CC BY
41
Серологические маркеры целиакии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа
Асп. Е.О. ХЕННЕССИ1*, к.м.н., Я.С. ЗВЕРЕВА, С.М. СТЕПАНОВА, А.В. ИЛЬИН, д.м.н., проф. Т.Л. КУРАЕВА, д.м.н., проф. В.А. ПЕТЕРКОВА
Serological markers of coeliac disease in the children and adolescents with type 1 diabetes mellitus
E.O. KHENNESSI, YA.S. ZVEREVA, S.M. STEPANOVA, A.V. ILYIN, T.L. KURAEVA, V.A. PETERKOVA
Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития, Москва
Исследована частота встречаемости антител — маркеров целиакии, у детей с СД I типа и проведено сравнение клинических и метаболических характеристик серопозитивной и серонегативной групп. Определение антител к глиадину (АтГл) и аутоантител к тканевой трансглутаминазе (АтТГ) было проведено у 499 детей и подростков с СД! в детском отделении эндокринологического научного центра. У детей с СД! серологические маркеры целиакии (АтГл и/или АтТГ) встречались в 7,4% случаев. При этом более специфичные АтТГ выявлены в 3,2% случаев. При наличии серопозитивности по целиакии у пациентов с СД! гастроинтестинальные симптомы (нарушения стула, вздутие и болезненность живота, рвота, снижение аппетита) встречались в 29,7% случаев, у серонегативных пациентов — 11,7%. Железодефицитная анемия выявлена у 24,3% серопозитивных пациентов против 8,6% у серонегативных (р<0,05). Дети с СД1, имеющие серологические маркеры целиакии, не отличались по антропометрическим показателям, уровню гликированного гемоглобина и витамина D в крови от группы детей без данных маркеров. Ассоциация серопозитивности с рядом клинических проявлений подтверждает необходимость иммунологического скрининга на целиакию у больных СД!.
Ключевые слова: дети, сахарный диабет 1-го типа, целиакия, антитела к глиадину, аутоантитела к трансглутаминазе.
We have studied the frequency of antibodies, markers of coeliac disease, in the children presenting with type 1 diabetes mellitus and obtained clinical and metabolic characteristics of seropositive and seronegative groups. The study included 499 diabetic children and adolescents admitted to the Pediatric Department of the Endocinological Research Centre. They were examined for the presence of anti-gliadin antibodies (anti-GL) and antibodies against tissue transglutaminase (anti-TG). These serological markers of coeliac disease were detected in 7.4% of the patients. More specific anti-TG occurred in 3.2% of the cases. As many as 29.7% of the seropositive patients with DM1 had gastrointestinal symptoms, such as stool disturbances, abdominal distension and pain, vomiting, and reduced appetite. Similar symptoms were documented in 11.7% of the seronegative children. Iron deficiency anemia was diagnosed in 24.3 and 8.6% of the seropositive and seronegative patients respectively (p<0.05). There was no significant difference between the children with type 1 diabetes mellitus having serological markers of coeliac disease and the seronegative patients in terms of anthropometric characteristics, plasma levels of glycated hemoglobin and vitamin D. It is concluded that the presence of serological markers of coeliac disease is association with a number of clinical manifestations confirms the necessity of immunological screening for coeliac disease among patients with DM1.
Key words: children, type 1 diabetes mellitus, coeliac disease, anti-gliadin antibodies, anti- transglutaminase antibodies.
Распространенность целиакии у детей и взрослых с сахарным диабетом 1-го типа (СД1), по данным исследований в Европе, Северной Америке и Австралии, значительно превышает таковую в общей популяции [5, 9, 26, 41]. Распространенность целиакии в разных странах, диагностируемой по наличию антител и подтвержденной гистологически у детей и подростков с СД1, колеблется в пределах 2,8-10% [8, 9, 35].
Нередко целиакия, ассоциированная с СД1, не имеет типичных гастроинтестинальных симптомов, несмотря на характерные изменения слизистой тонкого кишечника. Поэтому такие случаи могут оставаться недиагностированными.
