницы 1,9-3,9%) [49].
Н2-ингибиторы в стандартной дозе снижают синтез соляной кислоты на 38-67% в течение первых 24 ч приема и оказывают профилактическое действие в отношении повреждения слизистой верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимающих АСК. В рандомизированном исследовании у 404 пациентов с ЯБ или эзофагитом на фоне приема АСК через 12 нед образование язв встречалось значительно реже в подгруппе фамотидина (3,8%) в сравнении с плацебо (23,5%; p = 0,0002) [50].
Эффективность ингибитора протонного насоса (ИПН) эзомепразола 20 мг/сут в предотвращении гастродуоденальных язв на фоне длительного приема низких доз АСК (75-325 мг) была показана в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании N.D. Yeomans et al. В исследование включались пациенты старше 60 лет без признаков ЯБ по данным эндоскопического исследования. Повторная эзофагогас-тродуоденоскопия проводилась через 8 и 26 нед, фиксировались случаи возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), а также повреждения пищевода. В группе плацебо (n = 498) через 26 нед язвы были
N
выявлены у 27 пациентов (5,4%), в группе эзомепразола (п = 493) - у 8 пациентов (1,6%) (р = 0,0007). Частота эрозивного эзофагита составила 18,3 и 4,4% соответственно (р < 0,0001). Кроме того, к 26-й неделе терапии пациенты, получавшие эзомепразол, значительно реже испытывали такие симптомы, как изжога, отрыжка и боль в эпигастрии (р < 0,05) [51].
В многоцентровом рандомизированном исследовании OBERON (п = 2426) изучалась эффективность эзомепразола 20 или 40 мг в предотвращении язв желудка и ДПК на фоне приема низких доз АСК у пациентов с факторами риска язвообразования. В исследование включались хели-кобактернегативные пациенты, получавшие АСК в дозе 75-325 мг не менее 5 раз в неделю и удовлетворявшие одному из следующих условий: 1) возраст >18 лет и неосложненная ЯБ в анамнезе; 2) возраст >60 лет и один или более факторов риска (стабильная ИБС, пять или более эрозий желудка или ДПК, начало терапии АСК менее 1 мес назад); 3) возраст старше 65 лет. Пациенты очень высокого сердечно-сосудистого или желудочно-кишечного риска исключались по этическим соображениям. Через 26 нед терапии проводилось контрольное эндоскопическое исследование. Выявлено, что эзомепразол в дозе 20 или 40 мг одинаково эффективно предотвращал формирование язв желудка и ДПК в сравнении с плацебо. Частота выявления язв в подгруппе эзомепразола 40 мг составила 1,5% (95% ДИ 0,6-2,4), в подгруппе эзомепразола 20 мг - 1,1% (95% ДИ 0,3-1,9), в подгруппе плацебо - 7,4% (95% ДИ 5,5-9,3, р < 0,0001) для обеих подгрупп эзомепразола против плацебо. В целом язвы желудка встречались чаще, чем язвы ДПК. При раздельном анализе локализации язв было показано, что снижение частоты формирования язв желудка и ДПК на фоне приема эзомепразола 40 мг в сравнении с плацебо составило 74 и 90% соответственно, на фоне приема эзомепразола 20 мг в сравнении с плацебо - 83 и 90% соответственно (р < 0,0001 для обеих подгрупп) [52].
В настоящее время доступно очень ограниченное количество работ, в которых непосредственно сравнивается эффективность Н2-блокаторов и ИПН у пациентов на терапии низкими дозами АСК. В небольшом рандомизированном исследовании (п = 160) сравнивалась эффективность фамотидина в большой дозе (40 мг/сут) с пантопра-золом 20 мг/сут в отношении профилактики формирования язв на фоне приема низких доз АСК (80 мг/сут). Через 48 нед наблюдения на фоне приема пантопразола не было зарегистрировано ни одного эпизода язвообразования, язвенного кровотечения или симптомов диспепсии, вызванных язвами или эрозиями. На фоне приема фамотиди-на частота формирования язв составила 20% (95% ДИ для разницы рисков с пантопразолом 0,1184-1,0, р < 0,0001), кровотечения из верхних отделов ЖКТ были зафиксированы у 7,7% пациентов (95% ДИ для разницы рисков 0,0226-1,0, р = 0,0289); симптомы диспепсии отмечены у 12,3% пациентов (95% ДИ для разницы рисков 0,056-1,0, р = 0,0031) [53].
