CC BY
155
84 ^yL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА Том 17, № 6 (часть 1) 2019
УДК 616.155.392.8
А.Н. МАРЧЕНКОВА1, М.А. КУНСТ12, Р.Р. МИФТАХОВА3, Н.Ю. УСОЛОВА4, Ю.М. АНДРЮХИНА2, А.А. ГАЙБАРЯН2
Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
2Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального
медико-биологического агентства, г. Санкт-Петербург
"Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
Атипичный хронический миелоидный лейкоз (клинический случай)
Контактная информация:
Марченкова Анна Николаевна — врач-гематолог онкогематологического отделения
Адрес: 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138, тел. +7-987-270-47-93, e-mail: annz1118@inbox.ru
Атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ) — клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся нейтрофильным лейкоцитозом с дизгранулопоэзом и циркулиующими незрелыми гранулоцитами. При аХМЛ, в отличие от хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), отсутствует филадельфийская хромосома или слитный ген BCR-ABL1, а также реанжировка генов PDGFRA или PDGFRB. Случай аХМЛ представлен в связи с редкой встречаемостью данной патологии, неспецифическими клиническими проявлениями, трудностями диагностики данного заболевания. Пациентка Г., 44 года, была госпитализирована в РКБ МЗ РТ г. Казани с жалобами слабость, утомляемость, головокружение, периодическое ощущение одышки, боли в тазобедренных суставах, которые не укладывались в привычные диагнозы. Только после тщательного диагностического поиска был выставлен аХМЛ.
Ключевые слова: хронический миелоидный лейкоз, атипичный хронический миелолейкоз, гиперэкспрессия гена WT1, аллогенная траснплантация гемопоэтических стволовых клеток, химиотерапия, ингибиторы тирозинкиназ.
(Для цитирования: Марченкова А.Н., Кунст М.А., Мифтахова Р.Р., Усолова Н.Ю., Андрюхина Ю.М., Гайбарян А.А. Атипичный хронический миелоидный лейкоз (клинический случай). Практическая медицина. 2019. Том 17, № 6 (часть 1), С. 84-87) DOI:10.32000/2072-1757-2019-6-84-87
A.N. MARCHENKOVA1, M.A. KUNST12, R.R. MIFTAKHOVA3, N.Yu. USOLOVA4, Yu.M. ANDRIUKHINA2, A.A. GAIBARYAN2
Republican Clinical Hospital of the MH of RT, Kazan
2Kazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Kazan 3Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of Federal Agency for Medicine and Biology, Saint Petersburg
4Saint Petersburg Pediatric Medical University, Saint Petersburg
Atypical chronic myeloid leukemia (clinical case)
Contact:
Marchenkova A.N. — hematologist of the Oncohematology Department
Address: 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064, tel. +7-987-270-47-93, e-mail: annz1118@inbox.ru
Atypical chronic myeloid leukemia (aCML) is a clonal myeloproliferative disorder characterized by neutrophilic leukocytosis with dysgranulopoiesis and circulating immature granulocytes. Importantly, unlike chronic myeloid leukemia (CML), aCML has not Philadelphia chromosome or the fusion gene BCR-ABL1, as well as genes PDGFRA or PDGFRB. The case of aCML is presented because of rare occurrence of this disease, nonspecific clinical manifestations, and diagnostic difficulties of this disease. The patient G., 44 years old, was admitted to the Republic Clinical Hospital with the complains of weakness, fatigue, dizziness, periodic shortness of breath, pain in the hip joints, that did not fit the usual diagnoses. Only after careful diagnostic search, aCML was diagnosed.
Key words: chronic myeloid leukemia, atypical chronic myeloid leukemia, hyperexpression of the WT1 gene, allogeneic trasnplantation of hematopoietic stem cells, chemotherapy, tyrosine kinase inhibitors.
