CC BY
42
№ 2 - 2015 г. 14.00.00 Медицинские науки (14.01.00 Клиническая медицина)
УДК 616.34-008.1-053.2-07
АТИПИЧНАЯ ЦЕЛИАКИЯ У ДЕТЕЙ: ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ
ОСОБЕННОСТИ
А. Н. Данилов2. Д. А. Данилов2. Д. Ю. ЛатышевЮ. Ф. Лобанов1. К. Г. Печкина2
1ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Барнаул) 2КГБУЗ «Детская городская больница № 1» (г. Барнаул)
В исследовании приняли участие 254 ребенка в возрасте от 2 до 14 лет с признаками атипичной целиакии. Серологические маркеры целиакии были выявлены у 1/3 пациентов, при этом антитела к тканевой трансглутаминазе выявлялись значительно реже — у 20,5 %, чем к глиадину — у 79,5 % от числа серологически положительных пациентов. При анализе распределения серологических маркеров целиакии среди пяти изучаемых групп незначительно чаще антитела выявлялись у больных с ацетонемическими состояниями (40,0 % от числа обследованных), достоверно реже — только в группе больных с задержкой роста (5,6 % от числа обследованных). Прогностического влияния типа изучаемых маркеров, их сочетания и уровня повышения на результаты морфометрического исследования установлено не было.
Ключевые слова: атипичная целиакия, дети, антитела к глиадину, антитела к тканевой трансглутаминазе.
Данилов Александр Николаевич — кандидат медицинских наук, доцент, главный врач КГБУЗ «Детская городская больница № 1», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 61-91-85, e-mail: [email protected]
Данилов Денис Александрович — заведующий дневным стационаром КГБУЗ «Детская городская больница № 1», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 61-89-73, e-mail: [email protected]
Латышев Дмитрий Юрьевич — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии № 2 ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 36-91-59, e-mail: [email protected]
Лобанов Юрий Федорович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии № 2 ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 36-91-59, e-mail: [email protected]
Печкина Ксения Геннадьевна — врач-гастроэнтеролог отделения гастроэнтерологии КГБУЗ «Детская городская больница № 1», г. Барнаул, рабочий телефон: 8 (3852) 61-91-84, e-mail: [email protected]
Введение. Согласно «Проекту протокола диагностики и лечения целиакии у детей» больным с целиакией для подтверждения диагноза на первом этапе должно быть проведено серологическое исследование [1].
Возможно определение в крови антиглиадиновых, антиэндомизиальных антител, а также антител к тканевой трансглутаминазе. Подчеркивается, что в настоящее время наиболее информативным считается определение антител к тканевой трансглутаминазе, в то время как наиболее доступным является определение антител к глиадину [1-3].
Исследование на антитела к глиадину 1дА и антитела к глиадину IgG проводится в качестве предварительного скринингового исследования при клинических подозрениях на целиакию и для решения вопроса о проведении биопсии с гистологическим исследованием для подтверждения диагноза. Чувствительность определения антитела к глиадину 1дА для диагностики энтеропатии составляет 87-100 %, специфичность — 62-94,5 %. Определение же антитела к глиадину IgG обладает большей чувствительностью, но меньшей специфичностью [4]. Тканевая трансглутаминаза — основной эндомизиальный аутоантиген при целиакии. Чувствительность и специфичность этого метода достигает 90-95 % [5, 6].
В целом существует ряд ограничений для применения серологических тестов, и подчеркивается необходимость конечного гистологического исследования для установления диагноза.
По данным М. О. Ревновой, предполагается более низкая чувствительность и специфичность серологического метода у детей, по сравнению со взрослыми [2]. При этом чувствительность и специфичность серологических методов при различных клинических вариантах атипичной целиакии практически не изучалась.
Ряд работ посвящены распространенности отдельных типов антител в группах риска по атипичной целиакии. Так скрининговое обследование М. Н. Шариповой 400 детей из группы риска, таких как рефрактерная анемия, низкорослость, дисфункция кишечника, выявило повышение титра антиглиадиновых антител у 86-ти детей (21,5 %) [7]. Однако список групп риска может быть расширен за счет аллергических заболеваний, алопеции, белково-энергетической недостаточности и других болезней [2]. Поэтому проведение скрининга различных типов антител в группах риска представляет важным.
