CC BY
14
|i Hi^M
DOI: 10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-2 УДК 575
Ассоциация полиморфизма генов STAT3, IL10 и IL12B с вирусной нагрузкой среди женщин с вирусом папилломы человека
А.Х.Х. АлБосале12
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет», ул. Большая Садовая, 105/42, г. Ростов-на-Дону, 344006, Российская Федерация 2 Северный технический университет, ул. Альминса, г. Мосул, 41002, Республика Ирак Автор для переписки: А.Х.Х. АлБосале (abbashammadi4@gmail.com)
Резюме
Актуальность: Инфекция ВПЧ приводит к дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов, что способствует долговременной персистенции вируса в инфицированных клетках. Цель исследования: Изучить связь между полиморфизмами генов STAT3 G>C (rs2293152), IL10 -1082G>A (rs1800896) и IL12B 1188A>C (rs3212227) с высокой вирусной нагрузкой вируса папилломы человека и влияние межгенных взаимодействий на длительную инфекцию вируса папилломы человека. Материалы и методы: 104 женщины с высокой вирусной нагрузкой ВПЧ и 110 здоровых женщин были вовлечены в исследование случай-контроль. Генотипирование для генов IL10 -1082G>A, IL12B 1188A>C проводили методом аллель-специфичной амплификации; исследование rs2293152 гена STAT3 проводили путем анализа полиморфизма длин рестрик-ционных фрагментов. Анализ межгенных взаимодействий проводили с помощью алгоритма многофакторного снижения размерности (MDR). Результаты: Исследование отдельных ОНП генов STAT3 G>C (rs2293152), IL10 -1082G>A (rs1800896) и IL12B 1188A>C (rs3212227) не выявило статистически значимой разницы в частотах генотипов и аллелей среди женщин с высокой нагрузкой ВПЧ и контрольной группы. MDR анализ показал значимость межгенных взаимодействий исследуемых локусов rs2293152 - rs1800896 - rs3212227 для формирования высокой нагрузки ВПЧ (OR=2,62, 95%=1,51-4,57, p=0,0006, pbonf =0,002). Заключение: Взаимодействие генов STAT3 (rs2293152) - IL10 (rs1800896) - IL12B (rs3212227) ассоциировано с риском высокой нагрузки ВПЧ среди женщин.
Ключевые слова: вирус папилломы человека (ВПЧ); цитокины; вирусная нагрузка; полиморфизм генов; STAT3; IL10; IL12B
Для цитирования: АлБосале АХХ. Ассоциация полиморфизма генов STAT3, IL10 и IL12B с вирусной нагрузкой среди женщин с вирусом папилломы человека. Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(2): 117-131. DOI: 10.18413/2658-6533-2021 -7-2-0-2
Association of polymorphism of genes STAT3, IL10 and IL12B with a viral load in women with human papillomavirus
Abbas H.H. AlBosale12
1 Southern Federal University, 105/42 Bolshaya Sadovaya St., Rostov-on-Don, 344006, Russia Northern Technical University, AlMinsaa St., Mosul, 41002, Iraq Corresponding author: Abbas H.H. AlBosale (abbashammadi4@gmail.com)
Abstract
Background: HPV infection leads to an imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines, which contributes to the long-term persistence of the virus in infected cells. The aim of the study: To investigate the association of polymorphisms of genes STAT3 G>C (rs2293152), IL10 -1082 G>A (rs1800896) and IL12B 1188A>C (rs3212227) with a high viral load of human Papillomavirus (HPV), and the influence of gene-gene interactions on the human papillomavirus prolonged infection. Materials and methods: 104 women with a high HPV load and 110 healthy women were involved in a case-control study. Genotyping of SNPs for IL10 -1082G>A, IL12B 1188A>C was performed by allele-specific PCR; the rs2293152 STAT3 G>C gene was carried out by restriction fragment length polymorphism (RFLP). Genegene interactions were analyzed using the multifactor dimensionality reduction (MDR) algorithm. Results: The study of single individual SNPs of the STAT3 G>C (rs2293152), IL10 -1082 G>A (rs1800896) and IL12B 1188A>C (rs3212227) genes did not reveal a statistically significant difference in genotypes and alleles frequencies in women with a high HPV load and the control group. The MDR analysis showed a significance of intergenic interactions of the studied loci rs2293152 -rs1800896 - rs3212227 for the formation of a high HPV load (OR=2.62, 95%=1.51-4.57, p=0.0006, pbonf =0.002). Conclusion: The interaction of genes STAT3 (rs2293152) - IL10 (rs1800896) - IL12B (rs3212227) is associated with the risk of a high HPV load in women.