Том 17, № 6 (часть 1) 2019
PRACTICAL MEDICINE ^ 85
(For citation: Marchenkova A.N., Kunst M.A., Miftakhova R.R., Usolova N.Yu., Andriukhina Yu.M., Gaibaryan A.A. Atypical chronic myeloid leukemia (clinical case). Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 6 (part 1), P. 84-87)
Введение
Атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ) — клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся нейтрофильным лейкоцитозом с дизгранулопоэзом и циркулиу-ющими незрелыми гранулоцитами. При аХМЛ, в отличие от хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), отсутствует филадельфийская хромосома или слитный ген BCR-ABL1, а также реанжировка генов PDGFRA или PDGFRB. В целом, при аХМЛ отмечается плохой прогноз и не имеет существенной разницы с прогнозом при ХМЛ. Медиана выживаемости составляет 24 месяца, так как аХМЛ чаще всего эволюционирует в острый лейкоз у 25-40% больных [1].
Клиническими проявлениями при аХМЛ, так же как и при ХМЛ, могут быть слабость, снижение аппетита, оссалгии, гепатоспленомегалия, а в отдельных случаях — повышение температуры тела и наличие проявлений геморрагического синдрома (вторичная коагулопатия на фоне резко выраженного гипертромбоцитоза) [2].
В качестве лечения больных с аХМЛ используют ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), при трансформации в острый лейкоз возможно сочетание ИТК с химиотерапией. Для контроля чрезмерного лейкоцитоза и/или симптоматической спленомега-лии применяется гидроксимочевина. При возможности проведения алло-ТКМ целесообразно ее выполнение.
Клинический случай
Пациентка Г., 44 года, обратилась в приемное отделение ГАУЗ РКБ МЗ РТ в феврале 2017 года с жалобами на общую выраженную слабость, утомляемость, головокружение, периодическое ощущение одышки, боли в области тазобедренного сустава слева. При объективном осмотре была выявлена лимфаденопатия (передние шейные, паховые лимфоузлы), гепатоспленомегалия. Больна с декабря 2о1б года, обращалась к терапевту по месту жительства, была выявлена анемия I степени (гемоглобин 96 г/л). В ходе обследований: по данным УЗИ органов брюшной полости незначительная гепатоспленомегалия. По данным УЗИ щитовидной железы — очаговое образование левой доли. УЗИ молочных желез, мочевого пузыря без эхострук-турной патологии. УЗИ почек — без особенностей. ФГДС — Язвенная болезнь 12 п.к., активная стадия (на фоне ишемии), эрозии желудка, активная стадия. Была консультирована онкологом, инфекционистом, патологии не было выявлено, направлена к гематологу. ОАК от 27.12.16: гемоглобин — 56 г/л, эритроциты — 1,54*1012/л, бласты — 6%, тромбоциты — 92 000. В миелограмме от 27.12.16: бла-сты — 9%, плазматические клетки — 0,5%, юные — 22,5%, п/я — 9%, с/я — 37%, лимфоциты — 7,5%. Была направлена в гематологическое отделение ГКБ №16 г. Казани, где находилась на стационарном лечении с 29.12.16 по 13.01.17 с диагнозом: Хроническое миелопролиферативное заболевание. Миелограмма от 10.01.17: бласты — 6,5%, пролим-
фоциты — 1,5%, лимфоциты — 17%, юные — 16%, п/я — 12,5%, с/я — 35%, эозинофилы — 2,5%, моноциты — 0,5%, плазматические клетки — 0,5%.
Иммунофенотипирование (ИФТ) лейкоцитов периферической крови от 30.12.16: с учетом фенотипа бластных клеток, характеристик светорассе-ивания и морфологии клеток, диагноз наиболее согласуется с хроническим миелолейкозом.
По данным цитогенетического исследования клеток костного мозга (FISH от 16.01.17) нормальный женский кариотип. При цитогенетическом исследовании костного мозга методом FISH t (9;22), делеции 5 (q31-q33), моносомии 7, трисомии 8 не обнаружено. Был выставлен диагноз: Хроническое миелопролиферативное заболевание. В качестве лечения получала гидроксимочевину, сопроводительную терапию, заместительную терапию эри-троцитарной массой №4, тромбоцитарной массой №3. Было рекомендовано: Гидроксимочевина по 500 мг (1 кап.) в день. В контрольной миелограмме от 16.02.17: бласты — 12%, промиелоциты — 9,0, миелоциты — 23, метамииелоциты — 3,0.
Jack2V617F, 12 экзон/MPL отриц. от февраля 2017 года.