Цель исследования: установить распространенность серологических маркеров в группах риска по атипичной целиакии и сопоставить полученные результаты с данными морфометрического исследования биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки.
Материалы и методы. Обследовано 254 ребенка в возрасте от 2 до 14 лет с клиническими признаками атипичной целиакии. В исследование были включены 123 ребенка мужского и 131 — женского пола. Все пациенты по ведущему симптому были разделены на 5 групп: 1-я — с недостаточностью питания — 57 больных; 2-я — с задержкой роста — 36 пациентов; 3-я — с острыми или рецидивирующими ацетонемическими состояниями — 30 детей; 4-я — с аллергодерматозами (атопический дерматит, острая и хроническая крапивница, кожные проявления пищевой аллергии) — 52 ребенка; 5-я — с хроническими нарушениями стула (синдром раздраженного кишечника с диареей и запорами, хроническая диарея, хронический запор) — 79 пациентов.
Всем детям проведено стационарное обследования согласно профилю основного заболевания, и дополнительно у всех больных исследован уровень антител к глиадину (иммуноглобулины классов А и G) и к тканевой трансглутаминазе (иммуноглобулины классов А и G). У 28-ми пациентов из группы с положительными иммунологическими маркерами целиакии проведено морфологическое исследование биоптатов слизистой двенадцатиперстной кишки.
В дальнейшем было выделено 2 подгруппы: 1-я — пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом — 12 детей; 2-я — пациенты с отрицательными результатами морфологического исследования — 16 детей.
Статистическая обработка проведена при помощи программы «BIOSTAT» версии 4.03 для Windows. При оценке статистической достоверности полученных результатов проводился расчет критериев Манна-Уитни и Фишера, значения р < 0,05 расценивались как значимые. У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, получено добровольное информированное согласие.
Результаты. Установлено, что в общей группе серологические маркеры целиакии выявлены почти у каждого третьего пациента — у 73-х детей, что составило 28,7 % от числа обследованных. При анализе распределения серологических маркеров целиакии среди пяти изучаемых групп антитела к глиадину или тканевой трансглутаминазе в равной степени выявляются у больных с дефицитом веса (31,6 % от числа обследованных), с аллергодерматозами (32,7 % от числа обследованных) и нарушениями стула (30,4 % от числа обследованных). Незначительно чаще данные антитела выявляются у больных с ацетонемическими состояниями (40,0 % от числа обследованных). Достоверно реже серологические маркеры целиакии встречаются только в группе больных с задержкой роста (5,6 % от числа обследованных).
Как известно разные виды антител обладают разной чувствительностью и специфичностью. При этом наиболее специфичными при целиакии являются антитела к тканевой транглутаминазе, а антитела к глиадину обладают меньшей специфичностью.
При анализе распределения отдельных видов антител в изучаемых пяти группах получены следующие данные. В общей группе антитела к тканевой трансглутаминазе выявляются значительно реже, чем глиадину — у 15-ти детей (20,5 % от числа серологически положительных, или 5,9 % от общего числа обследованных). Соответственно антитела к глиадину выявляются у 58-ми детей (79,5 % от числа серологически положительных или у 22,8 % от общего числа обследованных).
Среди изучаемых групп пациенты с наличием антител к тканевой транглутаминазе распределились следующим образом. Наиболее часто антитела к тканевой трансглутаминазе выявляются в группе больных с недостаточностью питания — у 8-ми детей, что составило 44,4 % от числа серологически положительных пациентов в этой группе, что достоверно чаще, чем в группах больных с ацетонемическими состояниями и хроническими нарушениями стула. Доля больных с положительными антителами к тканевой трансглутаминазе от числа серологически положительных пациентов в этих группах составила 8,3 и 12,5 % соответственно. Несколько чаще данный вид антител определяется у пациентов с аллергодерматозами — 17,6 % от числа серологически положительных пациентов. Среди детей из группы с задержкой роста данный вид антител не определялся. Данные представлены в табл. 1.