Keywords: human papillomavirus (HPV); cytokines; viral load; polymorphism; STAT3; IL10; IL12B
For citation: AlBosale AHH. Association of polymorphism of genes STAT3, IL10 and IL12B with a viral load in women with human papillomavirus. Research Results in Bi-omedicine. 2021;7(2):117-131. Russian. DOI: 10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-2
Введение. Длительная персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ) является основной причиной развития рака шейки матки (РШМ). Наиболее распространенными типами ВПЧ высокого риска являются 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 и 58. Из них два типа ВПЧ16 и ВПЧ18 вызывают от
70% до 72% инвазивного рака шейки матки [1]. По оценкам, распространенность инфекции ВПЧ среди молодых женщин в мире достигает 40-80% [2]. Однако не у всех инфицированных женщин развивается рак. Кроме того, средний период времени от инфицирования канцерогенным ВПЧ
до инвазивного рака шейки матки составляет 25-30 лет или более [3]. Ключевым этапом канцерогенеза, связанного с папил-ломавирусом, является длительная перси-стенция вируса [4], что может привести к развитию инвазивного рака шейки матки [5]. Механизм контроля и управления инфекцией ВПЧ включает регулирование изменений в продукции цитокинов [6]. Воспалительный процесс, вызванный инфекцией ВПЧ, приводит к изменению уровня про- и противовоспалительных цитокинов [7, 8]. Изменение уровня продукции цито-кинов в результате персистирующей инфекции ВПЧ может вызывать гиперплазию местного эпителия сосудов и активацию 1АХ^ТАТ сигнального пути [9], а также КР-кБ-сигнального пути [10]. Активация STAT3 в микроокружении опухоли способствует росту неопластического эпителия, активации воспалительных реакций и подавлению противоопухолевого иммунного ответа хозяина [11]. ВПЧ постоянно активирует сигнальный путь STAT3, создавая таким образом супрессорную среду для Т-клеток [12]. Кроме того, несколько исследований показывают, что персистенция ВПЧ высокого риска способствует уменьшению активности ТЫ-клеток (синтезируют ИЛ-12, ИЛ-2, ИФН-гамма и ФНО-альфа) и увеличению ^2, ТЫ7 и регуляторных Т-клеток (Treg-клетки) (синтез ИЛ- 4, ИЛ-10, ИЛ-17, ИЛ-23 и ТРФ-Р 1), что приводит к дисбалансу клеток ТЫ / ^2 и ТЫ7 / Treg и слабому клеточному иммунному ответу на ВПЧ. Таким образом, возникают условия, способствующие развитию поражений эпителия шейки матки и рака шейки матки [13]. Сигнальный белок STAT3 в основном активируется фосфорилированием консервативного остатка тирозина в положении Туг705 или серина 727 с помощью JAK-киназ, что приводит к димеризации и транслокации в ядро и связыванию с ДНК. В результате экспрессируются гены, регулирующие пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток [14]. ИЛ-10, противовоспалительный цитокин, в основном известен своим действием на регулирование балан-
са ТЫ/^2 с преобладающим действием на субпопуляцию ТЫ [15]. ИЛ-12 состоит из двух субъединиц, р35 (ИЛ-12А) и р40 (ИЛ-12Б). Субъединица р40 (ИЛ-12В) также входит в состав интерлейкина 23 [16]. ИЛ-12 является важным цитокином типа ТЫ, модулирующим иммунный ответ, ИЛ-12 обладает противовирусной и противоопухолевой активностью [17]. Было показано, что ИЛ-23 способствует активации хел-перных Т-клеток, называемых ТЫ7 [18]. Клетки ТЫ7 характеризуются выработкой ряда специфических цитокинов, не продуцируемых клетками ТЫ или ^2, включая ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-22 [19]. Однонуклео-тидные полиморфизмы (ОНП) считаются одной из причин дисбаланса продукции цитокинов [20, 21]. Согласно базе данных ОНП, 107 ОНП были идентифицированы в гене STAT3 человека, один из которых ге2293152 расположен в 11 интроне гена STAT3. Он классифицируется как синонимический полиморфизм [22]. Существует несколько ОНП в промоторной области ^10, один из идентифицированных ОНП -1082О>Л (ге1800896) играет важную роль в изменении активации транскрипции. Аллель -1082A ассоциирована со снижением транскрипционной активности промотора К10 по сравнению с аллелем G [23]. гб3212227 является одним из полиморфизмов в гене IL12B. Данный ОНП расположен в 3'-нетранслируемой области, он не изменяет кодирующую последовательность, но связан со снижением стабильности мРНК и может нарушать сайленсеры экзонного сплайсинга [24, 25]. Папилломатоз человека, по-видимому, является полигенным заболеванием, а это означает, что частые генетические варианты с небольшими эффектами могут оказывать влияние на риск развития заболевания [26].
Цель исследования. Настоящее исследование направлено на изучение возможной ассоциации ге2293152 STAT3 О>С, гб3212227 1188.Л>С IL12B и гб1800870 -1082Л>О гена К10 с формированием высокой вирусной нагрузки ВПЧ.
Материалы и методы исследования. Материалом для исследования послужили образцы ДНК, выделенные из эпителиальных клеток урогенитального тракта 214 женщин. Женщины были разделены на две группы: женщины с высокой нагрузкой ВПЧ (п =104), концентрация
3 5
ВПЧ - более 10 копий ДНК на 10 клеток человека) и женщины с отрицательным результатом ВПЧ-тестирования (п =110). Все женщины, включенные в исследование, были старше 30 лет. Все собранные образцы соскобов эпителиальных клеток из урогенитального тракта женщин для исследования случай-контроль были предоставлены клинико-диагностической лабораторией Наука (Ростов-на-Дону, Россия) с сентября 2016 года по ноябрь 2019 года. Все женщины подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено Комитетом по биоэтике Академии биологии и биотехнологии Южного федерального университета (протокол № 2 от 29 марта 2016 г). Все тесты для клинических экспериментов проводились в соответствии со стандартами и этическими принципами Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. Тотальную ДНК выделяли из соскобов эпителиальных клеток цервикального канала женщин согласно протоколу набора реагентов ДНК-сорб-АМ (НекстБио, Россия). Для количественной оценки ДНК ВПЧ высокого риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типы) в биологическом материале использовали тест-систему «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрин-титр-FL». (Интер-лабсервис, Россия). Выявление аллельных вариантов генов 1Ы0 -10820>А (ге1800896), 1Ы2В 1188А>С (ге3212227) проводили методом аллель-специфичной амплификации с использованием реагентов ЗКР--экспресс (Литех, Россия) (рисунок 1). Для определения генотипа по гб2293152 гена 8ТАТ3 использовали анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Реакцию амплификации проводили в 25 мкл реакционной смеси, содержащей 3 мкл ге-
