АТЕРОСКЛЕРОЗ: ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ, ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ, ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ НАНОТЕХНОЛОГИЙ

Климчук А. В.; Белоглазов В. А.; Заяева А. А.; Вахрушева А. В.

2021, том 24, № 3

УДК: 616.13-004.6-002+61:620.3 DOI: 10.37279/2070-8092-2021-24-3-77-89

АТЕРОСКЛЕРОЗ: ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ, ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ, ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ НАНОТЕХНОЛОГИЙ

Климчук А. В. , Белоглазов В. А., Заяева А. А., Вахрушева А. В.

Кафедра внутренней медицины № 2, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия Для корреспонденции: Климчук Анастасия Васильевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины № 2, Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: anastasiya-klim@mail.ru

For correspondence: Klimchuk Anastasia V., assistant professor Department of internal medicine № 2, Institute «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, e-mail: anastasiya-klim@mail.ru

Information about authors:

Beloglazov V. A., https://orcid.org/0000-0001-9640-754X Klimchuk A. V., http://orcid.org/0000-0003-1577-7077 Zayaeva A. A., https://orcid.org/0000-0001-9147-8461 Vahrusheva A. V., https://orcid.org/0000-0002-0902-9390

РЕЗЮМЕ

Как известно, последние исследования в области атеросклероза сфокусированы на воспалении, что привносит новое понимание механизмов ответственных за инициирование и развитие этого заболевания. Накопленный материал свидетельствует о наличии связи провоспалительных факторов с нарушением липидного обмена и течением атеросклероза, а также о роли этих факторов в процессе атерогенеза, что в настоящее время активно используются в поиске различных терапевтических подходов. В связи с вышеизложенным, в статье освещаются некоторые существующие знания о патогенезе иммунных реакций в атеросклеротической микросреде, иммунные механизмы, участвующие в формировании, активации, развития и течения атеросклероза, отраженные в последних исследованиях, а также современные тенденции терапевтических стратегий, в том числе в области нанотехнологий, которые находят в настоящее время применение в медицине.

Ключевые слова: атеросклероз, иммунитет, хроническое воспаление, терапия. моноклональные антитела, генно-инженерная биологическая терапия, наннотехнологии.

ATHEROSCLEROSIS: IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF PATHOGENESIS, THE ROLE OF INFLAMMATION, THERAPEUTIC STRATEGIES, PROSPECTS FOR THE USE OF NANO-

TECHNOLOGY

Klimchuk A. V., Beloglazov V. A. , Zayaeva A. A., Vahrusheva A. V.

Institute «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

As you know, recent research in the field of atherosclerosis is focused on inflammation, which brings new understanding of the mechanisms responsible for the initiation and development of this disease. The accumulated material indicates the presence of a connection between pro-inflammatory factors and impaired lipid metabolism and the course of atherosclerosis, as well as the role of these factors in the process of atherogenesis, which are currently being actively used in the search for various therapeutic approaches. In connection with the above, the article highlights some existing knowledge about the pathogenesis of immune responses in the atherosclerotic microenvironment, immune mechanisms involved in the formation, activation, development and course of atherosclerosis, reflected in recent studies, as well as current trends in therapeutic strategies, including in the field nanotechnology, which are currently used in medicine.

Key words: atherosclerosis, immunity, chronic inflammation, therapy, monoclonal antibody, genetic engineering biological therapy, nanotechnology.

Несмотря на все достижения современной медицины, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время, как и десятки лет назад, остаются главной причиной смерти в мире. Это ставит перед медицинским сообществом задачу более широкого взгляда на проблему атеросклероза, учитывая, что атеросклероз сосудов

приводит не только к инфаркту миокарда (ИМ) или инсульту, но поражает ветви почечных артерий, приводит к развитию артериальной ги-пертензии, а атеросклеротические изменения в артериальных ветвях нижних конечностей - к окклюзии периферических артерий и их критической ишемии [1].

До недавнего времени атеросклероз представлялся болезнью накопления липидов. Считалось, что депозиты липидов накапливались на поверхности артерии, увеличиваясь в размерах ограничивали, и затем блокировали кровоснабжение в тканях, что и приводило, в конечном счете, к развитию сердечно-сосудистых событий, таких как ИМ или инсульт. 20 лет назад ожидалось, что лечение гиперхолестеринемии и гипертензии полностью решит проблему таких заболеваний, как ССЗ и ишемическая болезнь сердца (ИБС) к концу XX столетия. В последнее время этот оптимистический прогноз был пересмотрен. Ожидается, что ССЗ останутся основной причиной смерти и в течение следующих 10 лет [2].

В настоящее время известно, что воспаление участвует во всех стадиях атеросклероза, от инициирования повреждения сосудистой стенки до прогрессирования и дестабилизации бляшки. Польза изучения различных профилей плазменных липидов в оценке атеросклеротического риска доказана, но они все же не обеспечивают полную картину атерогенеза и его осложнений. Часто сердечно-сосудистые события происходят не на фоне высокой концентрацией холестерина в плазме, а, наоборот, у пациентов с невысоким уровнем холестерина и липидов. Также известно, что ИМ не обязательно развивается при выраженном стенозе венечных артерий, часто первым проявлением коронарного атеросклероза является внезапная смерть, а многие случаи ИМ появляются у людей без предшествующих ишемических симптомов. Кроме этого, нередко пациенты, с развившимся острым ИМ, получали до этого медикаментозное лечение от дислипидемии с достигнутыми целевыми точками данной терапии [3].

Накопленный опыт ангиографических исследований показал, что сердечно-сосудистые события, такие как ИМ, не всегда являются следствием критического стеноза из-за роста атеросклероти-ческой бляшки. Чаще они следуют за разрывом ранее менее выраженной бляшки, который приводит к формированию сгустка или тромба. В настоящее время становится очевидным, что активация тромбоцитов, в те только изолированный стеноз, является важной причиной развития ишемии и ИМ. Коронарный спазм также может быть вовлечен в этот процесс, но часто ИМ и инсульт связан с эрозией и разрывом атеросклеротической бляшки, образованием на ее поверхность тромба с последующей тромботической окклюзией артерии [4]. Разрыв бляшки обнаруживается в 60-70% случаев ИМ в месте, где фиброзная покрышка бляшки тонка или частично разрушена. При исследовании нестабильных бляшек из удаленных коронарных сосудов, в них было обнаружено накопление мононуклеарных лейкоцитов, активи-

рованных под действием различных провоспали-тельных цитокиров и хемокинов. В стабильных бляшках эти изменения отсутствовали [5].

Общеизвестно, что некоторые исследования обнаруживали увеличение риска ССЗ у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями. Отмечалось увеличение частоты ИМ и инсультов у пациентов с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и псориазом Исследование больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника обнаружили повышение риска ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с контрольной группой. Этот риск увеличивался у пациентов в период обострения основного заболевания и уменьшался в период его ремиссии. [6]. Результаты некоторых исследований так же показали, что эффективное лечение хронических воспалительных заболеваний кишечника может уменьшить частоту ССЗ у этих больных [7].