По имеющимся данным ИФТ периферической крови, миелограммы диагноз наиболее согласовывался с хроническим миелолейкозом. Однако, по данным цитогенетического исследования костного мозга, филадельфийской хромосомы не было обнаружено. К тому же, маркеры хронических миелопро-лиферативных заболеваний (ХМПЗ) (Jack2V617F, 12 экзон/MPL) были отрицательными. Поэтому, с целью наиболее полного диагностирования пациентка была консультирована доцентом кафедры гематологии, трансфузиологии, траснплантологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова к.м.н. Морозовой Е.В. 31.03.17. По данным обследования: в миелограмме от 22.03.17: недифференцированные бласты — 4,4, миелобласты — 15,0, промиелоциты — 1,8, миелоциты — 10,4, метамиелоциты — 5,8, всего нейтрофильных клеток — 84,0, эозинофилы — 1,0, всего эозинофильных клеток — 1,0. Заключение: представленные препараты из пунктата костного мозга нормоклеточные с небольшим количеством жировой ткани. Стромальных участков нет. Эри-троидный росток редуцирован до 0,8%, представлен единичными нормобластическими элементами. Миелоидный росток. Гранулоцитарный ряд расширен до 85%, представлен на всех стадиях созревания. Бласты 19,4%, 1-го и преимущественно 2-го порядка (15% из 19,4%), среднего и большого размера, с умеренным ядерно-цитоплазматическим соотношением, нежной структурой ядерного хромта-ина, наличием 1-2 ядрышек, цитоплазма умеренно базофильная, часто с азурофильной зернистостью, в единичных определяются палочки Ауэра. Ней-трофильный ряд с умеренным преобладанием зре-локлеточного компонента, ИСН=0,39, отмечается гипогрануляция цитоплазмы, встречаются гигантские палочкоядерные формы. В зрелоклеточном компоненте выраженная гиперсегментация ядер. Моноцитоз до 6,8% с наличием единичных пронор-
86 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 17, № 6 (часть 1) 2019
моцитов. Лимфоциты 7,4%, зрелые. Митозов нет. Мегакариоциты по препаратам не найдены.
Гиперэкспрессия гена WT1 обнаружена, уровень относительной экспрессии WT1 (WT1/ABL*1000): более 2173, количество копий ABL-23880 (от 22.03.17).
Трепанобиопсия костного мозга от 22.03.17: Заключение: Картина Миелодиспластического синдрома/миелопролиферативного заболевания (МДС/МПЗ), в наибольшей степени характерна для аХМЛ, с признаками омоложения. Миелофиброз МФ1 с фокусами МФ2.
Был выставлен диагноз: Атипичный хронический миелоидный лейкоз, фаза бластной трансформации 4бХх, CALR+. Также пациентке было проведено HLA-типирование с родственными донорами, по результатам которого был обнаружен совместимый донор. Была выбрана тактика выведения больной в ремиссию/частичную ремиссию, после чего проведение аллогенной ТКМ.
С 17.04.2017 по 04.05.17 Полиохимиотерапия (ПХТ) по схеме «Малые дозы Цитарабина» («МДЦ») 20 мг 2 раза 14 дней (с учетом нарастающей цито-пении). С 31.05.17 по 27.06.17 ПХТ по схеме «7+3» (цитарабин+даунорубицин), Иматиниб (ИТК), бла-сты 26%. С 24.07.17 по 09.08.17 ПХТ по схеме ADE, ИТК. Между курсами ПХТ периодически получала заместительную терапию компонентами крови по месту жительства.
В середине августа 2017 года ухудшение состояния: нарастание слабости, одышка при умеренной физической нагрузке, нарастание температуры тела. Была госпитализирована в Атнинскую ЦРБ, где получала заместительную терапию компонентами крови, антибиотикотерапию по поводу пневмонии.
ОАК от 16.08.17: гемоглобин — 85 г/л, эритроциты — 3,4, лейкоциты — 108,3, тромбоциты — 54000, метамиелоциты — 6, миелоциты — 40, промиелоци-ты — 41.
ОАК от 23.08.17: гемоглобин — 119 г/л, эритроциты — 3,89, лейкоциты — 238600, тромбоциты — 41000.
Пациентка погибает от инфекционных осложнений.