Данные обсервационных исследований указывают на то, что ИПН могут быть более эффективными в отношении профилактики ЖКК. В когортном исследовании, включавшем 987 пациентов, принимавших АСК и клопидогрел, ис-
пользование ИПН вело к более выраженному снижению частоты кровотечений из верхних отделов ЖКТ (ОР 0,04; 95% ДИ 0,002-0,21), чем при приеме Н2-блокаторов (ОР 0,43; 95% ДИ 0,18-0,91) [54].
K.J. Lin et al. в 2011 г. опубликовали результаты крупного популяционного исследования типа случай-контроль, в котором сравнивались различные стратегии профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема низких доз АСК, клопидогрела или двойной антитромбоцитар-ной терапии. Авторы использовали базу данных The Health Improvement Network UK, содержащую данные более чем о 3 млн. пациентов. Было проанализировано 2049 случаев кровотечений из верхних отделов ЖКТ и 20000 контрольных наблюдений. На фоне монотерапии низкими дозами АСК ОР кровотечений у принимавших ИПН не менее 1 мес в сравнении с не принимавшими ИПН составил 0,58 (95% ДИ 0,42-0,79), у принимавших Н2-блокаторы - 1,02 (95% ДИ 0,67-1,56) [55].
Таким образом, препаратами выбора в лечении и профилактике АСК-гастроэнтеропатий и их осложнений являются ИПН.
На рисунке представлен алгоритм назначения медикаментозной терапии, направленной на профилактику АСК-гастроэнтеропатий [42].
Длительная терапия ИПН имеет свои особенности, которые заставляют усомниться в полной безопасности длительного применения препаратов этого класса.
Частой клинической ситуацией является необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии, при этом чаще всего речь идет о совместном приеме АСК и клопидогрела. В соответствии с рекомендациями ACCF/ACG/AHA такая терапия требует обязательного профилактического назначения ИПН (см. рисунок). Фармакокинетические и фармакодинамические исследования показали, что сопутствующий прием ИПН приводит к уменьшению влияния клопидогрела на реактивность тромбоцитов (больше всего данных такого рода получено для омепразола) [19]. В ряде наблюдательных и одном рандомизированном исследовании не была исключена возможность клинически значимого снижения антитром-ботической эффективности клопидогрела на фоне приема ИПН, особенно при генетически обусловленном замедлении превращения клопидогрела, являющегося пролекарством, в активный метаболит [56, 57]. Учитывая, что активные метаболиты клопидогрела и ИПН присутствуют в плазме не более 2 ч, считается, что максимальный перерыв в их приеме (12 ч) может значительно уменьшить взаимодействие этих препаратов [56].
Прием ИПН вызывает подавление секреции соляной кислоты на 90-100% и компенсаторное повышение уровня гастрина. Существует мнение, что подобный эффект может приводить к перестройке слизистой с развитием атрофического гастрита, который может быть чреват как нарушением пищеварительной функции, так и увеличением риска злокачественных новообразований желудка. Есть работы, в которых подтверждается снижение моторно-эвакуаторной функции желудка на фоне длительного приема ИПН, что, по-видимому, и лежит в основе частого развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после
rz
Oценка факторов риска желудочно-кишечного кровотечения
Н
Желудочно-кишечное кровотечение Двойная антитромбоцитарная терапия Сопутствующая терапия антикоагулянтами
Алгоритм назначения медикаментозной терапии, направленной на профилактику АСК-гастроэнтеропатий.
проведения противоязвенной терапии [58]. У пожилых пациентов атрофические изменения слизистой могут приводить к развитию дефицита витамина В12 [59].
В ряде работ показано, что длительный прием ИПН ассоциируется с увеличением частоты новообразований желудка (чаще речь идет о фундальных полипах, реже - о кар-циноидах). В других исследованиях опровергается как повышение риска развития атрофического гастрита, так и усиление канцерогенеза на фоне длительного приема ИПН. В последние годы был опубликован ряд исследований, в которых указывается на возможность развития атрофического гастрита и кишечной метаплазии слизистой желудка на фоне сопутствующего инфицирования H. pylori. Вероятность снижения риска атрофического гастрита и метаплазии на фоне эрадикации H. pylori при этом спорна. Рандомизированных исследований, направленных на изучение риска канцерогенеза у хеликобактерположительных пациентов в зависимости от приема ИПН, не проводилось. Тем не менее, учитывая довольно большую распространенность инфицирования H. pylori среди пациентов, имеющих показания к длительному приему ИПН, этот вопрос не может быть оставлен без внимания.
Существует также мнение, что, не увеличивая риск развития рака желудка, ИПН могут маскировать его симптомы, затрудняя диагностику. Однако достоверных данных о снижении выживаемости пациентов с раком желудка на фоне приема ИПН нет [60, 61].