В настоящее время атеросклероз считается хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся активацией клеток, участвующих в формировании местного воспаления, процессов апоптоза, некроза и фиброза, накоплением липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток. На сегодняшний день накоплено много доказательств, что иммунная система играет важную роль в развитии атерогенеза и его прогрессирования и осложнений. Важнейшими компонентами формирования атеросклеротической бляшки являются хронический воспалительный ответ, вызванный повреждением эндотелия и воспалительной активацией клеток [8].

Учитывая вышеизложенное, понимание взаимосвязи между иммунными реакциями и атеросклеротической микросредой является чрезвычайно важным.

Липидный обмен, эндотелиальная функция и роль иммунно-медиаторной регуляции

Известно, что липидный обмен и модификация ЛПНП играет важную роль в развитии атеросклероза. Увеличение сывороточных концентраций липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов является важным фоном для формирования атеросклеротических поражений. Метаболизм липидов происходит через экзогенные и эндогенные пути. Экзогенный путь начинается с синтеза и секреции хиломикронов кишечником, содержащих аполипопротеины В-48, С-11 и Е, которые после трансформации, обогащенные холестерином поступают в печень. Эндогенный путь начинается с синтеза частиц липопротеи-нов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые, богаты триглицеридами. После гидролиза три-глицеридов под воздействием ферментов липо-протеилипазы в кровотоке и печеночной липазы

в печени ЛПОНП метаболизируется в частицы ЛПНП. Мелкие частицы ЛПНП проникают через эндотелиальный барьер и откладываются во внеклеточном матриксе субэндотелиальных пространств путем связывания аполипопротеиноп В-100 с протеогликанами, которые являются одними из наиболее важных молекул для удержания липопротеинов. Накопление ЛПНП в стенке сосуда считаются первым шагом в патогенезе атеросклероза. [9].

На втором этапе патогенеза атеросклероза су-бэндотелиальный ЛПНП окисляется резидентом сосудистой клетки, и запускает производство сосудистыми клетками моноцитарного хемотакси-чекого белка 1 (monocyte chemotactic protein-1 -МСР-1) и макрофагального колониестимулирую-щего фактора (М-КСФ).

При курении, гипертонии, гипергликемии и гиперлипидемии, производство активных форм кислорода увеличивается, и подавляется эндогенный антиоксидантный ответ. Окислительный стресс увеличивает окисление ЛПНП и ухудшает эндотелиальную функция [10]. Хронический окислительный стресс является сильнейшим фактором риска формирования атеросклероза. На начальном этапе модификации ЛПНП липид-ные компоненты взаимодействуют с активными формами кислорода, результирующим эффектом которого является значимое повышение продуктов окисления липидов. Во время реакции окисления ЛПНП также происходит образование альдегидных конечных продуктов, которые считаются мощными токсичными субстанциями и также вызывают развитие окислительного стресса в стенках сосудов. Опубликованные исследования подтверждают участие окисленных ЛПНП (о-ЛПНП) в активации и удержании макрофагов. О-ЛПНП является лигандом рецепторов мусорщиков (SR) на макрофагальных клетках, приводя к активации и стимулируя их к поглощению о-ЛПНП [11]. Окислительная модификации ЛПНП стимулирует хемотаксиче-скую функцию моноцитов путем высвобождения МСР-1. Активированные моноциты связываются с эндотелиальными клетками, тем самым повышая адгезивные свойства эндотелия, в результате чего происходит избыточная экспрессия молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и молекул адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1). VCAM-1 привлекают моноциты, которые мигрируют через эндотелиальный слой под влиянием различных провоспалительных агентов. Моноциты преобразуются в макрофаги, которые захватывают липиды и становятся пенистыми клетками. Моноциты дифференцируются в макрофаги с экспрессией рецепторов мусорщиков (SR), в том числе SR-AI / II, SR-BI, CD36, LOX-1 CD36,

и Toll-подобные рецепторов (TLR). Макрофаги вызывают прогрессирование воспаления через интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли (TNF), активные формы кислорода и металло-протеазы. [12]. O-ЛПНП также увеличивают экспрессию факторов роста, в том числе тромбо-цитарного фактора роста и основного фактора роста фибробластов, пролиферацию гладкомы-шечных клеток Разрастание гладкомышечных клеток способствует утолщению атеросклеро-тических бляшек и образованию в ней некротического ядра [13].

Активация воспалительных цитокинов влияет на ремоделирование внеклеточного матрикса и вызывает его истончение путем увеличения экспрессии матричных металлопротеиназ (ММР-1, ММР-9). Секреция ММР ингибирует продукцию коллагена гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что способствует ее перестройке, что вызывает хрупкость в длительно существующих бляшках, ослабляют фиброзную покрышку, что увеличивает риск их разрыва. Макрофаги запускают апоптоз в гладкомышечных клетках. Высвобождение провоспалительных субстанций, в том числе цитокинов увеличивает деградацию коллагена, что также способствует дестабилизации атеросклеротических поражений [14].

Образованные в интиме полосы отложения липидов переходят в мягкие, богатые липидами бляшки, а после в толстые кальцифицированные и/или нестабильные бляшки, характеризующиеся воспалительной инфильтрацией и стойкими окислительными процессами. Стабильная кальцифи-цированная атерома характеризуется отложения кальция, небольшим отложением липидов, небольшим уменьшением просвета. Атерома, которая вероятнее подвержена разрыву, характеризуется более богатым липидами некротизированым ядром, тонкой фиброзной покрышкой (<65 мкм), неоднородной кальцификацией и наличием воспалительных клеток [15].

Дисфункция эндотелия является еще одним основным шагом в развитии атеросклероза. Отражением эндотелиальной дисфункции является снижение концентрации оксида азота (NO) и увеличение синтеза простагландина Е, развитие вазокострикции. На ранней стадии атеросклероза окислительный стресс вызванный гиперлипиде-мическими состояниями при сахарном диабете, курением, являющимся мощным окислителем, гипертонией, накоплением конечных продуктов гликозилирования, приводит к эндотелиальному повреждение путем активации цитокинов и увеличению удержания ЛПНП в эндотелии через путь макрофага-SR. При атеросклеротическом поражении артерии о-ЛПНП стимулирует высвобождение и повышение тканевого уровня эн-

дотелина-1 в эндотелиальных клетках, который представляет собой пептид из 21 аминокислоты, регулирующий вазоконстрикцию, воспаление и пролиферацию эндотелиальных клеток. Высокие концентрации эндотелина-1 вызывают экспрессию в эндотелиальных клетках молекулы адгезии и способствуют миграции и активации моноцитов, стимулируют пролиферацию гладкомышеч-ных клеток, выработку цитокинов и супероксидов в макрофагах, а также приводят к вазоконстрик-ции. [16]. Воспалительные изменения в эндотелии играю ключевую роль в развитии ССЗ.

ДК представляют собой семейство антигенпре-зентирующих клеток (АПК), которые экспрессиру-ют высокий уровень основных молекул комплекса гистосовместимости класса II и связывают врожденные и адаптивные иммунные ответы путем представления эндогенных и экзогенных антигенов Т-клеткам. В атерогенезе их роль не ограничивается только как профессиональных АПК, но они также мигрируют в интиму артерий и синтезируют и секретируют провоспалительные цитокины, модулируя иммунное воспаление [17,18].