номной ДНК. 2,5 мкл 2,5 мМ dNTP, 2,5 мкл 25 мМ MgCl2, 2,5 мкл буфера Б для ПЦР, 15,2 мкл ddH2O, 0,3 мкл полиме-разы Taq (5 Е/мкл) и 1,0 мкл ммоль /л каждого праймера (Синтол, Россия). Режим амплификации: 95°C - 5 минут; далее 40 циклов, где денатурация - 95°C по 30 секунд, отжиг - 59°C по 30 секунд и элонгация - 72°C по 30 секунд; финальная элонгация - 72°C в течение 5 минут. Продукты амплификации подвергали воздействию рестриктазы HpaII. Рестрикционная смесь включала 17 мкл H2O, 2 мкл 10х FastDigest Green Buffer, 1 мкл рестриктазы HpaII (СибЭнзим, Россия) и 10 мкл ПЦР-продукта. Смесь инкубировали при 37 0С в течение 30 минут, инактивирование рестриктазы проводили при 55 ос. Анализ длин рестрикционных фрагментов проводили в 3% агарозном геле с использованием трансиллюминатора Gel Doc (BioRad, США). Гомозиготы GG по полиморфизму rs2293152 гена STAT3 не имеют сайта рестрикции для рестриктазы HpaII, соответственно на электрофореграмме выявляется один фрагмент размером 214 п.н. Для гомозигот СС на электрофореграмме выявляются два рестрикционных фрагмента длиной 132 и 82 п.н. Гетерозиготы по rs2293152 гена STAT3 (генотип GC) дают три типа продуктов (рисунок 2). Частоты аллелей и генотипов генов STAT3 G>C rs2293152, IL10 -1082G>A rsl800896 и IL12B 1188A>C rs3212227 в группе женщин с высокой вирусной нагрузкой ВПЧ сравнивали с ВПЧ-негативными женщинами с помощью критерия хи-квадрат. Тест на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга был проведен путем сравнения наблюдаемых частот генотипов с ожидаемыми частотами генотипов. Ассоциацию SNP с риском формирования высокой вирусной нагрузки оценивали с помощью критерия хи-квадрат, отношения шансов (OR) и его доверительного интервала. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Статистический анализ проводили с использованием программы GraphPad InStat 3,05. Межгенные взаимодействия между полиморфными варианта-
ми генов STAT3 G>C rs2293152, IL10 - зованием алгоритма многофакторного
1082G>A rs1800896 и IL12B 1188A>C уменьшения размерности (MDR) (версия
rs3212227 в ВПЧ-положительной и кон- 3,0,2). трольной группах анализировали с исполь-
Рис. 1. Электрофореграмма продуктов амплификации гена IL10 -1082G>A. Лунки 1 и 2 являются отрицательными контролями. Лунки с нечетными номерами содержат продукты амплификации с праймерами на нормальный аллель. Напротив, лунки с четными номерами содержат продукты амплификации с праймерами на мутантный аллель. В лунках 3-4, 5-6, 7-8, 9-10 находятся продукты амплификации для одного образца ДНК. Гомозиготный генотип IL10 AA наблюдается в лунках № 7,8 и 9,10. В то время как гетерозиготный генотип IL10 G/A обнаружен в лунках № 3,4 и 5,6.
Fig. 1. Electropherogram of amplification products of the gene IL10 -1082G>A. Wells 1 and 2 are negative controls. The odd numbered wells contain amplification products with primers for the normal allele. In contrast, the even-numbered wells contain amplification products with primers for the mutant allele. Wells 3-4, 5-6, 7-8, 9-10 contain amplification products for one DNA sample. The homozygous IL10 AA genotype is observed in wells 7, 8 and 9, 10. While the heterozygous genotype IL10 G /A is found in wells nos. 3, 4 and 5, 6.
214 п.н
132 П.Н 82 П.Н
Рис. 2. ПЦР-ПДРФ для STAT3 rs2293152. Дорожка M - маркер длин фрагментов ДНК (50; 100; 150; 300; 500; 766 п.н.); дорожка 1 - продукт ПЦР без расщепления рестриктазой; дорожки 2, гомозиготный CC генотип; дорожка 3 - гомозиготный GG генотип; дорожка 4 - гетерозиготы GC генотип. Fig. 2. PCR-RFLP for STAT3 rs2293152. Lane M - a DNA fragment length marker (50; 100; 150; 300; 500; 766 п.н.); lane 1 - PCR product without restriction enzyme digestion; lane 2, homozygous CC genotype; lane 3 - a homozygous GG genotype; lane 4 - a heterozygote
GC genotype
Для минимизации статистической ошибки первого типа при анализе межгенных взаимодействий была введена поправка на множественность сравнений (поправка Бонферрони), которая находилась делением исходного уровня значимости
р (а = 0,05) на количество исследованных комбинаций генотипов рассматриваемых трех локусов равное 25. Различия считались значимыми, если соответствующие им значения р были меньше или равны 0,002.
Результаты и их обсуждение. Средний возраст женщин составил 39,9 ± 7,6 лет в группе с высокой вирусной нагрузкой ВПЧ и 41,3 ± 7,7 лет в группе контроля. Среди 104 женщин, инфицированных ВПЧ, максимальная, средняя и минимальная нагрузка ДНК ВПЧ составляли
8,5, 5,1 и 3,2 log геномов ВПЧ на 100 тысяч клеток человека соответственно. Распределение частот генотипов и аллелей для трех исследованных полиморфизмов генов STAT3 G>C rs2293152, IL10 -1082G>A rs1800896 и IL12B 1188A>C rs3212227 приведено в таблице.
Таблица
Частоты генотипов и аллелей (абс.,%) по исследуемым полиморфизмам генов STAT3, IL10 и IL12B среди женщин, инфицированных и не инфицированных ВПЧ
Table
The frequencies of genotypes and alleles (abs., %) for the studied polymorphisms
Ген, полиморфизм Группа с высокой нагрузкой ВПЧ (n=104) Группа с отсутствием ВПЧ (n = 110) P
STAT3 rs2293152
G 0,615 0,654 0,45
C 0,384 0,345
GG 40 (38,5) 49 (44,6) 0,66
GC 48 (46,1) 46 (41,8)
CC 16 (15,4) 15 (13,6)
IL10 rs1800896
G 0,576 0,6 0,69
A 0,423 0,4
GG 30 (28,9) 35 (31,8) 0,86
GA 60 (57,7) 62 (56,3)
AA 14 (13,4) 13 (11,9)
IL12B rs3212227
A 0,572 0,587 0,84
C 0,428 0,413
AA 32 (30,8) 36 (32,7) 0,95
AC 55 (52,9) 57 (51,9)
CC 17 (16,3) 17 (15,4)
Совместное присутствие нескольких аллельных вариантов генов, кодирующих функционально связанные белковые молекулы, может приводить к формированию нового фенотипа из-за незначительных, но многочисленных взаимосвязанных изменений в геноме и функционировании про-теома. Поэтому мы провели анализ межгенных взаимодействий аллельных вари-
антов генов цитокинов. Анализ межгенных взаимодействий показал, что трехлокусная модель взаимодействия генов 8ТАТ3 (ге2293152) - 1Ы0 (ге1800896) - К12В (ге3212227) ассоциирована с риском высокой нагрузки ВПЧ среди женщин (ОЯ=2,62, 95%=1,51-4,57, р=0,0006, рьопг =0,002). Данная модель имеет точность предсказания 62% и согласованность
перекрестной проверки 10/10. Между исследуемыми локусами выявлен синергизм (рисунок 3). На рисунке 4 приведены комбинации генотипов в рамках трехлокусной
модели взаимодействия генов STAT3 (rs2293152) - IL10 (rs1800896) - IL12B (rs3212227) ассоциированой с риском высокой нагрузки ВПЧ среди женщин.