Так или иначе, в настоящее время отсутствуют четкие данные об оптимальной длительности профилактического приема ИПН. По-видимому, такая терапия может продолжаться неопределенно долго, при этом следует использовать минимальную дозу антисекреторных препаратов.
Помимо уже обсужденных подходов к снижению риска АСК-индуцированных гастроэнтеропатий и их осложнений
(обоснованное назначение АСК, использование минимальной эффективной дозы АСК 75-100 мг, применение ИПН и эрадикация Н. ру!оп при наличии соответствующих показаний) могут быть даны также некоторые рекомендации общего характера [62]:
1) следует минимизировать совместное использование АСК с НПВС, ГКС;
2) в случае необходимости кратковременного приема НПВС в качестве обезболивающих и жаропонижающих средств предпочтение следует отдавать препаратам с наименьшим ульцерогенным действием - ибупрофену и парацетамолу;
3) при необходимости комбинированной терапии с пероральными антикоагулянтами поддерживать международное нормализованное отношение в диапазоне 2-2,5.
В настоящее время среди практикующих кардиологов распространено мнение о целесообразности замены АСК на тиенопиридины у пациентов с АСК-гастропатией или высоким риском ее развития. Основанием для такого мнения послужили результаты исследования CAPRIE, опубликованные в 1996 г. В этом исследовании пациенты, недавно перенесшие ИИ, ИМ или страдающие АПАНК, были рандомизированы в группы приема клопидогрела 75 мг/сут или АСК в относительно высокой дозе - 325 мг/сут. Суммарная частота кровотечений практически не различалась между группами (9,27% для клопидогрела уб 9,28% для АСК, р = 0,98). Частота всех ЖКК была значительно ниже у пациентов, принимавших клопидогрел (1,99%), чем в группе АСК (2,66%) (р < 0,002), при этом частота тяжелых ЖКК составила 0,49 уб 0,71% соответственно (р < 0,05). Частота прочих побочных эффектов со стороны ЖКТ (таких как боль в животе, диспепсия, запоры, образование язв желудка и ДПК) также была несколько ниже на фоне приема клопидогрела (27,1 уб 29,8%, р < 0,001) [63]. Однако в ря-
N
де последующих работ было показано, что использование более низких доз АСК сопровождается частотой ЖКК, сопоставимой с таковой при приеме клопидогрела. Например, в работе A. Lanas et al. ОР кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема АСК 300 мг составил 3,8 (95% ДИ 2,8-5,1), АСК 100 мг - 1,8 (95% ДИ 1,4-2,2), клопидо-грела - 2,8 (95% ДИ 1,9-4,2) [64]. F. Chan et al. показали, что в случае развития язвенного кровотечения на фоне приема АСК переход на прием клопидогрела является значительно менее рациональной тактикой в сравнении с продолжением терапии АСК в комбинации с эзомепразо-лом: ОР развития повторного кровотечения в последующие 12 мес на фоне приема клопидогрела 75 мг/сут составил
8,6 (95% ДИ 4,1-13,1), у принимавших АСК 80 мг/сут + эзо-мепразол 40 мг/сут - 0,7 (95% ДИ 0-2,0) (р = 0,001) [65].
Если серьезное язвенное кровотечение всё же произошло, вопрос о возобновлении терапии АСК должен решаться в индивидуальном порядке на основе сопоставления риска ишемических осложнений и повторных кровотечений. К сожалению, четко сформулированных рекомендаций на этот счет не разработано. В большинстве крупных клиник приняты протоколы, согласно которым после язвенного кровотечения терапия АСК должна быть прервана на всё время лечения обострения ЯБ (порядка 8 нед). К настоящему моменту известно одно небольшое рандомизированное исследование эффективности и безопасности немедленного возобновления АСК после острого язвенного кровотечения [4]. В исследование было включено 113 пациентов, получавших АСК по поводу ИБС или ЦВБ и перенесших эндоскопически подтвержденное кровотечение из гастродуоденальных язв. После выполнения эндоскопического гемостаза пациенты были рандомизированы в группы приема АСК 80 мг/сут или плацебо. Все пациенты получали ИПН в виде инфузии в течение 72 ч, далее в пероральной форме в течение 8 нед. Через 30 дней наблюдения повторное ЖКК было зарегистрировано у 18,9% больных, получавших АСК, и у 10,9% пациентов группы плацебо (р = 0,25). В группе терапии АСК за этот же период умер всего 1 пациент (1,7%) по причине неблагоприятного сердечно-сосудистого события, в группе плацебо умерло 8 пациентов (14,5%), из них 5 - по причине тромботических осложнений, 2 - по причине повторного ЖКК, 1 - по причине пневмонии (р = 0,01 в сравнении с группой АСК). Результаты этого исследования подтверждают, что отмена АСК у пациентов высокого риска даже по причине язвенного кровотечения приводит к значительному увеличению смертности.