Провоспалительные первичные цитокины, секретируемые клетками моноцитарно-макрофа-гального ряда, дендритными и другими клетками приводят к увеличению синтезу гепатоцитами так называемых острофазных белков. Так, например, интерлейкин-1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6), который стимулирует гепатоциты к увеличению синтеза к С-реактивного белка (СРБ).

Роль С-реактивного белка

Крупные исследования, такие как Women's Health Study и ARIC, включавшие более 39000 женщин и 15000 мужчин продемонстрировали, что СРБ является независимым предвестником развития инфаркта миокарда и инсульта. Высокий уровень СРБ является маркером острого коронарного синдрома, а также маркером нестабильности и модулятором воспаления атеросклеротической бляшки. Известно, СРБ является белком острой фазы, который может связываться и агрегировать частицы о-ЛПНП, тем самым усиливая их поглощение макрофагами. Комплексы о-ЛПНП/СРБ в макрофагах впоследствии вызывают образование пенистых клеток, которые являются типичной характеристикой атеросклеротических бляшек, а также снижают экспрессию эндотелиальной синтезы NO, увеличивают экспрессию молекул адгезии, ускоряют агрегацию тромбоцитов. В настоящий момент доказано, что даже низкоинтен-совное воспаление с незначительно повышенным СРБ, который наблюдается у больных в парадоно-зом, гингивитом и другими стоматологическими инфекциями представляет угрозу для организма так как коррелирует с развитием сердечнососудистых заболеваний [19].

Исходя из вышеизложенного, уменьшение в сыворотке уровня СРБ можно рассматривать как один из терапевтических подходов к снижению системного воспаления и риска осложнений ате-рогенеза [20]. Возможно, противовоспалительные препараты явятся в будущем новой стратегией, направленной на замедление прогрессирование и развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Разрыв бляшки и активация тромбоцитов

Молекулы о-ЛПНП катаболизируются эндо-сомами и лизосомами макрофагов. При атеросклерозе в эндоплазматической сети гомеостаз липидов в макрофагах нарушается, вызывая образование пенистых клеток. Длительный стресс эндоплазматического ретикулума из-за неэффективного его клиренса макрофагами индуцирует апоптоз пенистых клеток., которые неэффективно очищаются дефектным эффероцитозом в макрофагах, приводя к вторичному некрозу и образованию некротического ядра [2]. Высвобождение провоспалительных стимулов, в том числе проте-аз, цитокинов и протромботических факторов из воспалительных клеток увеличивает деградацию коллагена и уменьшает его синтез гладкомышеч-ными клетками, что способствует дестабилизации и разрыву атеросклеротических поражений [15]. Гибель гладкомышечных клеток и ослабленный внеклеточный матрикс вызывают разрыв атеросклеротических поражений, а выделенный из макрофагов ММР ослабляет фиброзную покрышку, разрыв которой вызывает воздействие тромбо-генного материала, что способствует агрегации и активации тромбоцитов [14]. Рост тромба в просвете сосуда приводит к ишемии или инфаркту (некрозу) тканей.

Другой менее распространенный субстрат для коронарного тромбоза это эрозия бляшки, состоящей из волокнистого покрышки с низким уровнем холестерина и небольшим или отсутствующим липидным ядром. Механизмы эрозии до конца неясны. Повреждение эндотелия может вызывать местное воспаление и привлекать ней-трофилы, атакующие эндотелиальные клетки [2].

Стратегии лечения атеросклероза

Известные современные терапевтические подходы к лечению атеросклероза направлены на снижение его факторов риска, в том числе гипертонии, курения и дислипидемии, гипергликемии. Гиперлипидемия считается важным фактором риска ускорения процесса атерогенеза и, следовательно, сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время представляет собой основную терапевтическую мишень.

Широко используемые лекарственные средства статины - ингибирующие фермент 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А (HMG-СоА) редуктазу, катализирующую начальные и

промежуточные стадии биосинтеза холестерина в печени, влияют на производство и транспортировку холестерина и других липидов к стенкам артерий и эффективны для снижения повышенного уровня ЛПНП в сыворотке, и как следствие, предотвращения атеросклеротического поражения сердечно-сосудистого системы [21]. Общеизвестно, что статины снижают смертность от острого коронарного синдрома, но, тем не менее, показатели смертности от него продолжают оставаться достаточно высокими.

Кроме лечения статинами существуют и другие терапевтические подходы для коррекции дис-липидемии, такие как ингибирование абсорбции холестерина в кишечнике (эзетимиб) или введение искусственно созданных форм липопротеи-нов высокой плотности (ЛПВП) [22].

Генно-инженерная биологическая терапия атеросклероза.

Учитывая вышеизложенные научные данные, в настоящее время одним из перспективных направлений лечения атеросклероза является тар-гетная терапия, основанная на применении генно-инженерных биологических препаратов, направленных против различных звеньев патогенеза атеросклероза.

К генно-инженерно биологической терапии, основанной на снижении уровня холестерина ли-попротеинов низкой плотности (ЛПНП), относятся такие препараты как алирокумаб, бокоцизумаб и эволокумаб, которые являются человеческими моноклональными антителами класса IgG1/K, связывающие фермент пропротеин-конвертазу субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9). PCSK9 прикрепляется к рецепторам холестерина ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их разрушению внутри клеток. При ингибировании PCSK9, предотвращается разрушение этих рецепторов, что способствует связыванию холестерина ЛПНП и уменьшению его уровня в системном кровотоке [23; 24; 25].

Было проведенно клиническое исследование FOURIER - международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание по изучению эффективности эволокумаба в снижении сердечно-сосудистых рисков с участием 49 стран, 1272 исследовательских центра [3]. В FOURIER приняло участие 27 564 пациентов с атеросклерозом и уровнем холестерина ЛПНП > 1,8 ммоль/л, которые получали терапию статинами. Пациенты были рандомизированы для получения эволоку-маба (140 мг каждые 2 недели или 420 мг ежемесячно) или соответствующего плацебо в виде подкожных инъекций. Через 48 недель среднее процентное снижение уровня холестерина ЛПНП с помощью эволокумаба по сравнению с плацебо

составило 59% от среднего исходного значения 2,4 ммоль/л до 0,78 ммоль/л (Р<0,001). По сравнению с плацебо лечение эволокумабом значительно снизило риск смерти от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта, развития нестабильной стенокардии (Р<0,001). Результаты были одинаковыми в ключевых подгруппах, включая подгруппу пациентов с самым низким квартилем исходного уровня холестерина ЛПНП (1,9 ммоль/литр). Также не наблюдалось существенных различий между исследуемыми группами в отношении нежелательных явлений (включая впервые возникший сахарный диабет и нейрокогнитивные события), за исключением реакций в месте инъекции, которые чаще встречались при применении эволокумаба (2,1% против 1,6%) [25].

Клинические и экспериментальные данные, подтверждающие ключевую роль воспаления в патогенезе атеросклероза стали началом для разработки таргетной терапии, основанной на инги-бировании факторов воспаления [26]. К тому же, было установлено, что благоприятные результаты после фармакотерапии статинами, связаны не только со снижением уровня холестерина, но и влиянием статинов на ингибирование воспаления, что проявлялось уменьшением уровня высокочувствительного СРБ [27].