Рис. 3. Характер взаимодействия между исследуемыми локусами (красный - выраженный синергизм, оранжевый - умеренный синергизм). Информационная ценность каждого маркера представлена в вершинах; информационная ценность взаимодействия для пары локусов
представлена по краям. Fig. 3. The nature of interaction among the studied SNPs loci (red - pronounced synergism, orange - moderate synergism). The information value of each marker is represented at the vertices; the information value of the interaction for a pair of loci is presented at the edges
il-10g>a
stat3g>c
0 I 2
stat3g>c
0 1 2
stat3g>c
0 1 2
3.0 3.0
П n
П
n
o.u
П
3.0 3.0
П П
3.0
n M
3.0 3.0
П П
П
3.0 ±L
п П
П
1H 10.0
5.0 5.0
П П
4.0
n
,л 5-0
ÄEL
2.0 "
! i П
30 Д n 1.0 I—I I I Л M
4.0 Д П 6.0 Пп 20 Л„ 1 1 00
20 „„ 1 I 00 0.0 Д
Рис. 4. Частотное распределение трехлокусных генотипов генов STAT3 G>C, IL-10 -1082G>A и IL-12B +1188A>C среди женщин, инфицированных и не инфицированных вирусом (темно-
серые клетки - генотипы высокого риска, светло-серые клетки - генотипы низкого риска, белые клетки - отсутствие генотипа в выборке, левые столбцы в ячейках - инфицированные женщины, правые столбцы в ячейках - контроль; 0 - гомозиготы по аллелю 1, 1 - гетерози-
готы, 2 - гомозиготы по аллелю 2). Fig. 4. Frequency distribution of three locus genotypes of STAT3 G> C, IL-10 -1082G> A and IL-12B + 1188A> C genes in women infected and not infected with the virus (dark gray cells - high-risk genotypes, light gray cells - low risk genotypes, white cells - no genotype in the sample, left columns in the cells - infected women, right columns in the cells - control; 0 - homozygotes for allele 1, 1 - heterozygotes, 2 - homozygotes for allele 2)
Высокая вирусная нагрузка у ВПЧ-положительных женщин указывает на то, что вирус не был элиминирован и эффективно реплицируется в клетках организма в течение длительного времени [27]. Длительная персистенция вируса приводит к интеграции ДНК ВПЧ в геном человека, экспрессии онкогенных белков Е6 и Е7 и развитию рака [28]. Несколько исследований указали на повышенный риск прогрес-сирования интраэпителиального новообразования шейки матки у ВПЧ-положительных женщин с высокой вирусной нагрузкой [29, 30]. Во многих исследованиях сообщается, что экспрессия 8ТАТ3 увеличивается с прогрессированием стадии рака шейки матки. Выявлена значимая корреляция между наличием ВПЧ и экспрессией STAT3 [31]. Фосфорилирова-ние тирозина 8ТАТ3 резко возрастает от цервикальной интраэпи-телиальной
неоплазии низкой степени (С1Ш) до пре-инвазивных (СШ3) поражений [32]. Аберрантное фосфорилирование $>ТАТ3 по тирозину 705 или серину 727 с помощью ки-наз приводит к гиперактивации белка 8ТЛТ3 [33]. Таким образом, 8ТАТ3 может быть вовлечен в онкогенез непосредственно через стимулирование пролиферации опухолевых клеток и косвенно через подавление защитного иммунного ответа на инфекцию ВПЧ [34]. ге2293152, расположенный в 11 интроне гена 8ТАТ3, может оказывать влияние на уровень транскрипции гена или процесс сплайсинга мРНК. Результаты метаанализа, выполненного Yan с коллегами_ [35], показали, что европеоиды с генотипом СО или 00 по полиморфизму 8ТАТ3 гб2293152 имели более высокий риск развития рака. В нашем исследовании не выявлено ассоциации полиморфизма гб2293152 гена 8ТАТ3 с формированием высокой вирусной нагрузки ВПЧ. ИЛ-10 является общей мишенью для многих вирусов, пытающихся обойти иммунную систему человека [36]. Кроме того, повышенная экспрессия ^10 у пациентов с плоскоклеточными интраэпители-альными поражениями и раком шейки матки отражает локальное состояние им-муносупрессии в эпителии шейки матки
[37]. Полиморфизм -1082G>A изменяет эффективность связывания промоторного участка с фактором транскрипции и влияет на транскрипционную активность промотора IL10 [38]. В нашем исследовании связи полиморфизма -1082G>A (rs1800896) с высокой вирусной нагрузкой ВПЧ не обнаружено. Полученные нами данные согласуются с данными литературы. В частности, Farzaneh с коллегами и Chagasa с коллегами [39, 40] не выявили различий в частоте полиморфизма IL10 -1082G>A у женщин Великобритании и Бразилии, соответственно, инфицированных ВПЧ и не-инфицированных ВПЧ. В то же время в нескольких исследованиях сообщается о взаимосвязи между наличием аллеля -1082A и низким уровнем экспрессии IL10, что увеличивает риск рака шейки матки [41, 42]. Основная противоопухолевая активность ИЛ-12 зависит от его способности стимулировать Th1-иммунитет и ответы цитотоксических Т-лимфоцитов. Более того, ИЛ-12 может нарушать механизм ан-гиогенеза в опухолях, подавляя проангио-генные сигналы [43]. Сообщалось о противоположной роли ИЛ-23 в канцерогенезе по сравнению с ИЛ-12. В то время как ИЛ-12 облегчает инфильтрацию опухоли CD8+ Т-клетками, ИЛ-23 снижает CD8+ T-клетки в опухоли и способствует ангиоге-незу опухоли [44]. Передача сигналов STAT3 в микроокружении опухоли индуцирует проканцерогенный цитокин, ИЛ-23, в то же время ингибируя центральный антиканцерогенный цитокин ИЛ-12, тем самым смещая баланс опухолевого иммунитета в сторону канцерогенеза [45]. Было показано, что полиморфизм 1188А>С (rs3212227) гена IL12B является функционально значимым, поскольку аллель C связан с более низкой стабильностью мРНК [46], и более низкой продукцией полипептида p40, что может приводить к изменению уровня ИЛ-12 и ИЛ-23 [47]. В нашем исследовании связи полиморфизма IL12B 1188A>C с высокой нагрузкой ВПЧ не обнаружено. Полученные нами данные согласуются с данными литературы. Han с коллегампи [48] не выявили разницы в частоте полиморфизма IL12B 1188A>C у па-
