CC BY
11
I
SCIENCE TIME
I
АССОЦИИРОВАННОСТЬ ИНСУЛИНОВОИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ С ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И РИСКОМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Федаш Василий Васильевич, Институт физиологии и санокреатологии Академии Наук Молдовы, г. Кишинев, Молдова
E-mail: vasilefedash@gmail.com
Аннотация. Представлен обзорный анализ, освещающий проблему индуцирования патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний на фоне гипертензии состоянием, характеризующимся развитием метаболического синдрома и, в частности, инсулиновой резистентностью.
Ключевые слова: метаболический синдром, инсулиновая резистентность, гипертензия
Работа выполнена и финансируема согласно проекту 20.00208.1908.01 Министерства Образования, Культуры и Науки Республики Молдова.
Инсулиновая резистентность (толерантность) часто в сочетании с гипертензией представляет собой прототипную «болезнь цивилизации», которая в современных условиях повседневной жизнедеятельности обусловлена, главным образом, перееданием и малоподвижным образом жизни. Синдром инсулиновой толерантности считается кластером риск факторов возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующихся генезом гипертензии, ожирения и атеросклероза [1; 2; 3; 4; 5; 6; 17]. Важно и то, что у пациентов с гипертензией часто наблюдаются метаболические анормальности в виде непереносимости глюкозы и дислипидемии. Уже достаточно много имеется свидетельств в пользу того, что при метаболическом синдроме высока вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому, очевидно, что механизмы патогенеза метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний в большинстве своем пересекаются и характеризуются при этом повышенной степенью оксидативного стресса, нарушением баланса глюкозы и липидов, воспалительной реакцией, повреждениями эндотелиоцитов и гиперкоагуляцией. Предлагалось даже метаболический синдром называть «циркуляторным синдромом», поскольку часто удается диагностировать
1 SCIENCE TIME 1
повышенную жесткость или ригидность артерий на фоне дисфункции левого желудочка, почечную недостаточность, микроальбуминурию [6]. Свою инсулиновую толерантность или резистентность ткани-мишени адаптивно пытаются компенсировать, включая дополнительные механизмы [7]. Клинические исследования позволили обнаружить, что у 50 % пациентов с гипертензией кроме непереносимости глюкозы, проявляется и гиперинсулинемия, тогда как до 80% пациентов с диабетом 2 типа страдают гипертензией [7; 8]. У пациентов с diabetes mellitus повышена степень риска развития и прогрессирования микроваскулярных и макроваскулярных заболеваний, а также нефропатий по причине доминирования метаболических анормальностей и гипертензии [9; 10]. Как известно, инсулин кроме своих метаболических эффектов оказывает вазорелаксирующее действие, благодаря стимуляции продукции оксида азота (NO) в эндотелиоцитах [11], а, регулируя обмен ионов Na+ в организме путем повышения их реабсорбции в почках, также вносит вклад в систему поддержания давления крови в сосудах [12, 13]. Нарушения внутриклеточного обмена электролитов (Ca2+, Mg2+) или сбои в работе Na+/K+-насоса часто становятся причиной развития инсулиновой толерантности и гиперинсулинемии [14; 15; 16]. Важно, что инсулиновая толерантность затрагивает не только чувствительные к инсулину ткани-мишени, но и ткани сердечно-сосудистой системы [17; 18]. Повышение степени инсулиновой толерантности имеет свою эволюционную адаптационную обусловленность, поскольку в тяжелые периоды жизнедеятельности, когда организм подвержен голоданию, стрессированию, инфицированию, травме, требуется перераспределение энергетических и пластических ресурсов к тканям и органам, несущим на себе основную функциональную нагрузку [19; 20]. Однако такой же механизм, но в современных условиях, обладающих обезогенным действием, вызывает развитие гипертензии, повышение инсулиновой толерантности и генез метаболического синдрома [21]. Как адаптивный механизм, обеспечивающий приспособление и выживание в условиях недостатка энергетических и