В связи с этим в 2011 году было начато масштабное исследование CANTOS (Canakinumab ANti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study, главный исследователь - профессор Paul Ridker, США) - рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание, основанное на исследовании использования канакинумаба в качестве профилактики рецидивов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [28]. В исследовании приняло участие 10 061 пациентов, средний возраст которых составил 61 год, с перенесенным инфарктом миокарда и уровнем высокочувствительного СРБ > 2 мг/литр. В CANTOS сравнивались три дозы канакинумаба (50 мг, 150 мг и 300 мг, вводимые подкожно каждые 3 месяца) с плацебо [28].

Канакинумаб представляет собой рекомби-нантное человеческое моноклональное антитело, принадлежащее к подклассу IgG1/K. Механизм действия канакинумаба основан на связывании IL-1 в, что препятствует взаимодействию IL-1Р с IL-1R, снижает уровень IL-6 и обладает противовоспалительным эффектом [28]. Данный препарат используется в качестве терапии ревматических заболеваний и одобрен для лечения пациентов с периодическим синдромом, связанным с криопи-рином [29; 30].

По данным результатов клинического испытания через 48 месяцев наблюдалось снижение

уровня высокочувствительного СРБ по сравнению с исходным в среднем на 26% больше в группе, получавшей канакинумаб в дозе 50 мг, на 37 % больше в группе - 150 мг и на 41 % больше в группе - 300 мг, чем в группе плацебо. При этом не наблюдалось снижения уровня липидов по сравнению с исходным уровнем. Противовоспалительная терапия канакинумабом в дозе 150 мг каждые 3 месяца, привела к значительному снижению первичной конечной точки (на 15%), а именно инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистого заболевания, по сравнению с плацебо. Необходимо учитывать, что это эффект в дополнение к стандартной вторичной профилактике, включая терапию статинами с их противовоспалительными эффектами. Таким образом, исследование CANTOS выявило улучшение сердечно-сосудистых исходов у пациентов с предшествующим инфарктом миокарда при лечении канакинумабом в сочетании с современными стандартными методами вторичной профилактики атеросклероза [28].

Важно отметить, что среди пациентов, которым назначался канакинумаб, в качестве побочных эффектов наиболее распространены нейтро-пения, тромбоцитопения и смерть, связанная с инфекцией или сепсисом, чем среди пациентов в группе плацебо. Частота возникновения реакции в месте инъекции достоверно не отличалась ни в одной группе канакинумаба от группы плацебо. При этом в связи с эффектами ингибирования интерлейкина-ip в группе, принимавшей канаки-нумаб, наблюдалось меньшее развитие артрита, подагры и остеоартрита по сравнению с группой плацебо. Также смертность от рака была значительно ниже при применении канакинумаба, чем при применении плацебо [28].

Другой мишенью потенциальной ценности является цитокин IL6. IL-1b сильно индуцирует экспрессию IL-6 и снижение уровня IL-6, что является важным механизмом атеропротекции у пациентов, получающих канакинумаб [26].

В 40 клинических центрах США в 2019 году было начато клиническое испытание RESCUE -рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование для оценки уменьшения воспаления у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек и высоким риском атеросклероза, основанное на ингибировании IL-6 с помощью зилти-векимаба [31]. Зилтивекимаб - это человеческое моноклональное антитело класса IgG1k, является ингибитором IL-6, при связывании с которым снижает уровень биомаркеров воспаления и тромбоза у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. В испытании приняло участие 264 пациента старше 18 лет с умеренной или тяжелой хрониче-

ской болезнью почек и уровнем высокочувствительного СРБ не менее 2 мг/л. Участники были случайным образом распределены на 4 группы для подкожного введения плацебо или зилтиве-кимаба в дозе 7,5 мг, 15 мг или 30 мг каждые 4 недели до 24 недель [31].

Основным результатом было процентное изменение уровня высокочувствительного СРБ по сравнению с исходным уровнем после 12 недель лечения зилтивекимабом по сравнению с плацебо, с дополнительными данными о биомаркерах и безопасности, собранными в течение 24 недель лечения (NT-proBNB, альбумин, гемоглобин). Через 12 недель после рандомизации средние уровни высокочувствительного СРБ были снижены на 77% в группе пациентов, принимавших 7,5 мг зилтивекимаба, на 88% в группе - 15 мг и на 92% в группе - 30 мг по сравнению с 4% в группе плацебо (р<0,0001). Эффекты были стабильными в течение 24-недельного периода лечения. Дозозависимое снижение также наблюдалось для фибриногена, сывороточного амилоида А, гаптоглобина, секреторной фосфолипазы А2 и липопротеина-А. Зилтивекимаб хорошо переносился, не влиял на соотношение общего холестерина к холестерину ЛПВП, и не было серьезных реакций в месте инъекции, стойкой нейтропении или тромбоцитопении [31].

Таким образом, зилтивекимаб заметно снижал биомаркеры воспаления и тромбоза, имеющие отношение к атеросклерозу. На основе этих данных планируется дальнейшее проведение крупномасштабного исследования сердечно-сосудистых исходов, где будет изучен эффект зилтивекимаба у пациентов с хронической болезнью почек, повышенным высокочувствительным СРБ и установленным сердечно-сосудистым заболеванием [31].

В настоящее время существует большой интерес к разработке низкомолекулярных ингибиторов NLRP3-инфламмасомы [32; 37]. В Нидерландах под руководством Thomas van der Heijden в исследовании In vitvo и In vivo на мышах с дефицитом аполипопротеина Е (ApoE-/-) было показано, что селективный ингибитор NLRP3 CRID3 (также известный как CP-456773 или MCC950) действительно опосредует уменьшение размера и воспалительного характера атеро-склеротических поражений, подчеркивая терапевтический потенциал низкомолекулярных ингибиторов NLRP3-инфламмасомы при ССЗ [11]. Фармакологическое ингибирование активации воспаления через NLRP3-инфламмасому может обеспечить более специфический терапевтический подход к ССЗ с минимальными побочными эффектами [37]. По сравнению с канакинумабом, анакинрой и рилонацептом, которые блокируют функцию IL-1ß (а в случае анакинры также IL-

1а), риск смертельных инфекций, вероятно, будет ниже из-за специфического ингибирования воспалительной МЬЕРЗ-инфламмасомы [34; 28]. Помимо МЪЯРЗ, другие инфламмасомы участвуют в распознавании микробов. Следовательно, из-за этой функциональной избыточности цито-кины семейства ГИ могут вырабатываться в ответ на инфекционные триггеры, независимые от МЪИРЗ- инфламмасомы. Прямое ингибирование МЪКРЗ-инфламмасомы будет снижать выработку ^-1р, но и синтез, и секрецию ГЬ-18, что может быть также полезным с точки зрения исходов ССЗ. Кроме того, ингибирование воспаления через ^ЯРЗ-инфламмасому предотвратит опосредованную воспалением гибель воспалительных клеток, что, следовательно, может еще больше снизить местное воспаление [27; З7].