Роль гена WT1
Важное значение в диагностике бластного криза имеет ген WT1. Ген WT1 получил свое оригинальное название от опухоли Вильмса (Wilms tumor 1). Транскрипцию гена WT1 стали применять для диагностики минимальной остаточной болезни (МОБ) [4-13]. Как в норме, так и при патологии средние значения уровня экспрессии гена WT1 выше в костном мозге, чем в крови [14]. Уровень экспрессии WT1 зависит от содержания бластных клеток в костном мозге [15]. При рецидивах этот параметр выражен сильнее [16], в то время как на этапе полной ремиссии он нормализуется [14, 17]. Кроме того, была установлена связь изменения уровня экспрессии гена WT1 с эффекивным или неэффективным лечением ингибиторами тирозинкиназ [18].
Ранее был опубликован случай успешного проведения аллогенной ТКМ при аХМЛ
У 62-летней женщины при плановом осмотре была обнаружена анемия тяжелой степени на фоне желудочно-кишечного кровотечения. В ОАК был обнаружен лейкоцитоз от 15000 до 20000, 46% нейтрофилов, 12% палочкоядерных форм, 12% ме-
тамиелоцитов, 6% моноцитов, 6% миелоцитов, 2% промиелоцитов, 2% ацидофильных гранулоцитов и 14% лимфоцитов. Увеличенное количество лейкоцитов и сдвиг влево имел реактивный характер на фоне обострения заболевания. Пациентка обратилась к гематологу спустя два месяца в связи с повторным лейкоцитозом. При осмотре гепато-спленомегалия отсутствовала. В ОАК лейкоцитоз — до 24000, гемоглобин — 112 г/л, тромбоциты — 160000, метамиелоциты, миелоциты. По данным миелограммы и трепанобиопсии была выявлена гиперклеточность, миелоидная гиперплазия, гипо-грануляция гранулоцитов с неправильной ядерной сегментацией. Также была выявлена дисплазия эритрокариоцитов. Цитогенетический анализ клеток костного мозга мутаций не обнаружил. Белок BCR-ABL1 методом ПЦР также был отрицательным. Были обнаружены следующие 3 патогенетические варианты: SETBP1 G870S (частота встречаемости 45%), SRSF2 P95H (частота встречаемости 50%), и ASXL1 P808fs*10 (частота встречаемости 45%). Был выставлен: Атипичный хронический миелолей-коз. Пациентке было проведено HLA-типирование с родственными донорами. В течение следующих 2 месяцев количество лейкоцитов возросло до 48х109/л, и появилась цитопения (гемоглобин, 9,5 г/дл; тромбоциты, 85х109/л). Повторный результат миелограммы выявил бласты (8%) без кло-новой цитогенетической эволюции. После 3 циклов ПХТ по схеме «Малые дозы цитозара» (20 мг/м2 п/к х 5 дней 28-дневного цикла), она достигла хронической фазы, и повторная миелограмма показала 3% бластов с упорной трехлинейной дисплазией. Пациентке была проведена аллогенная траснплан-тация костного мозга. Она остается в гематологической и молекулярной ремиссии через 15 месяцев после алло-ТКМ [3].
Заключение
Эти данные предполагают, что аХМЛ — редкое заболевание, которое характеризуется лейкоцитозом, с дисгранулопоэзом, эритроидной гипоплазией, хромосомной, хотя не рецидивной, патологией и неблагоприятным прогнозом. К сожалению, на сегодняшний день единственным способом «излечения» при аХМЛ является аллогенная ТКМ.
Данный клинический случай показывает, насколько важна полноценная диагностика, включающая генетические методы исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гематология: национальное руководство / под ред.О.А. Рука-вицына. — М.: ГЕОТАР-Медиа, 2017. — 784 с.
2. Миелопролиферативные новообразования / К.М. Абдулкады-ров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич.
3. How I treat atypical chronic myeloid leukemia // Jason Gotlib Blood. — 2017. — 129. — P. 838-845. doi: https://doi.org/10.1182/ blood-2016-08-693630
4. Inoue K., Ogawa H., Yamagami T., et al. Long-term follow-up of minimal residual disease in leukemia patients by monitoring WT1 (Willms tumor gene) expression levels // Blood. — 1996. — 88 (6). — P. 2267-78.