циентов из Кореи с инвазивным раком шейки матки (n = 154) и контрольной группы без рака (n=191). В то же время в нескольких исследованиях сообщалось о взаимосвязи между полиморфизмом IL12B 1188A>C и повышенным риском рака шейки матки [49, 50]. К благоприятным условиям для персистенции вируса относится сочетание множественных замен полиморфных локусов в генах, кодирующих факторы иммунной системы человека. В нашей работе MDR анализ показал значимость взаимодействия исследуемых локу-сов для формирования высокой вирусной нагрузки. Это обусловлено функциями кодируемых белков и может быть связано с изменением уровня транскрипции генов цитокинов, возможным нарушением процессов сплайсинга, изменением баланса про- и противовоспалительных цитокинов, что, в и тоге, приводит к снижению иммунного ответа при ВПЧ-инфицировании. В результате увеличивается вирусная нагрузка ВПЧ и повышается риск злокачественной трансформации эпителиальных клеток. Во время инфекции ВПЧ через Stat3 реализуется один из основных сигнальных путей. Экспрессия ИЛ-10 и ИЛ-12 связана со STAT3. Генотип по полиморфизму rs2293152 STAT3 может влиять на степень активации воспалительного сигнального пути. В свою очередь, соотношение уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов определяет вероятность «ухода» ВПЧ-пораженных клеток из-под иммунологического контроля [51]. В нескольких исследованиях сообщалось, что одновременное присутствие аллелей G и C для STAT3 увеличивает риск рака шейки матки [52]. Аберрантная активация STAT3 подавляет противоопухолевый иммунитет, ингибируя экспрессию многих цитокинов (например, ИЛ-12, который важен для стимуляции противоопухолевого иммунитета), и увеличивая синтез нескольких иммуносупрес-сивных факторов, включая ИЛ-10, ИЛ-23, трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß) и фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) [53]. В этом случае
возможен дисбаланс факторов иммунной системы, нарушение регуляции JAK / STAT-воспалительного пути, и соответственно, повышение риска формирования высокой вирусной нагрузки при инфекции ВПЧ. У этого исследования было несколько ограничений. Во-первых, для подтверждения наших результатов необходимы дальнейшие исследования этих полиморфизмов на более крупной выборке. Во-вторых, наше исследование не включало все полиморфные варианты STAT3, IL10 и IL12B. Было бы интересно провести крупномасштабное популяционное исследование случай-контроль для анализа всех полиморфных вариантов для исследуемых генов. В-третьих, в этом исследовании отсутствовали измерения уровней STAT3, ИЛ-10 и ИЛ-Hß в локальной среде инфицированных ВПЧ клеток. В-четвертых, не учитывалось влияние эпидемиологических факторов риска, таких как курение, употребление алкоголя и сексуальное поведение на характер течения ВПЧ инфекции. Было бы интересно проанализировать, связан ли уровень экспрессии STAT3, ИЛ-10 и ИЛ-Hß с подобными факторами.
Заключение: для отдельных ОНП генов STAT3 G>C, IL10 -1082G>A и IL12B 1188A>C не выявлено статистически значимой разницы в частотах генотипов и аллелей между исследуемыми группами женщин. В то же время MDR анализ выявил значимость межгенных взаимодействий исследуемых локусов. Это подтверждает тот факт, что развитие инфекции ВПЧ не определяется одним геном, а зависит от функционирования комплекса генетических факторов, контролирующих работу иммунной системы человека.
Информация о финансировании
Исследование было проведено на оборудовании Центра коллективного пользования «Высокие технологии» (Южный федеральный университет). Financial support
The study was performed by the equipment of the Center of collective use "High technologies" (Southern Federal University).
Конфликт интересов
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests
The author has no conflict of interest to declare.
Список литературы
1. Chan CK, Aimagambetova G, Ukybassova T, et al. Human Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: Epidemiology, Screening, and Vaccination - Review of Current Perspectives. Journal of Oncology. 2019;2019:3257939. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/3257939
2. Bruni L, Albero G, Serrano B, et al. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 17 June 2019 [Internet]. 2019 [cited 2021 Jan 21];22. Available from: https: //www .hpvcentre.net/statistics/reports/XWX .pdf.