Однако, некоторые авторы считают, что блокада и стимуляция иммунных механизмов, вовлеченных в воспаление, могут быть как с положительным, нулевым, или даже отрицательным эффектом в зависимости от фазы атерогенного процесса. Так же эти исследователи считают, что в идеале желательно определить эффективную стратегию для всех фаз атеросклеротическо-го процесса [З8].

Из-за амбивалентной роли макрофагов в индукции воспаления и регуляции регенерации тканей, данные клетки часто становились еще одной из важных мишеней в разработке современных стратегий притивовоспалитель-ной терапии для достижения контроля за атеро-склеротическим процессом [З9]. Так некоторые авторы, основываясь на литературных данных, высказывают предположение, что если заставить макрофаги мигрировать из атеросклероти-ческих поражений, где они трансформируются в пенистые клетки, используя для этого «фактора усиления миграции макрофагов», и производя такое вмешательство только при наличие избытка холестерина или других маркеров атеросклероза, такое воздействие, по их мнению, может привести к регрессии атеросклеротиче-ских поражений [40].

Возможности и перспективы нанотехноло-гий в лечении атеросклероза

Одно из развивающихся современных медицинских направлений - это тераностика нано-частиц. Как известно, тераностика - это подход к созданию препаратов, которые одновременно служат для лечения и ранней диагностики заболеваний, и включает в себя не только персонализированный подход к лечению больного, но и контроль за его эффективностью. Первым тера-ностическим препаратом можно считать радиоактивный йод 1-1З1, использующийся для лечения и диагностики рака щитовидной железы.

В настоящее время стремительно развивается область нанотехнологий и активно изучаются стратегии доставки препаратов, инкапсулированных в наночастицах [41; 42]. По мнению некоторых авторов, наночастицы нагруженные противовоспалительными препаратами могут стать мощным средством для поражения воспалительных мишеней на уровне бляшки, что предотвращает их системные эффекты [4З]. На-ночастицы с лекарственными препаратами, нацеленные на макрофаги и другие иммунные клетки могут контролировать провоспалительную активность и предотвратить, ослабить или , возможно, обратить вспять связанные с воспалением изменения в пораженной сосудистой стенке. В то же время наночастицы могут также загружаться с агентами, позволяющими обнаруживать именно уязвимые атеросклеротические бляшки. Похожие тераностические стратегии уже показали свой потенциал для обнаружения и лечения других заболевания, таких как рак и нейродегенеративные нарушения [44]. Преимущество таких нанотехнологий это их потенциальная мультимодальность: они могут содержать одно и более лекарственных препаратов, средство визуализации, а также реализовать специальный триггер для высвобождения или активации препарата. Триггер может быть либо внутренним (связанным с патологическим очагом), либо экзогенным (ультразвук, свет, колеблющиеся магнитные поля). В результате развития данного направления возникает синергия между нанотехнологиями и персонализированной медициной [45].

Исследования в этом направлении активно ведутся в настоящее время. Такой подход был опробован в испытании КАКШМ^М [46; 47]. Нано-частицы, оболочка которых состояла из кремнезема (диоксида кремния) и содержала золото с использованием магнитной навигационной системы были доставлены в атеросклеротические бляшки биоинженерной артерией. Детонация наночастиц проводилась с использование №Я-лазера, что привело в результате к значительному снижению общего объем атеромы. Такие результаты в аналогичном подходе продемонстрировали и другие авторы [48].

Эти технологии целенаправленной доставки и активации противовоспалительных препаратов, а также технологии генной регуляции в настоящее время активно изучаются на животных моделях. Так, например, некоторые исследователи вводили мышам siRNA-содержащие полимерные наночастицы для подавления экспрессии С-С-хемокинового рецептора типа 2 (CCR-2), который считается ключевым игроком при привлечении воспаленных моноцитов в атеросклеротические бляшки и наблюдали снижение выраженности

атеросклеротичких проявлений. В другом исследовании авторы добились атерорегрессии у белых новозеландских кроликов на атерогенной диете, которые получали в инекциях наночиастицы с па-клитакселом и метотрексатом, что выражалось в регрессе области атеросклеротичекого поражения и уменьшение ширины интимы, что, по их мнению, было связано с уменьшением провоспали-тельных макрофагальных эффектов в интиме [49].

Кроме этого изучается доставка в наночасти-цах статинов, увеличивающая их биодоступность и контролируя высвобождением в месте введения, что повысит терапевтический потенциал этих препаратов, так как часть из них обладают плохой растворимостью в воде, низкой пероральной абсорбцией и, следовательно, ограниченной биодоступностью при пероральном введении [50].

Конечно, еще существуют ограничения для клинического использования многих наночастиц. Это не совершенный контроль их биотррансфор-мации в организме, так как они часто накапливаются в органах ретикулоэндотелиальной системы, а также сложное масштабирование и высокая стоимость производства, особенно при их много-функциональности[51].

Дальнейшее развитие нанотехнологий в этом направлении еще нуждается в глубоком понимании концепций и механизмов атеросклероза, а также в мультидисциплинарном подходе при участии не только медицинских специалистов, но и физиков, химиков, биологов и инженеров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воспаление играет ключевую роль в развитии ССЗ. Атеросклероз в настоящее время рассматривается как воспалительное заболевание, характеризуется инфильтрацией в субэндоте-лиальном пространстве различных иммунных клеток, особенно моноцитов, которые впоследствии дифференцируются в макрофаги, а затем в пенистые клетки, параллельно с формированием и эволюцией атеросклеротической бляшки. Отмечается наличие не только моноцитов, макрофагов и пенистых клеток, но также нейтрофилов, дендритных клеток, Т-клеток. В настоящее время в исследованиях особое внимание уделяется различным фенотипам иммунных клеток. Гиперли-пидемический статус усиливает инфильтрацию и ретенцию ЛПНП вызывает накопление окисленных ЛПНП в начале прогрессирования атеросклероза. Раннюю фазу атеросклероза можно считать воспалительной реакцией на окисленные ЛПНП. С-реактивный белок - биомаркер системного воспаления, связываясь с окисленными ЛПНП, усиливает их поглощение макрофагами, что способствует развитию и прогрессированию атеросклероза Макрофаги играют важную роль

в воспалительном ответе, а после их активации и другие иммунные клетки участвуют в прогрессирующем атеросклеротическом поражении. Иммунологические механизмы атеросклероза, связанные с воспалительным ответом, остаются все же в значительной мере неясными, требуют дальнейшего изучения и могут стать основой для дальнейших исследований и поиска новых терапевтических стратегий.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Falk E. Pathogenesis of Atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. Volume 47, Issue 8, Supplement. 2006:C7-C12. doi: 10.1016/j.jacc.2005.09.068

2. Meng-Yu Wu, Chia-Jung Li, Ming-Feng Hou, Pei-Yi Chu. New Insights into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(10):2034; doi:10.3390/ ijms18102034

3. Rene' R. S. Packard, Peter Libby. Inflammation in Atherosclerosis: From Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction. Clinical Chemistry. 2008;54:24-38. doi: 10.1373/ clinchem.2007.097360

4. Goran K. Hansson. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2005;(352):1685-1695. doi: 10.1056/ nejmra043430

5. van Loosdregt J, van Oosterhout MF, Bruggink AH, van Wichen DF, van Kuik J, de Koning E, Baan CC, de Jonge N, Gmelig-Meyling FH, de Weger RA. The chemokine and chemokine receptor profile of infiltrating cells in the wall of arteries with cardiac allograft vasculopathy is indicative of a memory T-helper 1 response. Circulation. 2006 Oct 10;114(15):1599-607. doi: 10.1161/ CIRCULATI0NAHA.105.597526.

