CC BY
99Практические основы терапии ацетилсалициловой кислотой
Е.С. Кропачева
Антитромботическая терапия заняла свое важное место во вторичной и первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Основой антитромбоцитарной терапии является ацетилсалициловая кислота (АСК).
За четверть века использования АСК в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) эффективность ее была установлена в 65 исследованиях, в которые вошло в общей сложности почти 60000 больных с различной патологией, включая острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента 8Т, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертонию, сахарный диабет (СД) и другие серьезные факторы риска развития ССЗ. Метаанализ этих исследований, опубликованный в 2002 г, показал, что прием АСК снижает суммарную частоту инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 23% [1]. Результаты этого метаанализа легли в основу клинических рекомендаций по назначению АСК в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений.
Аспирин и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Эра доказательной базы эффективности АСК у больных с острым ИМ началась с исследования 1818-2, продемонстрировавшего, что назначение аспирина в остром периоде ИМ достоверно уменьшало сердечно-сосудистую смертность на 23%, частоту повторных ИМ на 49% и частоту ишемических инсультов на 46% [2]. Назначение аспирина при нестабильной стенокардии, по результатам исследований [3-6], уменьшало риск смерти и развития ИМ более чем на 50%.
Назначение антитромбоцитарной терапии обязательно после коронарных вмешательств. Больным, подвергнутым коронарному шунтированию, большинство из которых относится к категории высокого риска, назначение аспирина позволяет снизить частоту тромбоза шунтов на 50% [7]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного проспективного исследования, показавшего, что раннее назначение аспирина (в течение 48 ч после операции) до-
Екатерина Станиславовна Кропачева - канд. мед. наук, лаборатория клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва.
стоверно снижало частоту послеоперационной смерти, риск развития ИМ, инсульта, а также почечной недостаточности и инфаркта кишечника [8]. После чрескожных коронарных вмешательств современные рекомендации предписывают назначение комбинированной антитромботиче-ской терапии (аспирин в сочетании с клопидогрелом на срок, определенный типом установленного стента) [9].
Назначение аспирина показано больным стабильной стенокардией, доказательство чего было получено в исследовании SAPAT [10], продемонстрировавшем снижение риска ИМ и внезапной смерти на 34%, а сосудистой смерти, инсульта и общей смертности на 22-32%.
Аспирин достаточно давно используется во вторичной профилактике ишемического инсульта. По результатам метаанализа, объединившего результаты 21 исследования по вторичной профилактике инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения, снижение риска повторных сосудистых событий при терапии антиагреганта-ми составило 22% [1].
Вопрос о назначении аспирина в остром периоде ишемического инсульта до недавнего времени оставался открытым. Данные об эффективности назначения аспирина у этой категории больных были получены в 1997 г [11, 12]. Объединенный анализ этих исследований показал, что немедленное назначение аспирина больным с острым ишемическим инсультом позволяет предотвратить 9 случаев повторного инсульта и смерти в течение первого месяца лечения и 13 случаев смерти и стойкой инвалидности в последующие 6 мес на 1000 пролеченных больных [1].
Назначение аспирина в настоящее время не вызывает сомнений для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска. В первую очередь это больные с мультифокальными проявлениями атеросклероза. Достаточно часто единственным проявлением заболевания у таких больных является верифицированный атеросклероз периферических артерий нижних конечностей (АПАНК). Причиной госпитализации и смерти больных АПАНК в большинстве случаев являются не симптомы хромоты, а тромботические осложнения в различных сосудистых бассейнах, что приводит к развитию ИМ, инсульта. Метаанализ 42 исследований [1], включивший более 9000 больных АПАНК, показал, что назначение антитром-боцитарной терапии снижает суммарный риск развития сосудистых событий на 23% (р = 0,004) у этих пациентов, причем независимо от выбранной тактики лечения - консервативной или хирургической (сосудистое шунтирование или эндоваскулярное вмешательство).
N
28 А™^сферА. Новости кардиологии 2*2011
www. atmosphere-ph. ru
Антитромботическая терапия
Аспирин и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Аспирин является единственным из антитромботичес-ких препаратов, который в настоящее время используют для первичной профилактики ССЗ.