3. Burger EA, Kim JJ, Sy S, et al. Age of Acquiring Causal Human Papillomavirus (HPV) Infections: Leveraging Simulation Models to Explore the Natural History of HPV-induced Cervical Cancer. Clinical Infectious Diseases. 2017;65(6):893-9. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/cix475
4. Shanmugasundaram S, You J. Targeting Persistent Human Papillomavirus Infection. Viruses. 2017;9(8):229. DOI: https://doi.org/10.3390/v9080229
5. Arbyn M, Weiderpass E, Bruni L, et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. The Lancet Global Health. 2020;8(2):e191-203. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(19)30482-6
6. Li B, Zhang L, Zhao J, et al. The value of cytokine levels in triage and risk prediction for women with persistent high-risk human papilloma virus infection of the cervix. Infectious Agents and Cancer. 2019;14:16. DOI: https://doi.org/10.1186/s 13027-019-0231 -z
7. Fernandes JV, De Medeiros Fernandes TAA, De Azevedo JCV, et al. Link between chronic inflammation and human papillomavirus-induced carcinogenesis (Review). Oncology Letters. 2015;9(3): 1015-26. DOI: https://doi.org/10.3892/ol.2015.2884
8. Daniilidis A, Koutsos J, Oikonomou Z, et al. Cytokines of Cervical Mucosa and Human
Papilloma Virus Infection of the Cervix: A Descriptive Study. Acta Cytologica. 2016;60:58-64. DOI: https://doi.org/10.1159/000445161
9. Woodby B, Scott M, Bodily J. The Interaction Between Human Papillomaviruses and the Stromal Microenvironment. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2016;144:169-238. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2016.09.003
10. Setrerrahmane S, Xu H. Tumor-related interleukins: old validated targets for new anticancer drug development. Molecular Cancer. 2017;16:153. DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-017-0721-9
11. Lee H, Jeong AJ, Ye S-K. Highlighted STAT3 as a potential drug target for cancer therapy. BMB Reports. 2019;52(7):415-23. DOI: https://doi.org/10.5483/BMBRep.2019.527.152
12. Morgan EL, Wasson CW, Hanson L, et al. STAT3 activation by E6 is essential for the differentiation-dependent HPV18 life cycle. PLoS Pathogens. 2018;14(4):e1006975. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006975
13. Lin W, Niu Z, Zhang H, et al. Imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg during the development of uterine cervical cancer. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2019;12(9): 3604-3612.
14. Guadagnin E, Narola J, Bonnemann CG, et al. Tyrosine 705 Phosphorylation of STAT3 Is Associated with Phenotype Severity in TGF p 1 Transgenic Mice. BioMed Research International. 2015;2015:843743. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/843743
15. Mitchell RE, Hassan M, Burton BR, et al. IL-4 enhances IL-10 production in Th1 cells: implications for Th1 and Th2 regulation. Scientific Reports. 2017;7:11315. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-11803-y
16. Floss DM, Moll JM, Scheller J. IL-12 and IL-23—Close Relatives with Structural Homologies but Distinct Immunological Functions. Cells. 2020;9(10):2184. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9102184
17. Berraondo P, Etxeberria I, Ponz-Sarvise M, et al. Revisiting Interleukin-12 as a Cancer Immunotherapy Agent. Clinical Cancer Research. 2018;24(12):2716-8. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-0381
18. Álvarez-Salamero C, Castillo-González R, Pastor-Fernández G, et al. IL-23 signaling regulation of pro-inflammatory T-cell migration uncovered by phosphoproteomics. PLoS Biology. 2020;18(3):e3000646. DOI:
https://doi.oig/10.1371/journal.pbio.3000646
19. Alves JJP, Fernandes TAADM, de Araujo JMG, et al. Th17 response in patients with cervical cancer (Review). Oncology Letters. 2018;16(5):6215-27. DOI: https://doi.org/10.3892/ol.2018.9481
20. Jang J-P, Baek I-C, Choi E-J, et al. Multiplex Genotyping of Cytokine Gene SNPs Using Fluorescence Bead Array. PLoS ONE. 2015;10(2):e0118008. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118008
21. Guo Y, Jamison DC. The distribution of SNPs in human gene regulatory regions. BMC Genomics. 2005;6:140. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2164-6-140
22. Kirchner S, Cai Z, Rauscher R, et al. Alteration of protein function by a silent polymorphism linked to tRNA abundance. PLoS Biology. 2017;15(5):e2000779. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2000779
23. Lesiak A, Zakrzewski M, Przybylowska K, et al. Atopic dermatitis patients carrying G allele in -1082 G/A IL-10 polymorphism are predisposed to higher serum concentration of IL-10. Archives of Medical Science. 2014;10(6):1239-43. DOI: https://doi.org/10.5114/aoms.2014.47833
24. Hoffmann TW, Halimi J-M, Büchler M, et al. Impact of a Polymorphism in the IL-12p40 Gene on the Outcome of Kidney Transplantation. Transplantation Proceedings. 2009;41(2):654-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2008.12.00 2
25. Shi X, Jia Y, Xie X, et al. Single-nucleotide polymorphisms of the IL-12 gene lead to a higher cancer risk: a meta-analysis based on 22,670 subjects. Genes and Genetic Systems. 2017;92(4): 173-87. DOI: https://doi.org/10.1266/ggs.16-00024
26. Doorbar J, Egawa N, Griffin H, et al. Human papillomavirus molecular biology and disease association. Reviews in Medical Virology. 2015;25(51):2-23. DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.1822
27. Obeid DA, Almatrrouk SA, Khayat HH, et al. Human papillomavirus type 16 and 18 viral loads as predictors associated with abnormal cervical cytology among women in Saudi Arabia. Heliyon. 2020;6(2):e03473. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e03473
28. Gupta SM, Mania-Pramanik J. Retraction Note: Molecular mechanisms in progression of HPV-associated cervical
carcinogenesis. Journal of Biomedical Science. 2019;26:28. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-019-0520-2
29. Shen YY, Du H, Liu ZH, et al. The relationship between the human papillomavirus viral load and the degree of pathology in the cervical intraepithelial neoplasia. Chinese Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology. 2017;18(4):313-316.
30. Del Río-Ospina L, Soto-De León SC, Camargo M, et al. The DNA load of six high-risk human papillomavirus types and its association with cervical lesions. BMC Cancer. 2015;15:100. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-015-1126-z
31. Morgan EL, Macdonald A. Autocrine STAT3 activation in HPV positive cervical cancer through a virus-driven Rac1—NFkB—IL-6 signalling axis. PLoS Pathogens. 2019;15(6):e1007835. DOI: https://doi.org/ 10.1371/j ournal .ppat.1007835
32. Walch-Rückheim B, Pahne-Zeppenfeld J, Fischbach J, et al. STAT3/IRF1 Pathway Activation Sensitizes Cervical Cancer Cells to Chemotherapeutic Drugs. Cancer Research. 2016;76(13):3872-83. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1306
33. Зюзьков ГН, Удут ЕВ, Мирошниченко ЛА, и др. Специфическая роль JAK/STAT3-сигналинга в регуляции функций мезенхимных прогениторных клеток. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;164(9):294-7.