Вопрос о необходимости иммунологического скрининга целиакии у бессимптомных больных остается открытым. Исследований, демонстрирую-
щих эффект лечения целиакии у бессимптомных больных, не существует. Несмотря на это рекомендуется проведение серологических скрининг-тестов, начиная с 3-летнего возраста, всем пациентам группы риска (табл. 1) [38]. Аналогичные рекомендации, за исключением пациентов с СД1, приводятся в National Institutes of Health Consensus Conference statement [34]. Причиной исключения СД1 является недо-
Таблииа 1. Состояния, ассоциированные с повышенным риском целиакии
Аутоиммунные заболевания Неаутоиммунные заболевания СД1 Родственники первой степени
Аутоиммунный тиреоидит больных целиакией Аутоиммунный гепатит Синдром Дауна
Синдром Шегрена Синдром Тернера
Синдром Вильямса _Селективный дефицит IgA_
© Коллектив авторов, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 5, 2011
■"e-mail: [email protected]
статочное доказательство положительного эффекта лечения целиакии у соответствующих больных. В то же время обсуждается целесообразность скрининга целиакии у бессимптомных пациентов, особенно у пациентов с СД1 и с синдромом Дауна. Плохой комплаенс в отношении безглютеновой диеты среди пациентов с положительным скрининг-тестом и бессимптомным течением целиакии ставит вопрос о целесообразности проведения анализа у действительно бессимптомных детей [13]. Альтернативная стратегия была недавно предложена Американской гастроэнтерологической ассоциацией с рекомендацией проведения серологических скрининг-тестов всем бессимптомным пациентам, относящимся к группе риска [3]. Определение серологических маркеров целиакии у детей и взрослых с СД1 рекомендуется и британской ассоциацией NICE. Рекомендации ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines, 2009 включают скрининг целиакии у детей и подростков в момент постановки диагноза СД1, затем ежегодно в течение 5 лет и 1 раз в 2 года в дальнейшем. Более частое обследование показано при возникновении клинических симптомов целиакии или в случае наличия родственников первой степени с диагностированной целиакией.
Скрининг целиакии заключается в определении антител к глиадину (АтГл) и аутоантител к эндомизию (ЭМА) и тканевой трансглутаминазе (АтТГ). ЭМА и АтТГ обладают более высокой чувствительностью и специфичностью на разных стадиях целиакии, чем АтГл. Доказана эффективность таких определений при скрининге атипичных форм целиакии [10, 26]. Нелеченая целиакия может быть ассоциирована с рядом осложнений, таких как же-лезодефицитная анемия, задержка роста, остеопо-роз, неврологические расстройства, проблемы фер-тильности и гастроинтестинальная малигнизация [18, 30]. Безглютеновая диета (БГД) на протяжении всей жизни значительно уменьшает риск развития неблагоприятных последствий.
Цель настоящего исследования — изучить частоту встречаемости антител — маркеров целиакии у детей с СД1 в русской популяции и влияние серопо-зитивности на ряд клинических и метаболических характеристик.
Материал и методы
Скрининг целиакии с определением АтГл и АтТГ был проведен у 499 русских детей и подростков с СД1 из разных регионов РФ, находившихся на стационарном лечении в детском отделении ЭНЦ. В 1-ю (общая) группу больных (я=37) включены пациенты с положительным скрининг-тестом: повышение АтГл более 12 МЕ/мл и/или АтТГ более 10 МЕ/мл. Из серонегативных пациентов была сформирована 2-я группа (я=163), соответствующая по
возрасту и длительности СД1 1-й группе. В группе серопозитивных пациентов были выделены две подгруппы: 1А (я=16) — с повышенным титром АтТГ(10—100 МЕ/мл) и 1Б (я=8) — с более значительным повышением титра АтТГ (>100 МЕ/мл).
Антитела к тканевой трансглутаминазе и глиадину определяли иммуноферментным методом с использованием наборов ORGENTEC. Измерение проводили с помощью микропланшетного ридера ANTHOS 2010 с длиной волны 450 нм; программное обеспечение ADAP. Определение гликированного гемоглобина (HbA1c) проводилось на анализаторе ДСА 2000+ фирмы «Bayer» (Германия) методом ин-гибирования реакции латекс-агглютинации. Уровень гемоглобина и количество эритроцитов определяли стандартным методом с помощью автоматизированного гематологического анализатора ХЕ-2100 Sysmex (Япония). Уровень 25-ОН-витамина D исследовали у 19 пациентов 1-й группы и у 59 пациентов 2-й группы иммуноферментным методом с помощью автоматизированной системы Liason (США). Оценка костной плотности проводилась у 12 пациентов 1-й группы и 44 пациентов 2-й группы методом рентгеновской денситометрии на аппарате Prodigy Oracle.