Изучению значения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений было посвящено 5 рандомизированных исследований, в которые в общей сложности было включено более 55000 больных [12-16]. Результаты этих исследований свидетельствуют о 32% снижении риска развития ИМ на фоне приема аспирина, однако расходились в отношении эффективности препарата в предотвращении инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Учитывая разницу в полученных результатах в отношении мужчин и женщин, в 2006 г. был проведен метаанализ, отобравший для анализа 6 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, включавших в совокупности около 95000 больных [17]. Результаты метаанализа продемонстрировали, что при использовании аспирина удается предотвратить примерно 8 ИМ на каждую 1000 мужчин и примерно 2 ишемических инсульта на каждую 1000 женщин. Сердечно-сосудистая и общая смертность в группах вмешательства и сравнения не различалась как у мужчин, так и у женщин.
Учитывая, что регулярный прием аспирина приводит к развитию 2-4 серьезных кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и до 2 геморрагических инсультов на 1000 пролеченных больных на протяжении 5 лет, назначение АСК с целью первичной профилактики показано в том случае, если польза превалирует над риском кровотечений. Считается, что аспирин для длительной первичной профилактики может быть рекомендован в том случае, если предполагаемый риск развития сердечно-сосудистых событий превышает 3% в год и терапия аспирином позволит предотвратить 4-12 коронарных эпизодов. Поэтому назначение аспирина с целью первичной профилактики ИМ рекомендовано мужчинам в возрасте от 45 до 79 лет, имеющим дополнительный фактор риска (СД, гиперхоле-стеринемию, артериальную гипертонию, курение). Эксперты считают, что имеющихся доказательств недостаточно для оценки баланса пользы и риска применения аспирина для первичной сердечно-сосудистой профилактики у лиц старше 80 лет [17, 18].
Учитывая полученные данные об отсутствии эффекта от терапии аспирином у женщин в отношении первичной профилактики ИМ, назначение аспирина женщинам в возрасте 55-79 лет может рассматриваться в контексте снижения риска ишемического инсульта.
Современные рекомендации выступают против рутинного использования аспирина для первичной профилактики инсульта у женщин моложе 55-летнего возраста и для первичной профилактики ИМ у мужчин моложе 45-летнего возраста.
Одно из последних обновлений в отношении первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний касается больных СД. Общеизвестно, что наличие СД способствует прогрессированию атеросклероза, а непосред-
ственно причиной смерти таких больных в большинстве случаев является ишемическая болезнь сердца (ИБС). По данным, опубликованным в 2007 г., основной причиной смерти больных СД старше 65 лет является ИБС, а инсульт как причина смерти регистрируется у 16% [19]. Учитывая это, в 2007 г. Американская диабетическая ассоциация и эксперты Американской ассоциации кардиологов рекомендовали терапию аспирином в дозе 75-162 мг в качестве первичной профилактики ССЗ у больных СД старше 40 лет, имеющих хотя бы один из дополнительных факторов риска (семейный анамнез ИБС, артериальная гипертония, курение, дислипидемия или альбуминурия) [20]. Основой таких рекомендаций послужил ряд исследований, посвященных первичной профилактике ССЗ аспирином, выполненных в 1998-2005 годах, в которые в том числе включались больные СД [12-15, 21-26].
Учитывая противоречия в полученных результатах, а также гетерогенность пациентов в исследованиях, был проведен крупный метаанализ, результаты которого опубликованы в 2010 г. при согласованном мнении Американской диабетической ассоциации и Американской ассоциации кардиологов.
В результатах метаанализа было подчеркнуто, что ограничением исследований является небольшое число включенных больных СД, от 1-2 до 22% максимально, а также превалирование больных СД 2-го типа [12-15, 23-26]. Доза аспирина, назначавшаяся в исследованиях, значительно варьировала и составила от 75 до 500 мг/сут.