34. Morgan EL, Macdonald A. Manipulation of JAK/STAT Signalling by High-Risk HPVs: Potential Therapeutic Targets for HPV-Associated Malignancies. Viruses. 2020;12(9):977. DOI: https://doi.org/10.3390/v12090977
35. Yan R, Lin F, Hu C, et al. Association between STAT3 polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis. Molecular Genetics and Genomics. 2015;290:2261-70. DOI: https://doi.org/10.1007/s00438-015-1074-y
36. Rojas JM, Avia M, Martín V, et al. IL-10: a multifunctional cytokine in viral infections. Journal of Immunology Research. 2017;2017:6104054. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/6104054
37. Wang B, Wang H, Li P, et al. Relationships of interleukin-10 with the regulatory T cell ratio and prognosis of cervical cancer patients. Clinics. 2018;73. DOI: https://doi.org/10.6061/clinics/2018/e679
38. Larsson L, Johansson P, Jansson A, et
al. The Sp1 transcription factor binds to the Gallele of the -1087 IL-10 gene polymorphism and enhances transcriptional activation. Genes and Immunity. 2009;10:280-4. DOI: 1 https://doi.org/10.1038/gene.2008.79
39. Farzaneh F, Roberts SA, Mandal D, et al. The IL-10 -1082G polymorphism is associated with clearance of HPV infection. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2006;113(8):961-4. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2006.00956.x
40. Chagas BS, de Lima RCP, Júnior SSLP, et al. Significant association between IL10-1082/-819 and TNF-308 haplotypes and the susceptibility to cervical carcinogenesis in women infected by Human papillomavirus. Cytokine. 2019;113:99-104. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.cyto.2018.06.014
41. Zeng YY, Chen XY, Tian KG, et al. The correlation of interleukin-10 gene polymorphism and HPV infection and cervical lesions in Dongguan region. Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015;14:636-639.
42. Datta A, Zahora FT, Aziz MA, et al. Association study of IL10 gene polymorphisms (rs1800872 and rs1800896) with cervical cancer in the Bangladeshi women. International Immunopharmacology. 2020;89(B):107091. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107091
43. Tugues S, Burkhard SH, Ohs I, et al. New insights into IL-12-mediated tumor suppression. Cell Death and Differentiation. 2015;22:237-46. DOI: https://doi.org/10.1038/cdd.2014.134
44. Yan J, Smyth MJ, Teng MWL. Interleukin (IL)-12 and IL-23 and Their Conflicting Roles in Cancer. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2018;10:a028530. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028530
45. Rébé C, Ghiringhelli F. STAT3, a Master Regulator of Anti-Tumor Immune Response. Cancers (Basel). 2019;11(9):1280. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers11091280
46. Morahan G, Huang D, Ymer SI, et al. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele. Nature Genetics. 2001;27:218-21. DOI: https://doi.org/10.1038/84872
47. Schurich A, Raine C, Morris V, et al. The role of IL-12/23 in T cell-related chronic inflammation: implications of immunodeficiency and therapeutic blockade. Rheumatology. 2018;57(2):246-54. DOI: https: //doi .org/ 10.1093/rheumatology/kex186
48. Han S-S, Cho E-Y, Lee TS, et al. Interleukin-12 p40 gene (IL12B) polymorphisms and the risk of cervical caner in Korean women. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2008;140(1):71-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2008.02.007
49. Tamandani DMK, Shekari M, Suri V. Interleukin-12 Gene Polymorphism and Cervical Cancer Risk. American Journal of Clinical Oncology. 2009;32(5):524-8. DOI: https://doi.org/10.1097/C0C.0b013e318192519a
50. Roszak A, Mostowska A, Sowinska A, et al. Contribution of IL12A and IL12B Polymorphisms to the Risk of Cervical Cancer. Pathology and Oncology Research. 2012;18:997-1002. DOI: https://doi.org/10.1007/s12253-012-9532-x
51. Ramírez-Bello J, Jiménez-Morales M. Functional implications of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in protein-coding and non-coding RNA genes in multifactorial diseases. Gaceta Medica de Mexico. 2017;153:238-50.
52. Wang K, Zhou B, Zhang J, et al. Association of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Gene Polymorphisms with Cervical Cancer in Chinese Women. DNA and Cell Biology. 2011;30(11):931-6. DOI: https://doi.org/10.1089/dna.2010.1179
53. Gutiérrez-Hoya A, Soto-Cruz I. Role of the JAK/STAT Pathway in Cervical Cancer: Its Relationship with HPV E6/E7 Oncoproteins. Cells. 2020;9(10):2297. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9102297
References
1. Chan CK, Aimagambetova G, Ukybassova T, et al. Human Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: Epidemiology, Screening, and Vaccination - Review of Current Perspectives. Journal of Oncology. 2019;2019:3257939. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/3257939
2. Bruni L, Albero G, Serrano B, et al. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 17 June 2019 [Internet]. 2019 [cited 2021 Jan 21];22. Available from: https://www.hpvcentre.net/statistics/reports/XWX .pdf.