пластических ресурсов на фоне физической нагрузки, повышение степени инсулиновой резистентности тканей жизненно важно, особенно, в комбинации с эндогенной продукцией глюкозы и её абсорбцией, редуцированием окисления глюкозы, липолизом, окислением липидов и образованием кетоновых тел [22]. Цепь таких приспособительных метаболических сдвигов оказывает протекторное действие, направленное на сбережение белковой массы в организме и предотвращение отрицательного азотного баланса. Повышение инсулиновой резистентности обеспечивает гомеостатическое поддержание уровня глюкозы при голодании, беременности, воспалительных процессах [21; 23]. Однако толерантность тканей к инсулину препятствует реализации его анаболической роли, т.е. резервированию в печени, в скелетной мускулатуре и жировой ткани основных энергетических субстратов в виде гликогена и триглицеридов. Наоборот, триглицериды подвергаются
I
SCIENCE TIME
I
гидролизу и мобилизуются, обусловливая нарастание концентрации свободных жирных кислот и холестерина (Рис. 1). Усиленный выход жирных кислот из жировой ткани и увеличение концентрации триглицеридов, сопровождается нарастанием количества липопротеинов очень низкой плотности (very-low-density lipoprotein, VLDL) на фоне падения уровня липопротеинов высокой плотности (high-density lipoprotein, HDL). Существенно повышается степень риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний на фоне гипертензии [24]. Усиливается также продуцирование глюкозы за счет глюконеогенеза и её выход из депо. Так, повышенная степень инсулиновой толерантности тканей становится причиной компенсаторной гиперинсулинемии [22], но такой механизм можно считать физиологической адаптацией к голоданию, стрессу, беременности, воспалению. Тогда как хронически устойчивое такое состояние становится характерным симптомом метаболического синдрома [20]. Важно, что компенсаторная гиперинсулинемия может индуцировать сосудистый эффект через активизирование сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK), производя вазоконстрикторное (сосудосуживающее) провоспалительное действие [17].
Рис. 1. Вклад инсулиновой резистентности в механизм, лежащий в основе повышения риска развития сердечнососудистых заболеваний [24]
58
1 SCIENCE TIME 1
Сочетание повышенной инсулиновой резистентности с гипертензией считается «болезнью цивилизации» еще и потому, что в её основе лежит, именно, нездоровый образ жизни, характеризующийся дисбалансом между уровнем физической активности и высокой степенью психосоциального стресса, употреблением высококалорийной, липидо-, протеино- и №+-содержащей диеты [20; 25; 26]. Для сравнения: предок человека осуществлял гораздо более интенсивную физическую активность и часто на фоне недостатка или отсутствия источника пищи [25]. Положительный энергетический баланс приводит к избыточному резервированию липидов в жировой ткани и тогда их накопление распространяется и на другие ткани. Если цепь этих событий преобладает хронически, то усиливается провоспалительное действие, нарастает инсулиновая толерантность, формируется гипертензия и метаболический синдром [27]. Возрастание доли жировой ткани в составе тела представляет собой относительной большой резерв энергетического субстрата, который потенциально способен обеспечивать удовлетворение возросшего запроса на энергопродукцию в течение достаточно долгого периода времени. Продолжающееся избыточное потребление нутриентов индуцирует также оксидативный стресс на уровне жировой ткани, в результате которого нарушаются функции адипоцитов: депонирующая и эндокринная. Расстройство функционирования адипоцитов проявляется в виде подавления дифференцировки адипоцитов, интенсификации инфильтрации
иммунокомпетентных клеток в жировую ткань, усиление секреции провоспалительных цитокинов (адипокинов): альфа-опухолевого некротического фактора (TNF-alpha), белок-1 аттрактант моноцитов, интерлейкин-6 (!Ь-6) [28; 29]. Эти провоспалительные адипокины распространяют свое действие не только на уровне жировой ткани, но и, высвобождаясь в кровяное русло, генерализованно повышают инсулиновую резистентность [30].