Анализ биоптатов слизистой тощей кишки, полученных у 2 пациентов, проведен в соответствии с классификацией Marsh (преинфильтративная стадия или только повышение количества интраэпители-альных лимфоцитов и гиперплазированные крипты — Marsh 0, Marsh 1 и Marsh 2; субтотальная или тотальная атрофия слизистой — Marsh 3 и Marsh 4).
Для статистического анализа использовали пакет программ Statistica 8.0 for Windows и Microsoft Excel. При нормальном распределении данных использовались параметрические методы статистики (данные представлены в виде M±SD). Непараметрические методы статистического анализа применялись при отличном от нормального распределении (данные представлены в виде медианы, минимум:максимум Me, min:max). Для сравнения двух независимых групп использовался критерий Манна—Уитни, i-test и критерий х2. Достоверным считался уровень значимости ^<0,05.
Результаты и обсуждение
Серологические маркеры целиакии определяли у пациентов с в возрасте 2—26 лет и длительностью СД1 0—23,2 года.
Повышенный титр АтГл и/или АтТГ выявлен у 37 (7,4%) пациентов (15 мальчиков, 22 девочки). Средний возраст 13±5,7 года (2,8—26 лет), длительность СД1 3,8 (0,8—23,2 года).
Из остальных больных (72 мальчика, 91 девочка) была сформирована группа серонегативных пациентов (АтГл<12 МЕ/мл и АтТГ<10 МЕ/мл). Средний
возраст 11,6±4,5 года (2,3—21,7 года), длительность СД1 3,7 (0—18 лет).
В связи с тем, что АтТГ высокочувствительны и специфичны в отношении целиакии, а АтГл (особенно IgA) обладают лишь умеренной чувствительностью и специфичностью, и их ценность как индикатора заболевания в общей популяции относительно низкая, мы отдельно проанализировали группу пациентов с повышенным титром АтТГ независимо от присутствия АтГл. АтТГ обнаружены у 16 (3,2%) пациентов (5 мальчиков, 11 девочек). Средний возраст этих больных составлял 12,6 ±5,6 года (3,9—24,5 года), длительность заболевания СД1 3,3 года (0,9—23,2 года). У 8 (1,6%) пациентов (2 мальчика, 6 девочек) с СД1 титр АтТГ был повышен (>100 МЕ/мл) средний возраст таких больных составлял 12,2±7,4 года (3,9—24,5), длительность заболевания СД1 5,4 года (1— 23,2 года).
Результаты биопсии слизистой, проведенной у 2 пациентов, в одном случае соответствовали 1-й стадии изменений слизистой по Marsh, в другом — патологические изменения отсутствовали.
Большинство случаев целиакии у пациентов с СД1 бессимптомны или атипичны и выявлены с помощью серологического скрининга [15]. Недиагно-стированная целиакия у детей может лежать в основе железодефицитной анемии [28], задержки роста [39] и потери массы тела [23], снижения минеральной плотности кости [25, 30]. У пациентов с СД1, находящихся в группе риска, возможно влияние целиакии на метаболический контроль. Скрининг и
Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с СД1
лечение бессимптомной целиакии оправдан в связи с повышенным риском гастроинтестинальной ма-лигнизации (лимфома Ходжкина и рак полости рта, глотки, пищевода) [19].
Клиническая характеристика обследованных нами серопозитивных и серонегативных пациентов представлена в табл. 2.
При исследовании частоты гастроинтестиналь-ных симптомов целиаки были получены следующие результаты. У 11 (29,7%) серопозитивных пациентов с СД1 имели место учащенный обильный стул, запоры, боли в животе. В группе серонегативных пациентов запоры, боли в животе, вздутие живота, диспепсические явления наблюдались у 19 (11,7%) человек. Различия в частоте данных симптомов между группами статистически значимы (р=0,005). Гастроинтестинальные нарушения имели 3 (18,7%) пациента из группы +АтТГ (р=0,4), и 3 (37,5%) с высоким титром АтТГ (р=0,03). Таким образом, у серопозитивных пациентов чаще имеются гастро-интестинальные симптомы и их частота возрастает с повышением титра АтТГ.
