Научная статья на тему 'Атипичные нейролептики рисперидон и палиперидон в фармакологическом и химико-токсикологическом отношении'

Атипичные нейролептики рисперидон и палиперидон в фармакологическом и химико-токсикологическом отношении Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
3280
298
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Булатов Руслан Маратович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Атипичные нейролептики рисперидон и палиперидон в фармакологическом и химико-токсикологическом отношении»

удК 340.67:615.214.2:615.074

атипичные нейролептики рисперидон и палиперидон в фармакологическом и химико-токсикологическом отношении

Р. М. Булатов

Пермская государственная фармацевтическая академия, г. Пермь

В обзоре анализируют действие одного из представителей атипичных нейролептиков, применяемых для лечения шизофрении в качестве препарата первого выбора — рисперидона. В организме он метаболизируется до 9-гидроксирисперидона (палиперидона), который обладает аналогичным фармакологическим действием. Фармацевтической компанией «Янссен-Силаг» налажено производство палиперидона в специально разработанной капсуле под торговым названием «Инвега». В зарубежной и отечественной литературе описаны случаи острых отравлений рисперидоном, в том числе с летальным исходом.

Ключевые слова: шизофрения, нейролептики, побочное действие, злокачественный нейролептический синдром, синдром удлиненного интервала QT.

шизофрения — сложное заболевание или группа расстройств, характеризующихся галлюцинациями, бредом, нарушениями поведения, разрушением социальных связей и сопутствующими симптомами нарушения сознания [15]. для лечения шизофрении уже более 40 лет применяются антипсихотические препараты (нейролептики). За это время их эффективность была убедительно доказана. Эти препараты используются не только для купирования обострений, но и для длительной терапии шизофрении. Однако при применении классических нейролептиков, таких как аминазин, галоперидол, частота возникновения побочных эффектов была достаточно высокой, что привело к необходимости поиска новых более безопасных лекарств [21].

Таким образом, были получены новые препараты, которые, несмотря на большую химическую и фармакологическую гетерогенность, получили общее классовое название атипичных нейролептиков. данные пре-

параты за последние годы стали неотъемлемой частью лечения больных шизофренией [2]. Причины популярности этих соединений у психиатров хорошо известны и сводятся, во-первых, к отсутствию возникновения неврологических побочных эффектов, характерных для классических нейролептиков, во-вторых, обусловлены и тем, что при их применении можно рассчитывать на наступление какого-то улучшения у больных шизофренией с явлениями терапевтической резистентности и негативной симптоматикой [6].

Одним из представителей атипичных нейролептиков является рисперидон, производное бензизоксазола. Применяется чаще всего для лечения психозов при шизофрении, а также в терапии некоторых форм биполярного расстройства, психотической депрессии [11, 29]. Рисперидон обладает высокой тропностью к серотониновым 5-Ш,2-рецепторам, дофаминовым D2-рецеп-торам; также связывается с а1-адреноре-

цепторами и при несколько меньшей аффинности с гистаминовыми ^-рецепторами и а2-адренорецепторами. При этом рисперидон не обладает тропностью к холи-норецепторам. Антипсихотическое действие препарата обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Помимо этого он оказывает достаточно выраженное седа-тивное, противорвотное и гипотермическое действие [7]. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, про-тиворвотное действие — блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра, а гипотермическое действие — блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса [14, 16].

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что рисперидон при приеме внутрь абсорбируется быстро и полностью, при этом пища не влияет на полноту и скорость абсорбции. Максимум концентрации препарата в плазме крови достигается через 1—2 часа. Он на 90% связывается с белками плазмы крови и достаточно быстро проникает в центральную нервную систему [28].

Основной метаболит рисперидона — 9-гидроксирисперидон — является активным веществом с более длительным периодом полувыведения [11]. Его удалось синтезировать, в настоящее время он известен под названием «палиперидон». Попадая в организм, палиперидон уже практически не поступает в печень, а сразу начинает воздействовать на мозговые структуры. Благодаря этому сводятся к минимуму возможные лекарственные химические взаимодействия и, следовательно, появляется возможность назначать препарат тем больным, у которых функция печени нарушена и кто до сих пор был лишен возможности получать мощный препарат, эффективно контролирующий

острую симптоматику психического заболевания.