При построении концепции, освещающей вклад наследственности и образа жизни в патогенез гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом, часто переоценивается значимость, именно, генетических факторов. Однако для профилактики гипертензии настоятельно рекомендуется принять комплекс мер для снижения массы тела, в частности, уменьшения доли белой жировой ткани в составе тела. Для достижения такой цели необходимо, прежде всего, выполнить программу-минимум: перейти на соответствующую диету, сбалансированную по потреблению легко усваиваемых углеводов, жиров, белков, макро- и микроэлементов, в комбинации с повышением уровня физической активности, отказом от табакокурения и излишнего потребления алкогольных напитков. Причем такая программа не связывается с региональными, климатическими, социальными, расовыми и культурными особенностями. Однако современные биомедицинские науки обязательно должны фундаментально рассматривать взаимодействия генов и окружающей
59
1 SCIENCE TIME 1
среды, т.е. сочетание генетических, средовых факторов риска и, конечно, образа жизни [31; 32]. Разработка новых прогрессивных методов профилактики метаболического синдрома, ассоциированного с сердечно-сосудистыми расстройствами, может быть успешным только в результате глубокого понимания механизмов ген-средовых взаимодействий, лежащих в их основе. Не вызывает сомнений, что метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, ожирение, в значительной степени детерминируются полом, расово-этнической принадлежностью, социально-экономическим статусом, профессиональной деятельностью. Требуется объективный многофакторный анализ, позволяющий глубже раскрыть подлежащие механизмы причинно-следственных связей окружающей среды, образа жизни с системой энергетического, пластического метаболизма в ходе выполнения респираторно-циркуляторных функций, адаптивного, дезадаптивного и патогенного преобразования сосудистого русла.
Литература:
1. Rader D.J. Effect of resistance, dyslipidemia and intra-abdominal adiposity on the development of cardiovascular disease and diabetes mellitus // Am. J. Med. - 2007. -Vol. 120 (3). - P. 12-8.
2. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - P. 1595-607.
3. Sowers J.R., Standley P.R., Ram J.L., et al. Hyperinsulinaemia, insulin resistance and hyperglycaemia: Contributing factors in the pathogenesis of hypertension and atherosclerosis // Am. J. Hypertens. - 1988. - Vol. 6. - P. 260-70.
4. DeFronzo R.A., Ferranninni E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidaemia and atherosclerotic cardiovascular disease // Diabetes Care. - 1991. - Vol. 14. - P. 173-94.
5. Persson S.U., Larsson H., Odeberg H. Reduced number of circulating monocytes after institution of insulin therapy - relevance for development atherosclerosis in diabetics? // Angiology. - 1988. - Vol. 49. - P. 423-33.
6. Khoshdel A.R., Carney S.L., Gillies A. Circulatory syndrome: an evolution of the metabolic syndrome concept! // Curr. Cardiol. Rev. - 2012. - Vol. 8. - P. 68-76.
7. Zhou M.S., Schulman I.H., Zeng Q. Link between the renin-angiotensin system and insulin resistance: implications for cardiovascular disease // Vasc. Med. - 2012. - Vol. 17. - P. 330-341.
8. Lastra G., Dhuper S., Johnson M.S., Sowers J.R. Salt, aldosterone, and insulin resistance: impact on the cardiovascular system // Nat. Rev. Cardiol. - 2010. - Vol. 7. - P. 577-584.
9. Kannel W.B., Wilson M.D., Zhang T-J. The epidemiology of impaired glucose tolerance and hypertension // Am. Heart. J. - 1991. - Vol. 121. - P. 1268-73.
10. Peralta C.A., Kurella M., Lo J.C., Chertow G.M. The metabolic syndrome and chronic kidney disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2006. - Vol. 15. - P. 3615.
1 SCIENCE TIME 1
11. Scherrer U., Randin D., Vollenweider P., et al. Nitric oxide release accounts for insulin's vascular effects in humans // J. Clin Invest. - 1994. - Vol. 94. - P. 2511-2515.
12. Manhiani M.M., Cormican M.T., Brands M.W. Chronic sodium-retaining action of insulin in diabetic dogs // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2011. - Vol. 300. - P. F957-F965.