В отличие от повреждения верхних отделов ЖКТ на фоне приема АСК аспирин-индуцированная патология дистальных отделов кишечника изучена недостаточно. Большая часть информации получена при анализе наблюдательных исследований и результатов тех протоколов, где основными конечными точками являлись повреждения верхних отделов ЖКТ и/или сердечно-сосудистые осложнения. В основном доступны данные исследований, в рамках которых АСК не выделялась отдельно из группы НПВС.
Прием этих препаратов приводит к воспалению слизистой и повышению ее проницаемости, потере белка, маль-абсорбции, диарее, язвообразованию, очевидной или
скрытой кровопотере, стриктурам и перфорациям. Кроме того, прием НПВС может усугублять течение воспалительных заболеваний кишечника, дивертикулеза и ангиодисплазий [18, 66].
По данным литературы, повреждение слизистой тонкой кишки имеется у 71% пациентов, получающих НПВС; 88% пациентов, перенесших кровотечение из нижних отделов ЖКТ, принимают эти препараты. Относительный риск кровотечений на фоне приема НПВС, по разным источникам, составляет 1,9-18,4, перфораций - 2,5-8,1. Эти осложнения характеризуются высокой смертностью. Так, по данным наблюдательного исследования, выполненного в Испании, смертность у пациентов с кровотечением из нижних отделов ЖКТ была сопоставима с таковой при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ (5,3 и 5,7% соответственно). Смертность при перфорациях была примерно равной и составляла в среднем 31%. Авторы подчеркивают при этом, что смертность пациентов, госпитализированных в связи с патологией верхних отделов ЖКТ, постепенно уменьшается, а при осложнениях НПВС-индуцированной патологии нижних отделов пищеварительного тракта остается на прежнем уровне [67-69].
Для диагностики патологии дистальных отделов тонкой кишки в настоящее время используются две методики -капсульная энтероскопия и двойная баллонная энтероскопия, причем первая методика связана с большим процентом ошибочных результатов, а вторая часто вызывает осложнения в виде кишечных кровотечений [70, 71].
К сожалению, антисекреторная терапия ИПН, а также применение мизопростола не оказывают терапевтического воздействия на дистальные отделы тонкой кишки [18].
Заключение
Побочные эффекты со стороны ЖКТ являются основным фактором, ограничивающим использование АСК. Эффективным способом предотвращения желудочно-кишечных осложнений является использование минимально эффективных доз АСК у пациентов, которым прием этого антиагреганта безусловно показан. Пациентам с высоким риском ЖКК показано профилактическое назначение противоязвенной терапии, препаратами выбора в данной клинической ситуации являются ИПН.
Список литературы
1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71.
2. Maulaz A.B. et al. // Arch. Neurol. 2005. V. 62. № 8. P. 1217.
3. Ferrari E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. V. 45. P. 456.
4. Sung J.J. et al. // Ann. Intern. Med. 2010. V. 152. P. 1.
5. Robert A. // Gastroenterology. 1979. V. 77. P. 761.
6. Feldman M. et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. V. 279. № 5. P. G1113.
7. Kelly J.P. et al. // Lancet. 1996. V. 348. P. 1413.
8. Rodriguez L.A.G. et al. // Clin. Pharmacol. 2001. V. 52. P. 563.
9. Wolfe M.M. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. № 24. P. 1888.
10. Lanas A. et al. // Am. J. Gastroenterol. 2005. V. 100. № 8. P. 1685.
11. Nakayama M. et al. // J. Gastroenterol. 2009. V. 44. № 9. P. 912.
12. Cryer B. // Am. J. Manag. Care. 2002. V. 8. P. S701.
13. Weil J. et al. // Br. Med. J. 1995. V. 310. P. 827.
14. Каратеев А.Е. // Фарматека. 2006. № 6(121). С. 92.
15. Olivero J.J., Graham D.Y. // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1992. V. 193. P. 53.
rz
10
16. Sorensen H.T. et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. V. 95. P. 2218.
17. McQuaid K.R., Laine L. // Am. J. Med. 2006. V. 119. № 8. P 624.
18. Lanas A. // Rheumatology (Oxford). 2010. V. 49. Suppl. 2. P ii3.
19. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: a Focused Update of the ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use: a Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents // Circulation. 2010. V. 122. P. 2619.