Фармацевтической компанией «Янссен-Силаг» (¡агаБеп^^) налажен выпуск лекарственного препарата на основе палипе-ридона. Исследователи фирмы нашли новое решение проблемы высвобождения действующего вещества. Палиперидон «упаковали» в капсулу достаточно сложной трехслойной структуры. В ее сердцевине находится само лекарство и специальные осмотически активные гидрофильные полимеры, которые, соединяясь в кишечнике с водой, медленно увеличиваются в объеме и «выталкивают» действующее вещество в организм через специальные выпускные отверстия. Эти отверстия делают в каждой капсуле при помощи лазерных технологий. Они обеспечивают постепенное высвобождение палиперидона в желудочно-кишечный тракт в течение 24 часов. Палиперидон в такой оригинальной форме таблеток пролонгированного действия начал выпускаться фирмой под торговым названием «Инвега» [5, 23, 27].

В клинической практике инвега решает главную на сегодня проблему в лечении шизофрении — хорошая переносимость препарата без уменьшения его эффективности. Инвега значительно уменьшает и позитивные симптомы (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и негативные (эмоциональная отгороженность, уплощение аффекта, нарушение спонтанности). Уменьшение негативной симптоматики имеет особое значение: этого обычно не удается достигнуть при лечении антипсихотическими препаратами, которые, как правило, устраняют позитивную симптоматику. Отмечено значительное улучшение качества сна при отсутствии дневной сонливости. Инвега эффективна при лечении пациентов с недостаточным результатом предшествующего лечения рисперидоном. Инвега помогает и в предупреждении обострений: рецидивы на фоне

лечения этим препаратом возникают намного реже [19, 24]. Большинство побочных эффектов инвеги не превышает легкой или умеренной степени тяжести: головная боль, ака-тизия [13].

Возвращаясь к теме применения риспе-ридона в медицинской практике, нельзя не отметить присущие ему побочные эффекты:

• нарушение сна, в том числе бессонница или сонливость, повышенная возбудимость, утомляемость, нарушение внимания, беспокойство, тревога, головная боль, головокружение, экстрапирамидные расстройства (ригидность, гипокинезия, гиперсаливация, ака-тизия, острая дистония), поздняя дискинезия, нейролептический злокачественный синдром, нарушение терморегуляции, судорожные припадки, инсульт (у предрасположенных пациентов пожилого возраста), нечеткость зрения;

• ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия, артериальная гипертен-зия, нейтро- и тромбопения, тромбоцитопе-ническая пурпура;

• тошнота, рвота, диспептические явления, боль в животе, запор, повышение уровня печеночных трансаминаз;

• дисменорея, аменорея, импотенция, нарушение эрекции и эякуляции, аноргаз-мия, снижение либидо, приапизм, полиурия, недержание мочи, отеки;

• кожная сыпь, ангионевротический отек.

При передозировке возникают усиление седативного действия, сонливость, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные расстройства, удлинение интервала дТ [1, 14].

В зарубежной и отечественной литературе описаны случаи острых отравлений, нередко заканчивающихся летальным исходом. Как правило, они связаны с возникновением побочных эффектов и передозировкой рисперидона.

В первую очередь это касается синдрома удлиненного интервала дТ (СУИ дТ) [3, 12]. Интервал дТ — это время от начала комплекса до конца зубца Т. дТ характеризует электрическую систолу желудочков и зависит от пола, возраста и частоты сердечных сокращений [8, 10]. Описано незначительное увеличение интервала дТ (4 мс) при приеме рисперидона без достоверных изменений дисперсии <ЗТс. При передозировке риспери-дона (24 мг в сутки) регистрируются значительные изменения на ЭКГ. Описан даже случай летального исхода, связанный с кардио-токсическим действием препарата [30].

Во-вторых, причиной острых отравлений и летальных случаев является злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Он наблюдается примерно у 0,1% стационарных пациентов, получающих терапию нейролептиками. Впервые был описан около 40 лет назад, тогда смертность при нем составляла 10% и более. Изучение этого состояния, исследование возможностей лечения привело к значительному снижению смертности в последнее время [25]. Тем не менее ЗНС остается крайне тяжелым, смертельно опасным заболеванием. Синдром характеризуется тетрадой клинических признаков: гипертермия, повышение мышечного тонуса, вегетативная «буря» и психические расстройства [4]. Среди опубликованных клинических наблюдений, исключая те, где вместе с препаратами нового поколения больной принимал и типичные нейролептики, в 21 наблюдении сообщают о ЗНС при лечении рисперидоном [18].

В-третьих, причиной острых отравлений являются случаи немедицинского использования их больными с целью суицида. Самоубийство — серьезная опасность для людей, больных шизофренией. Известно, что среди этих больных повышена смертность от физических болезней, несчастных случаев и, особенно, суицида по сравнению

как с общей популяцией, так и с пациентами, страдающими другими психическими расстройствами. К сожалению, прогнозировать возможность самоубийства у людей, страдающих шизофренией, достаточно сложно, и это может произойти как в период нахождения под медицинским наблюдением, так и после выписки.