Основными выводами метаанализа были:
1. Назначение низких доз аспирина (75-162 мг/сут) показано больным СД с целью первичной профилактики ССЗ в том случае, если риск ССЗ составляет около 10% за 10 лет и нет повышения риска геморрагических осложнений. К категории таких пациентов относятся мужчины старше 50 лет и женщины старше 60 лет при наличии одного или более из следующих факторов риска: курение, артериальная гипертония, дислипидемия, альбуминурия или семейный анамнез ранней ИБС.
2. Аспирин не рекомендован для первичной профилактики ССЗ у больных с низким риском (мужчины моложе 50 лет и женщины моложе 60 лет без дополнительных факторов риска). Считается, что риск ИБС у этой категории больных менее 5% за 10 лет (меньше потенциального риска геморрагических осложнений).
3. Низкие дозы аспирина (75-162 мг) могут быть рекомендованы для больных СД с промежуточным риском (5-10% за 10 лет). К этой категории пациентов относятся молодые больные с одним и более факторами риска или пациенты старшего возраста без дополнительных факторов риска.
Основные побочные действия аспирина
В настоящее время препараты АСК производятся под разными торговыми названиями (аспирин, тромбо АСС, Кардиомагнил) и отличаются дозой АСК, формой и наличием дополнительных компонентов. Эффективность аспирина в лечении и профилактике ССЗ показана для широкого
с
Атм/сферА. Новости кардиологии 2*2011 29
www.atmosphere-ph.ru
диапазона доз: от 75 до 1500 мг. При этом общеизвестно, что ульцерогенный эффект АСК является дозозависимым, поэтому для длительной терапии предпочтительно использовать препараты с минимальной из доказанных доз -75-100 мг/сут.
Риск геморрагических осложнений повышается при использовании любых антитромботических препаратов. Так, показано, что риск кровотечений при терапии аспирином составляет 0,5% в год. Основной локализацией кровотечений являются верхние отделы ЖКТ. Повреждение слизистой верхних отделов ЖКТ с развитием эрозий и язв, возникающее на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), получило название НПВС-индуцированная гастроэнтеропатия. Механизм развития НПВС-индуцированной гастроэнтеропатии связан с угнетением активности циклооксигеназы-1, что приводит к снижению синтеза простагландинов и простацик-лина в слизистой оболочке желудка.
Принято считать, что прогноз гастроэнтеропатии в большинстве случаев благоприятен: поверхностные эрозии редко приводят к развитию серьезных осложнений, как правило, проходят самостоятельно и не требуют рутинной отмены НПВС. Однако, учитывая малосимптомный характер повреждения, а также высокую частоту так называемых “немых” язв и возможность развития желудочно-кишечного кровотечения как манифестации заболевания, неправильно было бы недооценивать это осложнение. Ориентироваться на симптомы диспепсии также не всегда оправданно именно из-за высокого числа “немых” язв и мало-симптомного характера поражения. Поэтому основным методом диагностики НПВС-индуцированной гастроэнте-ропатии является эзофагогастродуоденоскопия.
Факторами риска развития серьезных желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС являются: анамнез язвенных кровотечений или перфорации, одновременный прием аспирина с другими НПВС, кортикостероидами или антикоагулянтами. Факторами среднего риска считают наличие анамнеза язвенной болезни, подтвержденная инфекция Helicobacter pylori, ранние сроки приема НПВС, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (особенно сердечно-сосудистых).
Как же уменьшить риск НПВС-индуцированной гастроэнтеропатии?
Ориентируясь на использование минимальной из дока-занно эффективных доз аспирина, виделось два пути преодоления НПВС-индуцированной гастроэнтеропатии. С одной стороны, это использование кишечнорастворимых форм препарата, с другой - добавление антацида к препарату АСК (Кардиомагнил). Однако необходимо учитывать, что гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВС на слизистую ЖКТ, а в основном обусловлена системным повреждающим действием препарата. Именно поэтому использование покрытых оболочкой форм АСК не может полностью решить эту проблему. Результаты популяционных исследований типа случай-контроль показали, что вероятность возникновения кровотечений из верхних отделов пищеварительного трак-
та одинакова при использовании кишечнорастворимых, буферных форм и обычной АСК [27].