20. Serrano P et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. V. 16. № 11. P 1945.
21. Patrono C. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. № 22. P 2373.
22. Huang J.Q. et al. // Lancet. 2002. V. 359. № 9300. P 14.
23. Garcia Rodriguez L.A. et al. // Circulation. 2011. V. 123. № 10. P 1108.
24. Antman E.M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. V. 44. P e1.
25. Van de Werf F. et al. // Eur. Heart J. 2008. V. 29. P 2909.
26. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2011. V. 123. P e426.
27. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2011. Sep. 21. [Epub ahead of print].
28. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina // Circulation. 2007. V. 116. P 2762.
29. Fox K. et al.; Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) // Eur. Heart J. 2006. V. 27. № 11. P 1341.
30. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2008. V. 117. P 261.
31. Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS); European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI); Wijns W. et al. // Eur. Heart J. 2010. V. 31. № 20. P 2501.
32. 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/ SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guideline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease // Circulation. 2011. V. 124. P e54.
33. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. The Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2011. Aug. 26. [Epub ahead of print].
34. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack. A Guideline for Healthcare
Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011. V. 42. P 227.
35. Rooke T.W. et al. // Circulation. 2011. V. 124. № 18. P 2020.
36. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in People With Diabetes. A Position Statement of the American Diabetes Association, a Scientific Statement of the American Heart Association, and an Expert Consensus Document of the American College of Cardiology Foundation // Circulation. 2010. V. 121. P. 2694.
37. Effectiveness-Based Guidelines for the Prevention of Cardiovascular Disease in Women - 2011 Update a Guideline From the American Heart Association // Circulation. 2011. V. 123. P 1243.
38. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011. V. 42. P 517.
39. European Guidelines on CVD Prevention in clinical practice // Eur Heart J. 2007. V. 28. P 2375.
40. Weil J. et al. // Br. Med. J. 1995. V. 310. P 827.
41. Mehta S. et al. // Lancet. 2001. V. 358. P 527.
42. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. V. 52. № 18. P 1502.
43. Patrono C. et al. // Chest. 2008. V. 133. P 199S.
44. Patrono C. et al. // Circulation. 1985. V. 72. № 6. P 1177.
45. Bhatt D.L. et al.; CHARISMA Investigators // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. № 16. P 1706.
46. http://assets.escardio.org/webcasts
47. DiChiara J. et al. // Diabetes. 2007. V. 56. № 12. P 3014.
48. Chan F.K. // Gastroenterology. 2005. V. 128. P A133.
49. Chan F.K. et al. // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. № 13. P 967.
50. Taha A.S. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P 119.
51. Yeomans N.D. et al. // Gastroenterology. 2003. V. 124. Suppl. 1. P. A107.
52. Scheiman J.M. et al. // Heart. 2011. V. 97. P 797.
53. Ng F.H. et al. // Gastroenterology. 2010. V. 138. № 1. P 82.
54. Ng F.H. et al. // Digestion. 2008. V. 77. P 173.
55. Lin K.J. et al. // Gastroenterology. 2011. V. 141. № 1. P 71.
56. Laine L., Hennekens C. // Am. J. Gastroenterol. 2010. V. 105. P 34.
57. Bhatt D.L. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. № 20. P 1909.
58. Lamberts R. et al. // Digestion. 2001. V. 64. № 4. P 205.
59. Pайхлин H.T. и др. // Tер. архив. 2008. № 2. С. 86.
60. Masayuki S. et al. // Clin. Biochem. Nutr. 2008. V. 42. № 2. P 71.
61. Thomson B.R. et al. // World J. Gastroenterol. 2010. V. 16. № 19. P. 2323.
62. Aнтитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. ^екомендации I3HOK и HOAT) // ^рдиоваск. тер. и профилакт. 2009. № 8(6). Прилож. 6.
63. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee // Lancet. 1996. V. 348. P 1329.
64. Lanas A. et al. // Gut. 2006. V. 55. P 1731.
65. Chan F. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P 238.
66. Laine L. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 24. P 751.
67. Lanas A. et al. // Gastroenterology. 1992. V. 103. P 862.
68. Lanas A. et al. // Gastroenterology. 1997. V. 112. P 683.
69. Lanas A. et al. // Curr. Pharm. Des. 2003. V. 9. P 2253.
70. Goldstein J.L. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 3. P 133.
71. Gerson L.B. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009. V. 7. P 828.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Новости кардиологии”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 340 руб., на один номер - 170 руб.
Подписной индекс 37211