Р. №ги1а и соавт. [33] также обнаружили, что дети с СД1 и выявленной при скрининге целиаки-ей значительно чаще имеют гастроинтестинальные симптомы, чем их серонегативные сверстники. В этом исследовании 76,4% детей с СД1 и целиаки-ей имели 1 гастроинтестинальный симптом и более, тогда как в более ранних наблюдениях доля таких детей составляла 33—50% [2, 40]. У детей с СД1 без серологических маркеров целиакии частота гастро-
Параметр 1-я группа —серо- Группа 1А+АтТГ Группа 1Б — высо- 2-я группа —серо-
позитивные (n=37) (n=16) кий титр АтТГ (n=8) негативные (n=163)
Жен/муж 22/15 11/5 6/2 91/72
Возраст, годы 13±5,7 (р=0,2*) 12,7±5,6 (р=0,5**) 12,2±7,4 (р=0,9***) 11,6±4,5
Средняя длительность СД, годы 3,8 (0,8—23,2) 3,3 (0,9—23,2) 5,4 (1—23,2) 3,7 (0—18)
(р=0,6*) (р=0,2**) (р=0,4***)
Гастроинтестинальные симптомы 11 (29,7%) (р=0,005*) 3 (18,7%) (р=0,4**) 3 (37,5%) (р=0,03***) 19 (11,7%)
SDS роста 0,26±1,02 (р=0,6*) 0,37±1,06 (р=0,9**) 0,29±1,07 (р=0,9***) 0,33±1,14
SDS ИМТ 0,01±0,95 (р=0,7*) 0,14±0,83 (р=0,7**) 0,2±0,6 (р=0,7***) 0,04±1,01
НЬА1с, % 9,9±2,3 (р=0,5*) 9,5±2,2 (р=0,8**) 9,5±1,5 (р=0,8***) 9,4±1,8
Суточная потребность в инсулине, Ед/кг 0,72±0,27 0,71±0,26 (р=0,5**) 0,7±0,22 0,78±0,28
(р=0,4*) (р=0,4***)
Частые гипогликемии 4 (10,8%) человека 2 (12,5%) человека 2 (25%) человека 13 (8%) человек
(р=0,6*) (р=0,5**) (р=0,1***)
25-ОН-вшЛ, нг/мл 15,26±8,43 (р=0,4*) 16,9±10,29 (р=0,8**) 21,66±11,87 (р=0,3***) 17,96±11,78
Снижение костной плотности 6 (50%) (р=0,13*) 0 (р=0,2**) 0 (р=0,3***) 12 (37,5%) -0,83±0,9
Z-scoгe -1,49±1,22 (p=0,07*) —1,2±1,19 (р=0,5**) 1,07±0,7 (р=0,5***)
Анемия 9 (24,3%) (р=0,006*) 1 (6,3%) (р=0,9**) 1 (12,5%) (р=0,5***) 14 (8,6%)
Аутоиммунные заболевания 9 (24,3%) (р=0,1*) 5 (31,3%) (р=0,07**) 4 (50%) (р=0,007***) 23 (14,1%)
Примечание. * (p) — сравнение 1-й и 2-й групп; ** (p)— сравнение 1А и 2-й групп, *** (p) — сравнение 1Б и 2-й групп.
энтерологических нарушений составляла всего 6%. Авторы предполагают, что более высокая частота гастроинтестинальных жалоб у детей с СД1 и целиа-кией связана с участием в исследовании гастроэнтерологов.
Метаболический контроль. По данным ряда исследований [4, 12, 20], нарушение всасывания нутри-ентов у пациентов с симптоматической целиакией и СД1 повышает риск тяжелых гипогликемий; данные о влиянии целиакии на гликемический контроль и уровень гликированного гемоглобина у больных с бессимптомной целиакией более вариабельны.