Еще одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование аспирина с невса-сывающимся антацидом. Кардиомагнил выпускается в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 75 мг АСК и 15,2 мг неабсорбируемого антацида - гидроксида магния - или 150 мг АСК и 30,38 мг гидроксида магния соответственно. Преимущество препарата Кардиомаг-нил обусловлено, во-первых, тем, что он содержит 75 мг АСК, минимальную рекомендованную дозу. Во-вторых, гидроксид магния инактивирует соляную кислоту, оказывает обволакивающее действие, нейтрализует лизолейцин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ. Гидроксид магния обладает выраженными антацидными свойствами, не вызывает вторичной гиперсекреции желудочного сока, его отличает быстрота наступления эффекта, а также безопасность при длительном применении в отличие от алюминийсодержащих анта-цидных препаратов [28-30]. Гидроксид магния не влияет на всасываемость АСК, при этом защитное действие антацида на слизистую оболочку желудка способно улучшить переносимость препарата при длительном применении.
Хотя исследований по прямому сравнению кишечнорастворимых и буферных форм АСК никогда не проводилось, в настоящее время мнением экспертов, изложенным в современных рекомендациях, является следующее: форма выпуска АСК в отличие от дозы не влияет на безопасность терапии. Применение кишечнорастворимых и буферных форм может уменьшить явления диспепсии, но не снижает риска развития гастроэнтеропатии, что подчеркивает обусловленность риска не местным, а системным действием препарата.
Однако с практической точки зрения важным представляется вопрос не только о безопасности, но и о приверженности терапии. Содержащийся в препарате Кардиомагнил гидроксид магния способен уменьшить явления диспепсии, что положительно сказывается на переносимости лечения. А так как препараты АСК в подавляющем большинстве случаев назначаются пожизненно, вопрос о повышении приверженности лечению со стороны пациентов является не менее актуальным, чем безопасность терапии.
Несмотря на то что факторы риска НПВС-индуцирован-ных гастропатий определены, такие из них, как пожилой возраст, сопутствующие заболевания, язвенный анамнез, являются немодифицируемыми и не могут быть устранены, а совместное назначение нескольких антитромботиче-ских препаратов, что, несомненно, повышает риск развития побочных действий аспирина, является рутинным и неизбежным у ряда кардиологических больных.
Каким же образом защитить пациента, имеющего показания к терапии аспирином? Конечно, применять препарат в минимально доказанной дозировке. Кроме того, обязательным является проведение эндоскопического контроля состояния ЖКТ. Для пациентов, имеющих повышенный риск желудочно-кишечных осложнений, показана гастро-протективная терапия. Всем больным с наличием анамнеза
N
30 Агм/сферА. Новости кардиологии 2*2011
www. atmosphere-ph. ru
язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки и особенно с наличием таких осложнений, как кровотечение или перфорация в анамнезе, необходимо проводить тест на наличие H. pylori. В тех случаях, когда он дает положительный результат, необходима терапия, направленная на эрадикацию. Считается, что после эрадикации H. pylori частота кровотечений на фоне терапии антиагрегантами у больных с язвенным анамнезом не отличается от таковой у больных без язвенного анамнеза. Для эрадикации H. pylori рекомендуют терапию ингибиторами протонной помпы с кларитромицином (500 мг) в сочетании либо с амоксицил-лином (1 г), либо с метронидазолом (500 мг). Все эти препараты назначаются 2 раза в день в течение 10-14 дней, что обеспечивает эрадикацию в 90% случаев [31, 32].
Несмотря на то что основным механизмом повреждающего действия аспирина является истощение простаглан-динов, использование заместительной терапии с помощью синтетических простагландинов не получило широкого распространения из-за собственных побочных действий мизопростола, в первую очередь диареи. Назначение ми-зопростола не нашло своего применения в рутинной клинической практике [31, 32].
Основной стратегией защиты желудка при терапии аспирином является использование препаратов ингибиторов протоновой помпы (ИПП). Назначение сукральфата и антагонистов Н2-рецепторов уступает по эффективности ИПП. В эндоскопических исследованиях было показано, что лан-зопрозол и омепразол существенно снижают риск гастродуоденальных повреждений у больных, принимающих аспирин в дозе 300 мг/сут. Эти данные получили подтверждение в эпидемиологических исследованиях, показавших, что у больных, получающих ИПП, вероятность кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне терапии аспирином была значительно меньше, чем у больных, не получавших ИПП [31].