6. Рetros Zezos, Georgios Kouklakis, Fred Saibil. Inflammatory bowel disease and thromboembolism. World J Gastroenterol. 2014;(14):13863-13878. doi: 10.3748/wjg.v20. i38.13863

7. Grainge M. J., West J., Card T. R. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;(375):657-663. doi: 10.1016/ s0140-6736(09)61963-2

8. Tuttolomondo A., Di Raimondo D., Pecoraro R., Arnao V., Pinto А., Licata G. Atherosclerosis as an inflammatory disease. Current Pharm Des. 2012;(18):4266-4288. doi:10.2174/138161212802481237

9. Nguyen P., Leray V., Diez M., Serisier S., le Bloc'h J., Siliart B., Dumon H. Liver Lipid Metabolism. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2008;(92):272-283. doi:10.1111/j.1439-0396.2007.00752.x

10. Zhou S. M., Chadipiralla K., Mendez A. J., Jaimes E. A., Silverstein R. L., Webster K., Raij L. Nicotine Potentiates Proatherogenic Effects of OxLDL by Stimulating and Upregulating Macrophage CD36 Signaling. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013; 305:H563-H574. doi:10.1152/ ajpheart.00042.2013

11. Parthasarathy S., Raghavamenon A., Garelnabi M. O., Santanam N. Oxidized Low-Density Lipoprotein. Methods Mol. Biol. 2010;610:403-417. doi: 10.1007/978-1-60327-029-8_24.

12. Park Y. M., Drazba, J. A., Vasanji A., Egelhoff T., Febbraio M., Silverstein R. L. Oxidized LDL/CD36 Interaction Induces Loss of Cell Polarity and Inhibits Macrophage Locomotion. Mol. Biol. Cell 2012, Aug;23(16):3057-68. doi: 10.1091/mbc. E11-12-1051

13. Pirillo A., Norata G. D., Catapano A. L. LOX-1, OxLDL, and Atherosclerosis. Mediat. Inflamm. 2013;2013:1-12. doi: 10.1155/2013/152786.

14. Moore, K. J., Tabas I. Macrophages in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Cell 2011. Apr 29;145(3):341-55. DOI: 10.1016/j.cell.2011.04.005

15. Hansson G. K.; Libby, P.; Tabas, I. Inflammation and Plaque Vulnerability. J. Int. Med. 2015. Nov;278(5):483-93. doi: 10.1111/joim.12406.

16. Steyers C., Miller F. Endothelial Dysfunction in Chronic Inflammatory Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2014. Jun 25;15(7):11324-49. doi: 10.3390/ijms150711324.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

17. Koltsova E.K., Ley, K. How Dendritic Cells Shape Atherosclerosis. Trends Immunol. 2011. Nov;32(11):540-547. doi: 10.1016/j.it.2011.07.001

18. Tabas I & Lichtman AH Monocyte-Macrophages and T Cells in Atherosclerosis. Immunity 2017 Oct 17;47(4):621-634. doi:10.1016/j. immuni.2017.09.008.

19. Cotti E, Dessi C, Piras A, Mercuro G Can a chronic dental infection be considered a cause of cardiovascular disease? A review of the literature. Int J Cardiol. 2011 Apr 1;148(1):4-10. doi: 10.1016/j. ijcard.2010.08.011. Epub 2010 Sep 18.

20. Yi Wu, Lawrence A Potempa, Driss El Kebir, Janos G Filep. C-reactive protein and inflammation: conformational changes affect function. Biol Chem 2015 Nov; 396(11):1181-97. doi: 10.1515/hsz-2015-0149.

21. Kenichi Tsujita, Seigo Sugiyama, Hitoshi Sumida, Hideki Shimomura, Takuro Yamashita, Kenshi Yamanaga, Naohiro Komura, Kenji Sakamoto, Hideki Oka, Koichi Nakao, Sunao

Nakamura, Masaharu Ishihara, Kunihiko Matsui , Naritsugu Sakaino, Natsuki Nakamura, Nobuyasu Yamamoto, Shunichi Koide, Toshiyuki Matsumura, Kazuteru Fujimoto, Ryusuke Tsunoda, Yasuhiro Morikami, Koushi Matsuyama, Shuichi Oshima, Koichi Kaikita, Seiji Hokimoto, Hisao Ogawa. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol.2015.Aug 4;66(5):495-507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065

22. Goldberg I. J. Fat in the blood, fat in the artery, fat in the heart: triglyceride in physiology and disease. Arterioscler. Thrombosis Vasc. Biol. 2018. 38, 700-706. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309666

23. Robinson J. G., Farnier M., Krempf M. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489-1499. doi 10.1194/jlr.M051326

24. Paul M Ridker, James Revkin, Pierre Amarenco, et al. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. N Engl J Med 2017; 376:1527-1539. doi: 10.1056/NEJMoa1701488

25. Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Anthony C. Keech. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722. doi: 10.1056/ NEJMoa1615664

26. Luigi M Biasucci, Daniela Pedicino, Giovanna Liuzzo. Promises and challenges of targeting inflammation to treat cardiovascular disease: the post-CANTOS era. European Heart Journal, Volume 41, Issue 23, 14 June 2020, Pages 2164-2167. doi: 10.1093/eurheartj/ehz586

27. Alena Grebe, Florian Hoss, and Eicke Latz. NLRP3 Inflammasome and the IL-1 Pathway in Atherosclerosis. Circulation ResearchVolume 122, Issue 12, 8 June 2018, Pages 1722-1740. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.311362

28. Paul M Ridker, Brendan M. Everett, Tom Thuren, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017;376:1713-22. doi: 10.1056/ NEJMoa1615664

29. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-406. doi: 10.1056/NEJMoa1205099

30. Lachmann H. J., Kone-Paut I., Kuemmerle-Deschner J. Bro, Leslie K. S., Hachulla E., Quartier P., Gitton X., Widmer A., Patel N., Hawkins P. N. Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009;360:2416-2425. doi: 10.1056/NEJMoa0810787.

31. Paul M Ridker, Matt Devalaraja,Florian M. M. Baeres,Mads D. M. Engelmann G. Kees Hovingh, Milana Ivkovic, Larry Lo, Douglas Kling, Pablo Pergola, Dominic Raj,Peter Libby, Michael Davidson. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2021;397,ISSUE 10289:20602069. doi:10.1016/S0140-6736(21)00520-1

32. Baldwin A. G., Brough D., Freeman S. Inhibiting the inflammasome: a chemical perspective. J Med Chem. 2016;59:1691-1710. doi: 10.1021/acs. jmedchem.5b01091.