5. Kletzel N., Olzewski M., Huang W., et al. Utility of WT1 as a reliable tool for the detection of minimal disease in children with leukemia // Pediatr. Dev. Pathol. — 2002. — 5 (3). — P. 269-75. doi:10. 1007/s10024-001-0208-x.
6. Cilloni D., Gottardi E., De Micheli D., et al. Quantitative assessment of WT1 expression by real time quantitative PCR may be a usefultool for monitoring residualdisease in acute leukemia patients // Leukemia. — 2002. — 16 (10). — P. 2115-21. doi: 10.1038/sj.leu.2402675.
7. Cilloni D., Giuseppe S., Gottardi E., et al. WT1 as a universal marker for minimal residual disease detection and quantification in myeloid leukemias and in myelodysplastic syndrome // Acta Hematol. — 2004. — 112 (1-2). — P. 79-84. doi: 10.1159/000077562.
Том 17, № б (часть 1) 2019
PRACTICAL MEDICINE ^ BZ
8. Cilloni D., Renneville A., Hermitte F., et al. Real-time quantitative polymerase chain reaction detection of minimal residual disease by standardized WT1 assay to enhance risk stratification in acute myeloid leukemia: A European LeukemiaNet study // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27 (31). — P. 5195-201. doi: 10.1200/jco.2009.22.4865.
9. Weisser M., Kern W., Rauhut S., et al. Prognostic impact of RTPCR-based quantification of WT1 gene expression during MRD monitoring of acute myeloid leukemia // Leukemia. — 2005. — 19 (8). — P. 1416-23. doi: 10.1038/sj.leu. 2403809.
10. Candoni A., Toffoletti E., Gallina R., et al. Monitoring of minimal residual disease by quantitative WT1 gene expression following reduced intensity conditioning allogenic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia // Clin. Transplant. — 2011. — 25 (2). — P. 308-16. doi: 10.1111/j. 1399-0012.2010.01251.X.
11. Gray J.X., McMillen L., Mollee P., et al. WT1 expression as a marker of minimal residual disease predicts outcome in acute myeloid leukemia when measured post-transplantation // Leuk Res. — 2012. — 36 (4). — P. 453-8. doi:10.1016/j.leukres.2011.09.005.
12. Kwon M., Martinez-Laperche C., infante M., et al. Evaluation of minimal residual disease by real-time quantitative PCR of Willms Tumor 1 expression in patients with acute myelogenous leukemia after allogenic stem cell transplantation: Correlation with flow cytometry and chimerism // Biol Blood Marrow Transplant. — 2012. — 18 (8). — P. 1235-42. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.01.012.
13. Polak J., Hajkova H., Haskovec C., et al. Quantitative monitoring of WT1 expression in peripheral blood before and after allogenic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia-a useful tool for early detection of minimal residual disease // Neoplasma. — 2013. — 60 (1). — P. 74-82. doi: 10.4149/neo_2013_011.
14. Nomdedeu J.f., Hoyos M., Carricondo M., et al. Bone Marrow WT1 levels at diagnosis, post-induction and post-intensification in adult de novo AML // Leukemia. — 2013. — 27 (11). — P. 2157-64. doi: 10.1038/leu.2013.111.
15. Alonso-Domingues J.M., Tenorio M., Velasco D., et al. Correlation of WT1 expression with the burden of total and residual leukemic blasts in bone marrow samples of acute myeloid leukemia patients // Cancer Genet. — 2012. — 205 (4). — P. 190-1. doi:10.1016/j.cancergen.2012.02.008.
16. Tamaki H., Ogawa H., Inoue K., et al. Increased expression of the Wilms Tumor gene (WT1) at relapse in acute leukemia // Blood. — 1996. — 88 (11). — P. 4396-8.
17. Frairia, Aydin S., Riera L., et al. WT1 expression in acute myeloid leukemia: a useful marker for improving therapy response evaluation // Blood. — 2013. — 122 (21). — P. 2588 (abstract).
18. Аксенова Е.В. Стандартизирвоанное исследование экспрессии генов BCR-ABL, PRAME и WT1 у больных хроническим миело-лейкозом: дис. ... канд. мед. наук. — М., 2011. — 138 с.
www.pmarchive.ru
САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
W