Обзор российской и зарубежной литературы показывает, что возникают случаи острых отравлений, связанные с использованием рисперидона и палиперидона с целью самоубийства, некоторые из них заканчиваются летальным исходом [9, 17, 20, 22, 26]. Как правило, это возникает у пациентов, использующих данные лекарственные препараты в лечении. Несистематический прием препаратов или отказ от них приводит к обострению болезни, в связи с чем увеличивается вероятность суицида, в том числе с использованием данных лекарственных препаратов. Как показывает статистика, 20% стационарных пациентов и от 40 до 70% амбулаторных пациентов с шизофренией отрицательно относятся к назначенному лечению, и это обычно приводит к рецидивам заболевания [3].

Клиника течения отравлений рисперидо-ном во многом зависит от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и специфичной. Поэтому важную роль играет химико-токсикологический анализ, позволяющий установить присутствие данного вещества в организме с использованием максимально чувствительных физико-химических методов определения: хромато-графических, спектроскопических, иммуно-химических.

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что не было проведено систематических исследований по разработке методик изолирования из биологических объектов, а также идентификации рисперидона и его активного метаболита — 9-гидрокси-

рисперидона. В 2007 году Р. Г. Мансурова с соавторами опубликовала подходы к проведению судебно-химического анализа рисперидона в трупном материале хромато-графическими методами [9].

На основании вышеизложенной информации можно сделать следующие выводы:

1. Атипичные нейролептики рисперидон и палиперидон эффективно контролируют позитивные и негативные симптомы шизофрении и являются препаратами первого выбора.

2. Побочные эффекты, передозировка, а также немедицинское использование рисперидона может приводить к острым отравлениям пациента.

3. В настоящее время отсутствуют методики определения рисперидона и 9-гидро-ксирисперидона для целей химико-токсикологического анализа.

бИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств/Под ред. Ю. Л. Шевченко.— М.: Ремедиум, 2002.— Т. 1.— 384 с.; Т. 2.— 1000 с.

2. Бородин В. И. Атипичные антипсихоти-ки — эффективная терапия при шизофрении/В. И. Бородин///Здоров'я Укра!-ни.— 2007.— № 6/1.— С. 68.

3. Брежев К Суицид и шизофрения: идентификация факторов риска и превентивная стратегия/К. Брежев//Русский медицинский сервер [Электронный ресурс].— Режим доступа: http://www.rusmedserv. сот/р8у^8ех/^и^е2^т1

4. Ветохина Т. Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных расстройств: метод. пособие/Т. Н. Ветохина, Н. В. Федорова,— М., 2006.— 17 с.

5. Евтушенко В. Я. Инвега (палиперидон) — новое слово в терапии шизофрении/ В. Я. Евтушенко//Моск. обл. психиатр. газета.— 2007.— № 9.— С. 13—14.

6. Калинин В. В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставление клинического и нейрохимического подхода/В. В. Калинин// Психиатрия и психофармакотерапия.— 2001.— № 4.— С. 129—131.

7. Клиническая фармакология: учеб. для мед. вузов/В. Г. Кукес, Д. А. Андреев, В. В. Архипов и др. Под ред. В. Г. Кукеса. 3-е изд., перераб. и доп.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004.— 936 с.: ил.

8. Лиманкина И. Н. Синдром удлиненного интервала дТ и проблемы безопасности психофармакотерапии/И. Н. Лиманки-на//Вестник аритмологии.— 2008.— № 2.— С. 66—71.

9. Мансурова Р. Г. Изолирование риспе-ридона из биологического материала и его идентификация/Р. Г. Мансурова, Л. Д. Смирнова//Современные проблемы медико-криминалистических, судебно-химических и химико-токсикологических экспертных исследований: сб. материалов Всерос. научно-практ. конф., по-свящ. памяти проф. Ю. М. Кубицкого (31 октября — 1 ноября 2007 г., Москва)/ Под ред. В. А. Клевно.— М.: РИО ФГУ «РЦСМЭ Росздрава», 2007.— С. 256—258.

10. Орлов В. Н. Руководство по электрокардиографии/В. Н. Орлов.— М.: Медицинское информационное агентство, 2001.— 526 с.

11. Регистр лекарственных средств России: энцикл. лекарств. Вып. 14/Под. ред. Г. Л. Вышковского.— М.: РЛС, 2006.— С. 786—787.

12. Резников М. К. Изменение интервала дТ на электрокардиограмме при применении антипсихотических препаратов (обзор литературы)/М. К. Резников, О. Ю. Ши-ряев//Прикладные информационные аспекты медицины.— 2007.— № 10.— С. 107—111.