В настоящем исследовании средний уровень гликированного гемоглобина в серопозитивной группе был несколько выше, чем в серонегативной (9,9+2,3 и 9,4±1,8% соответственно, р=0,5). В группах +АтТГ и высоким титром АтТГ уровень глики-рованного гемоглобина был одинаковым (9,5±2,2 и 9,5+1,5% соответственно) и не отличался от такового в группе серонегативных пациентов (р=0,8). Таким образом, нами не выявлено связи бессимптомной целиакии с уровнем гликированного гемоглобина у больных СД1.
Потребность в инсулине была сопоставима во всех группах: 0,78+0,28, 0,72+0,27, 0,71+0,26 Ед/сут и 0,7+0,22 Ед/сут (серонегативная, общая серопо-зитивная, группа +АтТГ и с высоким титром АтТГ соответственно). Частые гипогликемии (более 3 раз в неделю) наблюдались у 13 (8%) пациентов группы серонегативных, у 4 (10,8%) общей группы серо-позитивных, у 2 (12,5%) группы +АтТГ и у 2 (25%) группы с высоким титром АтТГ. Таким образом, прослеживается тенденция к повышению частоты гипогликемий среди больных с максимальными иммунологическими нарушениями.
В многоцентровом международном исследовании были проанализированы клинические и метаболические симптомы у 98 детей с СД1 и выявленной при скрининге целиакией [36]. Было показано, что бессимптомная целиакия практически не влияет на метаболический контроль, что совпадает с результатами нашего исследования. Подобные результаты получены и другими авторами [14, 24, 43]. Однако в некоторых исследованиях наблюдался значительно более низкий уровень гликированного гемоглобина у детей с целиакией и СД1 [4, 23]. Это связывали со сниженным всасыванием нутриентов в желудочно-кишечном тракте у пациентов с целиакией или с лучшим контролем потребления углеводов у пациентов с хорошим комплаенсом в отношении без-глютеновой диеты [29]. Гипогликемии и уменьшение потребности в инсулине при целиакии у детей с СД1 были выявлены D. Iafusco и др. [21].
Антропометрические показатели. Типичные формы целиакии у детей часто сопровождаются задержкой роста [1, 12, 27]. Субклинические формы целиакии также могут сопровождаться задержкой
роста и недостаточной прибавкой массы тела [7, 42]. Австралийское исследование показало снижение SDS роста и массы тела у 20 детей с СД1 и субклинической целиакией по сравнению с больными СД1 без целиакии [43]. Аналогичные данные получены и в другом исследовании [23]. Исследования проводились преимущественно среди детей младше 11 лет и включали как симптомную, так и бессимптомную формы целиакии. В исследовании D. Rami и соавт. [36] было показано, что уменьшение SDS роста зависит от длительности СД1, а не от наличия целиакии. SDS ИМТ увеличивалось после диагностики СД1 в обеих группах, однако у пациентов с целиакией и СД1 намечалась тенденция к более низкому SDS ИМТ.
В настоящем исследовании группы пациентов серопозитивных и серонегативных по целиакии достоверно не различались по антропометрическим показателям. Средний показатель SDS ИМТ составлял 0,04±1,01, 0,01+0,95, 0,14+0,83 и 0,2+0,6 соответственно в группе серонегативных, общей группе серопозитивных пациентов, пацентов с +АтТГ и пациентов с высоким титром АтТГ. В группе с отсутствием серологических маркеров целиакии среднее SDS роста (0,33+1,14) не отличалось от такового во всех других группах.
Костная плотность. Недостаточная прибавка массы тела и снижение скорости роста у детей зачастую ассоциированы со снижением минерализации костей. В тяжелых случаях симптоматической целиакии хроническая мальабсорбция витамина D и кальция может приводить к костной деминерализации, остеопении и рахиту [1, 12, 27]. Остеопения может усугубляться снижением концентрации ин-сулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме [7]. Исследования [11, 12, 32] у взрослых больных показали, что субклинические формы целиакии, как и симптоматические, могут сопровождаться дефицитом витамина D и снижением минеральной плотности кости. Итальянское исследование [31] выявило снижение костной плотности у 6% детей и подростков с целиакией (возраст 2,6—20,4 года, я=44). M. Freemark и др. [17] обследовали 7 детей с СД1 и субклинической целиакией и 11 серонегативных детей с СД1, рандомизированных по полу, возрасту, длительности СД1 и уровню HbA1c и заключили, что субклиническая целиакия может усугублять влияние СД1 на минерализацию костей.