33. van der Heijden T, Kritikou E., Venema W., van Duijn J., van Santbrink P. J., Slutter B., Foks A. C., Bot I., Kuiper J. NLRP3 inflammasome inhibition by MCC950 reduces atherosclerotic lesion development in apolipoprotein E-deficient mice-brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37:1457-1461. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309575.

34. Abbate A., Van Tassell B. W., Biondi-Zoccai G., Kontos M. C., Grizzard J. D., Spillman, D. W. Effects of interleukin-1 blockade with anakinra on adverse cardiac remodeling and heart failure after acute myocardial infarction [from the Virginia Commonwealth University-Anakinra Remodeling Trial (2) (VCU-ART2) pilot study]. Am. J. Cardiol. 2013;111, 1394-1400. doi: 10.1016/j. amjcard.2013.01.287

35. Bode N., Grebe A., Kerksiek A., Lutjohann D., Werner N., Nickenig G., Latz E., Zimmer S. Ursodeoxycholic acid impairs atherogenesis and promotes plaque regression by cholesterol crystal dissolution in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2016;478:356-362. doi:10.1016/j. bbrc.2016.07.047.

36. Zimmer S., Grebe A., Bakke S. S. Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming. Sci Transl Med. 2016;8:333ra50. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6100.

37. Mezzaroma E., Abbate, A., Toldo S. NLRP3 Inflammasome Inhibitors in Cardiovascular Diseases. Molecules. 2021;26:976. doi:10.3390/ molecules26040976

38. Ridker P. M., Thuren T., Zalewski A., and Libby P. Interleukin-1P-inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am. Heart J. 2011;162: 597-605. doi: 10.1016/j.ahj.2011.06.012

39. Libby P., Tabas I., Fredman G., and Fisher E. A. Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes. Circ. Res. 2014;114:1867-1879. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.302699

40. Vannella, K. M., and Wynn, T. A. Mechanisms of organ injury and repair by macrophages. Annu. Rev. Physiol. 2017;(79):593-617. doi: 10.1146/ annurev-physiol-022516-034356

41. Qin Z. The use of THP-1 cells as a model for mimicking the function and regulation of monocytes and macrophages in the vasculature. Atherosclerosis. 2012;221(1):2-11. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2011.09.003

42. Allen S., Liu Y. G., and Scott E. Engineering nanomaterials to address cell-mediated inflammation in atherosclerosis. Regen. Eng. Transl. Med. 2016;(2):37-50. doi: 10.1007/s40883-016-0012-9

43. Ulbrich K., Holâ K., Subr V., Bakandritsos A., Tu cek J., and Zboril R. Targeted drug delivery with polymers and magnetic nanoparticles: covalent and noncovalent approaches, release control, and clinical studies. Chem. Rev. 2016;116:5338-5431. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00589

44. Daniele Di Mascolo , Christopher J Lyon, Santosh Aryal, Maricela R Ramirez, Jun Wang, Patrizio Candeloro, Michele Guindani, Willa A Hsueh, Paolo Decuzzi. Rosiglitazone-loaded nanospheres for modulatingmacrophage-specific inflammation in obesity. J. Controll. Release 2013,Sep28;170(3):460-8.doi: 10.1016/j.jconrel.2013.06.012

45. Yongtae Kim , Mark E Lobatto, Tomohiro Kawahara, Bomy Lee Chung, Aneta J Mieszawska, Brenda L Sanchez-Gaytan, Francois Fay, Max L Senders, Claudia Calcagno, Jacob Becraft, May Tun Saung, Ronald E Gordon, Erik S G Stroes, Mingming Ma, Omid C Farokhzad, Zahi A Fayad, Willem J M Mulder, Robert Langer. Probing nanoparticle translocation across the permeable endothelium in experimental atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2014,Jan21;111(3):1078-83. doi: 10.1073/ pnas.1322725111

46. Mendes M., Sousa J., Pais A., Vitorino C. "Clinical applications of nanostructured drug delivery systems: From basic research to translational medicine," in Core-Shell Nanostructures for Drug Delivery and Theranostics: Challenges, Strategies and Prospects for Novel Carrier Systems, In Woodhead Publishing Series in Biomaterials, eds M. L. Focarete and A. Tampieri (Cambridge, UK: Woodhead Publishing, Elsevier), 2018;43-116. doi: 10.1016/B978-0-08-102198-9.00004-1

47. Kharlamov A. N., Tyurnina A. E., Veselova V. S., Kovtun O. P., Shur V.Y., Gabinsky, J. L. Silica-gold nanoparticles for atheroprotective management of plaques: results of the NANOM-FIM trial. Nanoscale 2015;(7):8003-8015. doi: 10.1039/ C5NR01050K

48. Cinzia Stigliano, Maricela R Ramirez, Jaykrishna V Singh, Santosh Aryal, Jaehong Key, Elvin Blanco, Paolo Decuzzi Methotraxate-loaded hybrid nanoconstructs target vascular lesions and inhibit atherosclerosis progression in ApoE(-/-) mice. Adv. Healthc. Mater. 2017. Jul;6(13). doi: 10.1002/ adhm.201601286

49. Maulik D Majmudar , Jeongsoo Yoo, Edmund J Keliher, Jessica J Truelove, Yoshiko Iwamoto, Brena Sena, Partha Dutta, Anna Borodovsky, Kevin Fitzgerald, Marcelo F Di Carli, Peter Libby, Daniel G Anderson, Filip K Swirski, Ralph Weissleder, Matthias Nahrendorf. Polymeric nanoparticle PET/MR imaging allowsmacrophage detection in atherosclerotic plaques. Circ. Res. 2013 Mar 1;112(5):755-61. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.111.300576

50. Korani S., Korani M., Bahrami S., Johnston T. P., Butler A. E., Banach M., Sahebkar A. Application of nanotechnology to improve the therapeutic benefits of statins. Drug Discov Today. 2019 Feb;24(2):567-574. doi: 10.1016/j.drudis.2018.09.023

51. Allen S., Liu Y. G., Scott E. Engineering nanomaterials to address cell-mediated inflammation in atherosclerosis. Regen. Eng. Transl. Med. 2016, 2, 37-50. doi: 10.1007/s40883-016-0012-9.

REFERENCES

1. Falk E. Pathogenesis of Atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. Volume 47, Issue 8, Supplement. 2006:C7-C12. doi: 10.1016/j.jacc.2005.09.068

2. Meng-Yu Wu, Chia-Jung Li, Ming-Feng Hou, Pei-Yi Chu. New Insights into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(10):2034; doi:10.3390/ ijms18102034

3. Rene' R. S. Packard, Peter Libby. Inflammation in Atherosclerosis: From Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction. Clinical Chemistry. 2008;54:24-38. doi: 10.1373/ clinchem.2007.097360

4. Goran K. Hansson. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2005;(352):1685-1695. doi: 10.1056/ nejmra043430

5. Van Loosdregt J, van Oosterhout MF, Bruggink AH, van Wichen DF, van Kuik J, de Koning E, Baan CC, de Jonge N, Gmelig-Meyling FH, de Weger RA. The chemokine and chemokine receptor profile of infiltrating cells in the wall of arteries with cardiac allograft vasculopathy is indicative of a memory T-helper 1 response. Circulation. 2006 Oct 10;114(15):1599-607. doi: 10.1161/ CIRCULATI0NAHA.105.597526.