13. Снедков Е. В. Инвега (палиперидон): метод. рекоменд. для врачей по использованию препарата при лечении больных шизофренией/Е. В. Снедков///Психиатрия и психофармакотерапия.— 2009.— № 6.— С. 24—29.

14. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России.— М.: АстраФарм-Сервис, 2004.

15. Фармакология: учеб./Под ред. Р. Н. Аляут-дина. 4-е изд., перераб. и доп.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.— 832 с.: ил.

16. Харкевич Д. А. Фармакология: учеб. для студентов мед. вузов/Д. А Харкевич. 9-е изд., перераб., доп. и испр.— М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2006.— 750 с.: портр., ил.— Указ. препаратов: с. 729—750.

17. A case of risperidone overdose in early schizophrenia: a review of potential complications/C. Day, B. Dillman, D. Gardner, L. C. Kopala//J. Psychiatry Neurosci.— 1998.— № 23 (5).— Р. 305—308.

18. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders//. M. Davis, P. G. Jani-cak, S. Preskorn, F. J. Jr. 4yd//Principles and Practice of Psychopharmacotherapy.— 1994.— № 1.— Р. 1—14.

19. A «virtual» comparison of paliperidone ER and oral risperidone in patients with schizophrenia/^. Schooler, G. Gharabawi,

C. Bossie et al.//Poster presented at the 45th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, December 3—7, 2006, Hollywood, FL, USA.

20. Bodiford E. An overdose of risperidone/ E. Bodiford, 4. C. Springfield//J. Anal. Toxicol.— 1996.— № 20 (3).— P. 202—203.

21. Bridler R. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia/R. Bridler,

D. Umbricht//Swiss Med. Wkly.— 2003.— № 133 (5—6).— Р. 63—76.

22. Catalano G. Acute risperidone overdose/ G. Catalano, M. Catalano, W. Taylor_//Clin.

Neuropharmacol.— 1997.— Feb. 20 (1).— P. 82—85.

23. Cavallaro R. The pharmacology and safety of paliperidone extended-release in the treatment of schizophrenia/R. Cavallaro, E. Spina//Expert Opin. Drug Saf.— 2007.— № 6.— P. 651—662.

24. Deyo Z. Paliperidone for schizophrenia/ Z. Deyo, C. Dolder, M. Nelson//J. Health-System Pharmacy.— 2008.— № 65 (5).— P. 403—413.

25. Gurrera R. A comparison of diagnostic criteria for neuroliptic malignant syndrome/ S. Chang, R. Gurrera, J. Romero//J. Clin. Psychiatry.— 1991.— № 24.— P. 93—95.

26. New clinical manifestations of acute risperidone poisoning/M A. Castro-Villamor,

A. Duenas-Laita, J. C. Martin-Escudero, J. L. Perez-Castrillon//J. Toxicol. Clin.— 1999.— № 37 (7).— P. 893—895.

27. Owen R. T. Extended-release paliperidone: efficacy, safety and tolerability profile of a new atypical antipsychotic/R. T. Owen// Drugs Today (Barc).— 2007.— № 43 (4).— P. 249—258.

28. Pharmacokinetics of risperidone in chronic schizophrenic patients/R. L Borison,

B. Diamond, A. Pastiraja et al.//Psycho-pharmaceutical Bull.— 1994.— № 30.— P. 193—194.

29. Risperidone: clinical safety and efficacy in schizophrenia/R. L. Borison, A. P. Pathiraja, B. I. Diamond, R. C. Meibach//Psy-chopharmacol Bull.— 1992.— № 28.— P. 213—218.

30. Schwartz P. J. The long QT syndrome/ P. J. Schwartz, A. Malliani, M. Periti//km.. Heart J.- 1975.- № 89.- P. 378-390.

R. M. Bulatov

ATYPICAL NEUROLEPTICS RISPERIDONE AND PALIPERIDONE

IN PHARMACOLOGICAL AND CHEMICAL-TOXICOLOGICAL ASPECT

One of the representatives of atypical neuroleptics used to treat schizophrenia as a drug of the first choice is risperidone. In the organism, it is metabolized to 9-hydroxyrisperidone (paliperidone) which has a similar pharmacological effect. Pharmaceutical company «Janssen-Silag» realized production of paliperidone in the specially designed capsule under the trade name of «Invega». Cases of acute poisoning with risperidone including lethal outcome were described in foreign and domestic literature.

Keywords: schizophrenia, neuroleptics, side effect, malignant neuroleptic syndrome, long QT syndrome.

Контактная информация: Булатов Руслан Маратович, аспирант кафедры токсикологической химии Пермской государственной фармацевтической академии, 614081, г. Пермь, ул. Полевая, 2, тел. 8 (342) 282-58-65

Материал поступил в редакцию 01.10.2010

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.