Таблица 1
Распространенность серологических маркеров целиакии в изучаемых группах
Маркеры целиакии Недостаточность питания, П = 57 Задержка роста, П = 36 Ацетонем. состояния, П = 30 Аллерго-дерматозы, П = 52 Нарушения стула, п = 79
Абс. ч. % Абс.ч. % Абс. ч. % Абс. ч. % Абс. ч. %
Всего с положительными тестами, из них: 18 31,6 2 5,6 12 40 17 32,7 24 30,4
1)антитела к глиадину* 10 55,6 2 100 11 91,7 14 82,4 21 87,5
2)антитела к трансглутаминазе* 8 44,4 0 0 1 8,3 3 17,6 3 12,5
Р для строки «всего с положительными тестами» V = 0,007 Р1-3 =0,584 Р1-4 = 0,935 Р1-5 = 0,969 Р23 =0,002 Р2 4 =0,005 Р2 5 = 0,007 Р34 = 0,699 Р3-5 = 0,468 Р4-5 =0,931 —
Р для строки «антитела к трансглутаминазе» Р1-2 = 0,495 Р^ = 0,049 Р1-4 =0,146 Р15 =0,033 Р2-3 = 1,000 Р2-4 = 1,000 Р2-5 = 1,000 Р34 = 0,622 Р3-5 = 1,000 Р4-5 =0,679 —
Примечание: * — указана доля (%) от числа пациентов в группе с положительными серологическими тестами
При оценке влияния пола пациентов на результаты серологического исследования установлено, что число детей с положительными серологическими тестами среди мальчиков составило 36 детей, что составляет 29,2 %, а среди девочек — 37 детей, что составляет 28,4 % (р = 0,967). Таким образом, серологические маркеры целиакии в исследуемых группах в равной степени выявляются у мальчиков и девочек.
Как указано выше, антитела к глиадину выявляются чаще, чем антитела к тканевой трансглутаминазе. При этом антитела к глиадину и тканевой трансглутаминазе могут относится к иммуноглобулинам класса А или G. Установлено, что антитела к глиадину, относящиеся к иммуноглобулинам класса G, встречаются достоверно чаще, чем относящиеся к классу А. Выявляемые антитела к тканевой трансглутаминазе, наоборот, несколько чаще относятся к иммуноглобулинам класса А, чем G, но статистически эти различия недостоверны. Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2
Распределение серологических маркеров целиакии в зависимости от типа антител у серологически положительных пациентов (п = 73)*
Тип антител ^ A ^ G P
Абс. ч. % Абс ч. %
Антитела к глиадину 13 17,8 61 83,5 Р = 0,000
Антитела к тканевой трансглутаминазе 11 15,1 6 8,2 Р = 0,302
Примечание: * — у одного больного может определяться более одного серологического маркера
Учитывая, что у одного пациента может определяться несколько серологических маркеров целиакии, мы проанализировали встречающиеся сочетания. Всего
одновременно несколько маркеров целиакии выявлено у 17-ти пациентов, что составляет 23,2 % от числа серологически положительных пациентов. При этом определяются следующие сочетания: одновременное повышение уровня антител к глиадину А и G — у 9-ти детей (12,3 % от числа серологически положительных пациентов), к тканевой трансглутаминазе А и G — у 4-х детей (5,4 % от числа серологически положительных пациентов). Одновременное повышение уровня антител к глиадину и тканевой трансглутаминазе также у 4-х пациентов (5,4 % от числа обследованных).
В ряде протоколов диагностики целиакии предлагается учитывать цифровые значения уровня повышения антител. Так, при повышении уровня антител к тканевой трансглутаминазе более 10 норм у ребенка с признаками типичной целиакии, наличии генетических маркеров целиакии и положительных антител к эндомизию диагноз целиакии может быть установлен без морфологического исследования. В случае наличия признаков атипичной целиакии, наличия генетических маркеров целиакии и повышения уровня антител к тканевой трансглутаминазе более 3 норм — это является показанием для проведения морфометрического исследования.
В нашем исследовании выраженность повышения уровня антител колебалась в значительных пределах по всем показателям. Средний уровень повышения антител к глиадину класса G составил 3,55 ± 2,56 норм (максимальное значение 12,4; минимальное — 1,1; медиана — 2,7). Средний уровень повышение антител к глиадину класса А составил 2,57 ± 1,99 норм (максимальное значение 8; минимальное — 1,9; медиана — 1,9). Наиболее высокие цифры касались антител к тканевой транглутаминазе класса А, среднее значение составило 7,07 ± 9,18 норм (максимальное значение 26; минимальное — 1,2; медиана — 2,1). Для антител к глиадину класса G среднее значение составило 2,86 ± 3,04 норм (максимальное значение 9; минимальное — 1,1; медиана — 1,35). Таким образом, повышение уровня антител к глиадину и тканевой транглутаминазе класса G составило около 3 норм, а к тканевой трансглутаминазе класса А несколько выше — около 7 норм. При этом во всех группах отмечалось значительное колебание показателей.