В соответствии с современными рекомендациями больным с язвенным анамнезом, а также больным, имеющим более одного фактора риска кровотечения (возраст старше 60 лет, одновременное назначение кортикостероидов, клинические признаки диспепсии или симптомы гастроэзофагеального рефлюкса), показано одновременное с антиагрегантами назначение препаратов ИПП [31, 32].
Заключение
Краеугольным камнем любой терапии является безопасность лечения. Назначение АСК с целью вторичной профилактики ССЗ в настоящее время является основой антитромбоцитарной терапии. В отношении вопроса о первичной профилактике аспирином необходимо взвешивать пользу и риск, а также осуществлять контроль безопасности терапии в отношении слизистой ЖКТ С другой стороны, недооценка значимости терапии аспирином у больных высокого риска приводит часто к его необоснованной отмене из-за развития диспепсических явлений или незначительной кровоточивости. Осуществление мероприятий, направленных на повышение приверженности лечению, явля-
ется необходимым, так как способствует повышению эффективности и безопасности терапии аспирином.
Список литературы
1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71.
2. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet. 1988. V. 2. P 349.
3. Lewis H.D.J. et al. // N. Engl. J. Med. 1983. V. 309. P. 396.
4. Cairns J.A. et al. // N. Engl. J. Med. 1985. V. 313. P. 1369.
5. Theroux P. et al. // N. Engl. J. Med. 1988. V. 319. P. 1105.
6. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group // Lancet. 1990. V. 336. P. 827.
7. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy -II: maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. Antiplatelet Trialists’ Collaboration // Br. Med. J. 1994. V. 308. P. 159.
8. Mangano D.T. // N. Engl. J. Med. 2002. V. 347. P. 1309.
9. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline
update for Percutaneous Coronary Intervention // Circulation. 2008. V. 117. P. 261.
10. Juul-Moller S. et al. // Lancet. 1992. V. 340. P. 1421.
11. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group // Lancet. 1997. V. 349. P. 1569.
12. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’
Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. V. 321. P. 129.
13. Peto R. et al. // Br. Med. J. 1988. V. 296. P. 313.
14. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework // Lancet. 1998. V. 351. P. 233.
15. Hansson L. et al. // Lancet. 1998. V. 351. P. 1755.
16. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Collaborative Group of the Primary Prevention Project // Lancet. 2001. V. 357. P. 89.
17. Berger J.S. et al. // JAMA. 2006. V. 295. P. 306.
18. US Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. 2009. V. 150. P. 396.
19. Pignone M. et al.; American Diabetes Association; American Heart Association; American College of Cardiology Foundation // Diabetes Care. 2010. V. 33. P. 1395.
20. Buse J.B. et al. // Diabetes Care. 2007. V. 30. P. 162.
21. Ogawa H. et al.; Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators // JAMA. 2008. V. 300. P. 2134.
22. Belch J. et al. // Br. Med. J. 2008. V. 337. P. a1840.
23. de Gaetano G.; Collaborative Group of the Primary Prevention Project // Lancet. 2001. V. 357. P. 89.
24. Sacco M. et al. // Diabetes Care. 2003. V. 26. P. 3264.
25. Ridker P.M. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P. 1293.
26. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early treatment diabetic retinopathy study report 14. ETDRS Investigators // JAMA. 1992. V. 268. P. 1292.
27. Kelly J.P. et al. // Lancet. 1996. V. 348. P. 1413.
28. Ивашкин В.Т. и др. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 4. № 2. Прилож. С. 42.
29. Белоусов Ю.Б. и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 2000.
30. Ушкалова E.A. // Фарматека. 2006. № 11. С. 1.
31. Bhatt D.L. et al. // Circulation. 2008. V. 118. P. 1894.
32. Abraham N. et al.; ACCF/ACG/AHA // Circulation. 2010. V. 122. P. 2619.
N
32 А™/сферА. Новости кардиологии 2*2011
www. atmosphere-ph. ru