6. Petros Zezos, Georgios Kouklakis, Fred Saibil. Inflammatory bowel disease and thromboembolism. World J Gastroenterol. 2014;(14):13863-13878. doi: 10.3748/wjg.v20. i38.13863

7. Grainge M. J., West J., Card T. R. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;(375):657-663. doi: 10.1016/ s0140-6736(09)61963-2

8. Tuttolomondo A., Di Raimondo D., Pecoraro R., Arnao V., Pinto A., Licata G. Atherosclerosis as an inflammatory disease. Current Pharm Des. 2012;(18):4266-4288. doi:10.2174/138161212802481237

9. Nguyen P., Leray V., Diez M., Serisier S., le Bloc'h J., Siliart B., Dumon H. Liver Lipid Metabolism. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2008;(92):272-283. doi:10.1111/j.1439-0396.2007.00752.x

10. Zhou S. M., Chadipiralla K., Mendez A. J., Jaimes E. A., Silverstein R. L., Webster K., Raij L. Nicotine Potentiates Proatherogenic Effects of OxLDL by Stimulating and Upregulating Macrophage CD36 Signaling. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013; 305:H563-H574. doi:10.1152/ ajpheart.00042.2013

11. Parthasarathy S., Raghavamenon A., Garelnabi M. O., Santanam N. Oxidized Low-Density Lipoprotein. Methods Mol. Biol. 2010;610:403-417. doi: 10.1007/978-1-60327-029-8_24.

12. Park Y. M., Drazba, J. A., Vasanji A., Egelhoff T., Febbraio M., Silverstein R. L. Oxidized LDL/CD36 Interaction Induces Loss of Cell Polarity and Inhibits Macrophage Locomotion. Mol. Biol. Cell 2012, Aug;23(16):3057-68. doi: 10.1091/mbc. E11-12-1051

13. Pirillo A., Norata G. D., Catapano A. L. LOX-1, OxLDL, and Atherosclerosis. Mediat. Inflamm. 2013;2013:1-12. doi: 10.1155/2013/152786.

14. Moore, K. J., Tabas I. Macrophages in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Cell 2011. Apr 29;145(3):341-55. DOI: 10.1016/j.cell.2011.04.005

15. Hansson G. K.; Libby, P.; Tabas, I. Inflammation and Plaque Vulnerability. J. Int. Med. 2015. Nov;278(5):483-93. doi: 10.1111/joim.12406.

16. Steyers C., Miller F. Endothelial Dysfunction in Chronic Inflammatory Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2014. Jun 25;15(7):11324-49. doi: 10.3390/ ijms150711324.

17. Koltsova E.K., Ley, K. How Dendritic Cells Shape Atherosclerosis. Trends Immunol. 2011. Nov;32(11):540-547. doi: 10.1016/j.it.2011.07.001

18. Tabas I & Lichtman AH Monocyte-Macrophages and T Cells in Atherosclerosis. Immunity 2017 Oct 17;47(4):621-634. doi:10.1016/j. immuni.2017.09.008.

19. Cotti E, Dessi C, Piras A, Mercuro G Can a chronic dental infection be considered a cause of cardiovascular disease? A review of the literature. Int J Cardiol. 2011 Apr 1;148(1):4-10. doi: 10.1016/j. ijcard.2010.08.011. Epub 2010 Sep 18.

20. Yi Wu, Lawrence A Potempa, Driss El Kebir, Janos G Filep. C-reactive protein and inflammation: conformational changes affect function. Biol Chem 2015 Nov; 396(11):1181-97. doi: 10.1515/hsz-2015-0149.

21. Kenichi Tsujita, Seigo Sugiyama, Hitoshi Sumida, Hideki Shimomura, Takuro Yamashita, Kenshi Yamanaga, Naohiro Komura, Kenji Sakamoto, Hideki Oka, Koichi Nakao, Sunao Nakamura, Masaharu Ishihara, Kunihiko Matsui, Naritsugu Sakaino, Natsuki Nakamura, Nobuyasu Yamamoto, Shunichi Koide, Toshiyuki Matsumura, Kazuteru Fujimoto, Ryusuke Tsunoda, Yasuhiro Morikami, Koushi Matsuyama, Shuichi Oshima, Koichi Kaikita, Seiji Hokimoto, Hisao Ogawa. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol.2015.Aug 4;66(5):495-507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065

22. Goldberg I. J. Fat in the blood, fat in the artery, fat in the heart: triglyceride in physiology and disease. Arterioscler. Thrombosis Vasc. Biol. 2018. 38, 700-706. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309666

23. Robinson J. G., Farnier M., Krempf M. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489-1499. doi 10.1194/jlr.M051326

24. Paul M Ridker, James Revkin, Pierre Amarenco, et al. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. N Engl J Med 2017; 376:1527-1539. doi: 10.1056/NEJMoa1701488

25. Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Anthony C. Keech, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722. doi: 10.1056/ NEJMoa1615664

26. Luigi M Biasucci, Daniela Pedicino, Giovanna Liuzzo. Promises and challenges of targeting inflammation to treat cardiovascular disease: the post-CANTOS era. European Heart Journal, Volume 41, Issue 23, 14 June 2020, Pages 2164-2167. doi: 10.1093/eurheartj/ehz586

27. Alena Grebe, Florian Hoss, and Eicke Latz. NLRP3 Inflammasome and the IL-1 Pathway in Atherosclerosis. Circulation ResearchVolume 122, Issue 12, 8 June 2018, Pages 1722-1740. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.311362

28. Paul M Ridker, Brendan M. Everett, Tom Thuren, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017;376:1713-22. doi: 10.1056/ NEJMoa1615664

29. Ruperto N, Brunner HI, Quartier P. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-406. doi: 10.1056/NEJMoa1205099

30. Lachmann H. J., Kone-Paut I., Kuemmerle-Deschner J. Bro, Leslie K. S., Hachulla E., Quartier P., Gitton X., Widmer A., Patel N., Hawkins P. N. Canakinumab in CAPS Study Group. Use of

canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009;360:2416-2425. doi: 10.1056/NEJMoa0810787.

31. Paul M Ridker, Matt Devalaraja,Florian M. M. Baeres,Mads D. M. Engelmann G. Kees Hovingh, Milana Ivkovic, Larry Lo, Douglas Kling, Pablo Pergola, Dominic Raj,Peter Libby, Michael Davidson. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2021;397,ISSUE 10289:20602069. doi:10.1016/S0140-6736(21)00520-1

32. Baldwin A. G., Brough D., Freeman S. Inhibiting the inflammasome: a chemical perspective. J Med Chem. 2016;59:1691-1710. doi: 10.1021/acs. jmedchem.5b01091.

33. Van der Heijden T, Kritikou E., Venema W., van Duijn J., van Santbrink P. J., Slutter B., Foks A. C., Bot I., Kuiper J. NLRP3 inflammasome inhibition by MCC950 reduces atherosclerotic lesion development in apolipoprotein E-deficient mice-brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37:1457-1461. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309575.