Важным представляется провести сравнения результатов серологического и морфометрического исследований у больных с атипичной целиакией. В нашем исследовании на втором этапе морфометрическое исследование проведено у 28-ми детей с положительными серологическими маркерами целиакии. Гистологические признаки целиакии выявлены у 12-ти детей — 42,8 % от числа обследованных (подгруппа 1), отрицательные результаты получены у 16-ти детей — 57,2 % от числа обследованных (подгруппа 2).
При сопоставлении результатов серологического и гистологического исследований установлено, что антититела к глиадину выявлены у 8-ми (66,6 %) детей, а к тканевой трансглутаминазе — у 4-х (33,4 %) детей из 12-ти детей с гистологически подтвержденной целиакией. При этом в группе из 16-ти детей с отрицательными результатами гистологического исследования антитела к глиадину выявляются чаще — у 13-ти (81,2 %) пациентов, а к тканевой трансглутаминазе несколько реже — у 3-х (18,8 %) детей, но статистически различия между группами недостоверны (р = 0,418).
Фактором для отбора пациентов для морфологического исследования может служить одновременное выявление нескольких серологических маркеров целиакии. Среди детей с гистологическими признаками целиакии (подгруппа 1) два и более серологических маркера целиакии выявлены у 4-х детей (33,3 %), а среди детей без гистологических признаков целиакии (подгруппа 2) — у 2-х детей (12,5 %), р = 0,354. Таким образом, среди
больных с гистологически подтвержденной целиакией антитела к тканевой трансглутаминазе и сочетание нескольких серологических маркеров отмечается несколько чаще, но статистически различия недостоверны.
Возможным фактором, оказывающим влияние на результаты морфометрического исследования, может быть уровень повышения антител. Учитывая, что в нашем исследовании в обеих подгруппах чаще определялись антитела к глиадину класса G, проведена оценка значения повышения уровня данного серологического маркера.
Средний уровень данного маркера в группе с подтвержденной целиакией составил 4,65 ± 2,6 норм, а во второй группе несколько ниже — 3,31 ± 1,8 норм, но статистически данные различия недостоверны (р = 0,280, значение получено методом расчета критерия Мана-Уитни).
Выводы
1. Серологические маркеры целиакии выявлены у 1/3 пациентов с признаками атипичной целиакии. Серологические маркеры целиакии с равной частотой определяются
у мальчиков и девочек. При этом с равной частотой в группах детей с недостаточностью питания (31,6 %), хроническими нарушениями стула (30,4 %) и аллергодерматозами (32,7 %) и достоверно реже в группе детей с задержкой роста (5,6 %).
2. Антитела к тканевой трансглутаминазе, как наиболее специфичные маркеры целиакии, выявляются значительно реже, чем к глиадину, — у 20,5 % от числа серологически положительных, или 5,9 % от общего числа обследованных. Антитела к тканевой трансглутаминазе чаще выявляются в группе детей с недостаточностью питания —
у 44,4 % от числа серологически положительных пациентов, чем в других группах.
3. Средний уровень повышения показателей для антител к глиадину классов А и G
и тканевой трансглутаминазе класса G составляет около 3 норм, а антител к тканевой трансглутаминазе класса А около 7 норм. Одновременное повышение двух и более маркеров отмечается у 23 % детей. Прогностического влияния типа изучаемых серологических маркеров, их сочетания и уровня повышения на результаты морфометрического исследования не установлено.
Список литературы
1. Бельмер С. В. Проект рабочего протокола диагностики и лечения целиакии у детей / С. В. Бельмер // Вопр. дет. диетологии. — 2004. — Т. 2, № 1. — С. 87-103.
2. Ревнова М. О. Целиакия : учебно-методическое пособие для врачей и студентов медицинских факультетов / М. О. Ревнова. — СПб. : Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, 2001. — 100 с.
3. Бельмер С. В. Целиакия : состояние проблемы / С. В. Бельмер, Т. В. Гасилина, А. А. Коваленко // Лечащий врач. — 2003. — № 6. — С. 69-71.