Оценка костной плотности в настоящем исследовании проводилась у 12 больных серопозитивной и у 44 — серонегативной группы. Остеопения была выявлена у 50% (6 человек) серопозитивных пацен-тов и у 37,5% серонегативных. Возможно, недостаточная статистическая значимость этих различий (р=0,13) связана с малым числом обследованных больных. В группах +АтТГ и с высоким титром АтТГ были обследованы только 4 и 3 пациентов и сниже-
ния костной плотности у них выявлено не было. Мы также проанализировали степень снижения костной плотности (2^еоге) в разных группах больных и обнаружили явную тенденцию к снижению этого показателя у пациентов с серологическими маркерами целиакии (см. табл. 2).
Е. и соавт. [6] установили, что серопозитив-ность при скрининг-тесте на целиакию ассоциирована с замедлением темпов роста и снижением костной плотности у бессимптомных больных с СД1. Показателем целиакии служили АтТГ. Рост и костную плотность оценивали у 30 серопозитивных и 34 серонегативных пациентов. В группе сероне-гативных детей были выявлены снижение костной плотности, а также индекс массы тела по сравнению с серонегативными, однако рост больных был сопоставимым в обеих группах.
25-ОН-витD. Средний уровень 25-ОН-витD не различался у больных разных групп (см. табл. 2). В исследовании Е. АШ и соавт. [6] также не обнаруживалось существенных различий среднего уровня этого витамина у пациентов с СД1 между больными с наличием и отсутствием серологических маркеров целиакии. В то же время Е. Deressa и соавт. [16], обследовав 118 пациентов с целиакией, выявили дефицит витамина D в 20% случаев.
Анемия является наиболее частым спутником заболеваний, характеризующихся мальабсорбцией, в первую очередь целиакии. Анемия при типичной целиакии наблюдается у 40% детей [37]. Причиной ее развития прежде всего является выраженное нарушение кишечного всасывания железа, фолиевой кислоты, витамина В12, аминокислот и других нутри-ентов, необходимых для полноценного эритропоэ-за. В наибольшей степени нарушается всасывание железа, что определяет преимущественно железоде-фицитный характер анемии при целиакии. С другой стороны, скрытая целиакия при железодефицит-
ной анемии неясного происхождения определяется в 2,8% случаев [22]. Признаки железодефицитной анемии (снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов крови, среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроците) в настоящем исследовании наблюдались значимо чаще (р=0,006) в общей группе серопозитивных пациентов, чем в группе серонегативных больных. Различия между группами +АтТГ и с высоким титром АтТГ отсутствовали (см. табл. 2).
Заключение
В русской популяции детей с СД1 серологические маркеры целиакии (АтГл и АтТГ) встречаются в 7,4% случаев. Более специфичные АтТГ были выявлены в 3,2% случаев.
При скрытых формах целиакии, диагностированных на основании определения серологических маркеров, у пациентов с СД1 чаще встречаются гастроинтестинальные нарушения. Серопозитив-ность не ухудшает антропометрические показатели пациентов с СД1 и не оказывает негативного влияния на метаболический контроль. У больных с СД1 и целиакией не выявлено снижения концентрации витамина D в крови, однако наблюдается тенденция к снижению костной плотности и повышению частоты остеопении; признаки железодефицитной анемии также встречаются чаще у пациентов с СД1 и серологическими маркерами целиакии.
Ассоциация серопозитивности с рядом клинических проявлений подтверждает необходимость иммунологического скрининга на целиакию у больных СД1. В перспективе большой интерес представляет изучение эволюции скрытой целиакии и ее влияния на здоровье пациентов с целью оценки необходимости назначения специфической диетотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abdulkarim A.S., Murray J.A. Curr Treat Options Gastroenterol 2GG2; S: 27—38.
2. Acerini C.L., Ahmed M.L., Ross K.M. et al. Diabet Med 1998; 1S: 1: 38—44.
3. American Gastroenterological Association Institute medical position statement of the diagnosis and management of celiac disease. Gastroenterology 2GG6; 131: 1977—198G.