13. Horita S., Seki G., Yamada H., et al. Insulin resistance, obesity, hypertension, and renal sodium transport // Int. J. Hypertens. 2011. - 2011. 391762
14. Modan M., Halkin H., Fuchs Z., et al. Hyperinsulinaemia - a link between glucose intolerance, obesity, hypertension, dyslipoproteinaemia, elevated serum uric acid and internal cation imbalance // Diabetes Metab. - 1987. - Vol. 13. - P. 375-80.
15. Sechi L.A., Melis A., Pala A., et al. Serum insulin, insulin sensitivity and erythrocyte sodium metabolism in normotensive and essential hypertensive subjects with and without overweight // Clin. Exp. Hypertens. A. - 1991. - Vol. 13. - P. 26176.
16. Nagase N. Hypertension and serum Mg in the patients with diabetes and coronary heart disease // Hypertens. Res. - 1999. - Vol. 19(l). - P. 65-8.
17. Schulman I.H., Zhou M.S. Vascular insulin resistance: a potential link between cardiovascular and metabolic diseases // Curr. Hypertens. Rep. - 2009. - Vol. 11. - P. 48-55.
18. Cooper S.A., Whaley-Connell A., Habibi J., et al. Renin-angiotensin-aldosterone system and oxidative stress in cardiovascular insulin resistance // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. H2009-H2023.
19. Tsatsoulis A., Mantzaris M.D., Bellou S., Andrikoula M. Insulin resistance: an adaptive mechanism becomes maladaptive in the current environment - an evolutionary perspective // Metabolism. - 2013. - Vol. 62. - P. 622-633.
20. Johnson A.R., Milner J.J., Makowski L. The inflammation highway: metabolism accelerates inflammatory traffic in obesity. Immunol Rev. - 2012. - Vol. 249. - P. 218238.
21. Soeters M.R., Soeters P.B. The evolutionary benefit of insulin resistance // Clin. Nutr. - 2012. - Vol. 31. - P. 1002-1007.
22. Soeters M.R., Soeters P.B., Schooneman M.G., et al. Adaptive reciprocity of lipid and glucose metabolism in human short-term starvation // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 303. - P. E1397-E1407.
23. Wells J.C. Ethnic variability in adiposity, thrifty phenotypes and cardiometabolic risk: addressing the full range of ethnicity, including those of mixed ethnicity // Obes Rev. - 2012. - Vol. 13 (2). - P. 14-29.
24. Ormazabal V., Nair S., Elfeky O., Aguayo C., Salomon C. & Zuniga F.A. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease // Cardiovascular Diabetology. - 2018. Vol. 17. - Article number: 122. - P. 114.
25. Ebbeling C.B., Swain J.F., Feldman H.A., et al. Effects of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance // JAMA. -2012. - Vol. 307. - P. 2627-2634.
61
1 SCIENCE TIME 1
26. Ruiz-Nunez B., Pruimboom L., Dijck-Brouwer D.A., Muskiet F.A. Lifestyle and nutritional imbalances associated with Western diseases: causes and consequences of chronic systemic low-grade inflammation in an evolutionary context // J. Nutr. Biochem. - 2013. - Vol. 24. - P. 1183-1201.
27. Sell H., Habich C., Eckel J. Adaptive immunity in obesity and insulin resistance // Nat. Rev. Endocrinol. - 2012. - Vol. 8. - P. 709-716.
28. Kahn S.E., Hull R.L., Utzschneider K.M. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 840-846.
29. Lumeng C.N., Bodzin J.L, Saltiel A.R. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 175184.
30. Xu H., Barnes G.T., Yang Q., et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance // J. Clin. Invest. - 2003. -Vol. 112. - P. 1821-1830.
31. Wing R.R., Goldstein M.G., Acton K.J., et al. Behavioral Science Research in Diabetes Lifestyle changes related to obesity, eating behavior, and physical activity // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24(1). - P. 117-123.
32. Kokubo Y., Padmanabhan S., Iwashima Y., et al. Gene and environmental interactions according to the components of lifestyle modifications in hypertension guidelines // Environ Health Prev. Med. - 2019. - Vol. 24(1). - P. 19.