4. Determination of Anti-Gliadin Antibodies in Serologic Tests for Coeliac Disease / F. G. Chirdo [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95, N 5. — Р. 508-516.
5. Dickey W. Endomysial Antibody of Coeliac / W. Dickey, D. F. Hughes, A. S. McMillan // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95, N 2. — Р. 181-183.
6. MHC class I chain related gene A (MICA) modulates the development of coeliac disease in patients with the high risk heterodimer / A. Lopez-Vazquez [et al.] // Gut. — 2002.
— Vol. 50. — Р. 336-340.
7. Шарипова М. Н. Клинико-эпидемиологическиек и генетические особенности целиакии у детей Казахстана / М. Н. Шарипова // Педиатрия. — 2009. — № 1. — С. 106-108.
ATYPICAL GEE'S DISEASE AT CHILDREN: LABORATORY AND TOOL FEATURES
A. N. Danilov2, D. A. Danilov2, D. Y. Latyshev1, Y. F. Lobanov1, K. G. Pechkina2
1SBEIHPE «Altai state medical university» of the Russian Ministry of Health (Barnaul) 2RSBHE «Children municipal hospital N 1» (Barnaul)
254 children aged from 2 till 14 years with signs of atypical coeliac disease took part in research. Serological markers of coeliac disease were revealed at 1/3 patients, thus antibodies to fabric transglutaminase were registered much less often — at 20,5 %, than to gliadine — at 79,5 % of number of serological positive patients. Antibodies were registered insignificantly more often at patients with acetonemic states (40,0 % of number surveyed) in the analysis of distribution the serological markers of coeliac disease among five studied groups, and it was reliable less often — only in group of patients with growth inhibition (5,6 % of number surveyed). Prognostic influence of type of the studied markers, their combination and level of rising on results of morphometric research wasn't established.
Keywords: atypical coeliac disease, children, antibodies to gliadine, antibodies to fabric transglutaminase.
About authors:
Danilov Alexander Nikolaevich — candidate of medical science assistant professor, chief physician at RSBHE «Children municipal hospital N 1», office phone: 8 (3852) 61-91-85, e-mail: [email protected]
Danilov Denis Aleksandrovich — head of day hospital at RSBHE «Children municipal hospital N 1», office phone: 8 (3852) 61-89-73, e-mail: [email protected]
Latyshev Dmitry Yuryevich — candidate of medical science assistant of pediatrics chair N 2 at SBEI HPE «Altai state medical university» of the Russian Ministry of Health, office phone: 8 (3852) 36-91-59, e-mail: [email protected]
Lobanov Yury Fedorovich — doctor of medical science professor, head of pediatrics chair N 2 at SBEI HPE «Altai state medical university» of the Russian Ministry of Health, office phone: 8 (3852) 36-91-59, e-mail: [email protected]
Pechkina Ksenia Gennadyevna — gastroenterologist of gastroenterology unit at RSBHE «Children municipal hospital N 1», office phone: 8 (3852) 61-91-84, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Belmer S. V. The draft of working protocol of diagnostics and treatment of coeliac disease at children / S. V. Belmer // Issues of pediatric dietology. — 2004. — Vol. 2, N 1. — P. 87-103.
2. Revnova M. O. Coeliac disease: educational and methodical grant for doctors and students of medical faculties / M. O. Revnova. — SPb. : St. Petersburg state pediatric medical academy, 2001. — 100 p.
3. Belmer S. V. Coeliac disease : state of a problem / S. V. Belmer, T. V. Gasilina, A. A.
Kovalenko // Attending physician. — 2003. — N 6. — P. 69-71.
4. Determination of Anti-Gliadin Antibodies in Serologic Tests for Coeliac Disease / F. G. Chirdo [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95, N 5. — P. 508-516.
5. Dickey W. Endomysial Antibody of Coeliac / W. Dickey, D. F. Hughes, A. S. McMillan // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95, N 2. — P. 181-183.
6. MHC class I chain related gene A (MICA) modulates the development of coeliac disease in patients with the high risk heterodimer / A. Lopez-Vazquez [et al.] // Gut. — 2002.
— Vol. 50. — P. 336-340.
7. Sharipova M. N. Clinical, epidemiological and genetic features of coeliac disease at children of Kazakhstan / M. N. Sharipova // Pediatrics. — 2009. — N 1. — P. 106-108.