4. Amin R., Murphy N., Edge J. et al. Diabetes Care 2GG2; 2S: 1117— 1122.
5. Arato A., Korner A., Veres G. et al. Eur J Pediatr 2GG3; 162: l—S.
6. Artz E., Warren-Ulanch J., Becker D. et al. Pediatr Diabet 2GG8; 9: Part I: 277—284.
7. Ashkenazi. Growth, Genetics and Hormones 1989; S: 1—4.
8. Aspers K., Kordonoiri O., Schober E. J Pediatr 2GG4; 14S: 79G— 79S.
9. Barera G., Bonfanti R., Viscardi M. et al. Pediatrics 2GG2; 1G9: 833—838.
10. Calero P., Ribes-Koninckx C., Albiach V. et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996; 23: 29—33.
11. Cellier C, Flobert C, Cormier C. et al. Lancet 2000; 355: 806.
12. Collin P., Kaukinen K., Valimaki M. Endocr Rev 2002; 23: 464— 483.
13. Cranney A., Rostom A, Sy R. et al. Gastroenterology 2005; 128: S109—S120.
14. Crone J., Rami B., Huber W.D. et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37:67—71.
15. Cronin C.C., Shanahan F. Lancet 1997; 349: 1096—1097.
16. Deressa E., Wammer A.C., Falch J.A. et al. Tidsskriftet 2006;126:1201.
17. Freemark M, Litton J., Becker D. et al. Abstract presented to the annual meeting of the Pediatric Academic Societies. Seattle WA 2003.
18. Gasbarrini A., Sanz Torre E., Trivellini C. et al. Lancet 2000; 256: 399—400.
19. Holmes G.K., Prior P., Lane M.R Gut 1989; 30: 333—338.
20. Holmes G.K.T. Diabet Med 2001; 18: 169—177.
21. Iafusco D., Rea F., Prisco F. Diabetes Care 1998; 21:1379—1381.
22. Karnam U.S., Felder L.R, Raskin J.B. South Med J 2004; 97: 1:30—34.
23. Kaspers S., Kordonouri O, Schober E. et al. Diabetologia 2003; 44: Suppl: 232—233.
24. Kaukinen K, Salmi J., Lahtela J. et al. Diabetes Care 1999; 22: 1747—1749.
25. Kavak U.S., YuEce A., KoceaK N. et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37:434—436.
26. Kordonouri O., Dieterich W., Schuppan D. et al. Diabet Med 2000; 17:441—444.
27. LebenthalE, BranskiD. J Ped Gastroenterol Nutr 2002; 35: 472— 474.
28. Mody R.J., Brown P.I., Wechsler D.S. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 169—172.
29. Mohn A., Cerruto M, Iafusco D. et al. Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32: 37—40.
30. Mora S., Barera G., Beccio S. et al. J Pediatr 2001; 139:516—521.
31. Mora S., Barera G., Weber G. et al. Am J Clin Nutr 1998; 67:477— 481.
32. Mustalahti K., Collin P., Sievanen H. et al. Lancet 1999; 354: 744— 745.
33. Narula P., Porter L., Langton J. et al. Pediatrics 2009; 124: 3: 489— 495.
34. National Institutes ofHealth Consensus Development Conference statement on celiac disease. Gastroenterology 2004; 128: 51—89.
35. Peretti N., Bienvenu F., Bouvet C. Pediatrics 2004; 113: 418—422.
36. RamiD., SumnikZ., Schober E. et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: 317—321.
37. RashidM., Cranney A., Zarkadas M. et al. Pediatrics 2005; 116: 6: 754—759.
38. Caicedo R.A., Hill I.D. Pediatr Adolesc Med Basel Karger 2008; 12: 107—113.
39. Rosenbach Y., Dinari G., Zahavi I. Clin Pediatr (Phila) 1986; 25: 13—16.
40. Sanchez-Albisua I., Wolf J., Neu A. Diabet Med 2005; 22: 8: 1079—1082.
41. Smith C.M., Clarke C.F., Porteous L.E. Pediatric Diabetes 2000;1: 199—203.
42. Verkasalo M., Kuitunen P., Leisti S. Helv Paediatr Acta 1978; 33: 489—495.
43. Westman E., Ambler G.R., Royle M. et al. J Pediatr Endocrinol Me-tab 1999; 12: 433—442.