3. Burger EA, Kim JJ, Sy S, et al. Age of Acquiring Causal Human Papillomavirus (HPV) Infections: Leveraging Simulation Models to Explore the Natural History of HPV-induced
Cervical Cancer. Clinical Infectious Diseases. 2017;65(6):893-9. DOI:
https://doi.org/10.1093/cid/cix475
4. Shanmugasundaram S, You J. Targeting Persistent Human Papillomavirus Infection. Viruses. 2017;9(8):229. DOI: https://doi.org/10.3390/v9080229
5. Arbyn M, Weiderpass E, Bruni L, et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. The Lancet Global Health. 2020;8(2):e191-203. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(19)30482-6
6. Li B, Zhang L, Zhao J, et al. The value of cytokine levels in triage and risk prediction for women with persistent high-risk human papilloma virus infection of the cervix. Infectious Agents and Cancer. 2019;14:16. DOI: https://doi.org/10.1186/s 13027-019-0231 -z
7. Fernandes JV, De Medeiros Fernandes TAA, De Azevedo JCV, et al. Link between chronic inflammation and human papillomavirus-induced carcinogenesis (Review). Oncology Letters. 2015;9(3): 1015-26. DOI: https://doi.org/10.3892/ol.2015.2884
8. Daniilidis A, Koutsos J, Oikonomou Z, et al. Cytokines of Cervical Mucosa and Human Papilloma Virus Infection of the Cervix: A Descriptive Study. Acta Cytologica. 2016;60:58-64. DOI: https://doi.org/10.1159/000445161
9. Woodby B, Scott M, Bodily J. The Interaction Between Human Papillomaviruses and the Stromal Microenvironment. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2016;144:169-238. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2016.09.003
10. Setrerrahmane S, Xu H. Tumor-related interleukins: old validated targets for new anticancer drug development. Molecular Cancer. 2017;16:153. DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-017-0721-9
11. Lee H, Jeong AJ, Ye S-K. Highlighted STAT3 as a potential drug target for cancer therapy. BMB Reports. 2019;52(7):415-23. DOI: https://doi.org/10.5483/BMBRep.2019.52.7.152
12. Morgan EL, Wasson CW, Hanson L, et al. STAT3 activation by E6 is essential for the differentiation-dependent HPV18 life cycle. PLoS Pathogens. 2018;14(4):e1006975. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006975
13. Lin W, Niu Z, Zhang H, et al. Imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg during the development of uterine cervical cancer. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2019;12(9): 3604-3612.
14.Guadagnin E, Narola J, Bönnemann CG, et al. Tyrosine 705 Phosphorylation of STAT3 Is Associated with Phenotype Severity in TGF ß 1 Transgenic Mice. BioMed Research International. 2015;2015:843743. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/843743
15. Mitchell RE, Hassan M, Burton BR, et al. IL-4 enhances IL-10 production in Th1 cells: implications for Th1 and Th2 regulation. Scientific Reports. 2017;7:11315. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-11803-y
16.Floss DM, Moll JM, Scheller J. IL-12 and IL-23-Close Relatives with Structural Homologies but Distinct Immunological Functions. Cells. 2020;9(10):2184. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9102184
17.Berraondo P, Etxeberria I, Ponz-Sarvise M, et al. Revisiting Interleukin-12 as a Cancer Immunotherapy Agent. Clinical Cancer Research. 2018;24(12):2716-8. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-0381
18.Álvarez-Salamero C, Castillo-González R, Pastor-Fernández G, et al. IL-23 signaling regulation of pro-inflammatory T-cell migration uncovered by phosphoproteomics. PLoS Biology. 2020;18(3):e3000646. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000646
19.Alves JJP, Fernandes TAADM, de Araujo JMG, et al. Th17 response in patients with cervical cancer (Review). Oncology Letters. 2018;16(5):6215-27. DOI: https://doi.org/10.3892/ol.2018.9481
20.Jang J-P, Baek I-C, Choi E-J, et al. Multiplex Genotyping of Cytokine Gene SNPs Using Fluorescence Bead Array. PLoS ONE. 2015;10(2):e0118008. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118008
21.Guo Y, Jamison DC. The distribution of SNPs in human gene regulatory regions. BMC Genomics. 2005;6:140. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2164-6-140
22.Kirchner S, Cai Z, Rauscher R, et al. Alteration of protein function by a silent polymorphism linked to tRNA abundance. PLoS Biology. 2017;15(5):e2000779. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2000779
23.Lesiak A, Zakrzewski M, Przybylowska K, et al. Atopic dermatitis patients carrying G allele in -1082 G/A IL-10 polymorphism are predisposed to higher serum concentration of IL-10. Archives of Medical Science. 2014;10(6): 1239-43. DOI: https://doi.org/10.5114/aoms.2014.47833
24. Hoffmann TW, Halimi J-M, Büchler M,
et al. Impact of a Polymorphism in the IL-12p40 Gene on the Outcome of Kidney Transplantation. Transplantation Proceedings. 2009;41(2):654-6. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2008.12.00 2
25. Shi X, Jia Y, Xie X, et al. Single-nucleotide polymorphisms of the IL-12 gene lead to a higher cancer risk: a meta-analysis based on 22,670 subjects. Genes and Genetic Systems. 2017;92(4): 173-87. DOI: https://doi.org/10.1266/ggs.16-00024
26.Doorbar J, Egawa N, Griffin H, et al. Human papillomavirus molecular biology and disease association. Reviews in Medical Virology. 2015;25(51):2-23. DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.1822
27. Obeid DA, Almatrrouk SA, Khayat HH, et al. Human papillomavirus type 16 and 18 viral loads as predictors associated with abnormal cervical cytology among women in Saudi Arabia. Heliyon. 2020;6(2):e03473. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e03473
28. Gupta SM, Mania-Pramanik J. Retraction Note: Molecular mechanisms in progression of HPV-associated cervical carcinogenesis. Journal of Biomedical Science. 2019;26:28. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-019-0520-2
29. Shen YY, Du H, Liu ZH, et al. The relationship between the human papillomavirus viral load and the degree of pathology in the cervical intraepithelial neoplasia. Chinese Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology. 2017;18(4):313-316.
30.Del Río-Ospina L, Soto-De León SC, Camargo M, et al. The DNA load of six high-risk human papillomavirus types and its association with cervical lesions. BMC Cancer. 2015;15:100. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-015-1126-z
31.Morgan EL, Macdonald A. Autocrine STAT3 activation in HPV positive cervical cancer through a virus-driven Rac1—NFkB—IL-6 signalling axis. PLoS Pathogens. 2019;15(6):e1007835. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007835
32.Walch-Rückheim B, Pahne-Zeppenfeld J, Fischbach J, et al. STAT3/IRF1 Pathway Activation Sensitizes Cervical Cancer Cells to Chemotherapeutic Drugs. Cancer Research. 2016;76(13):3872-83. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-1306
33.Zyuzkov GN, Udut EV, Miroshnichenko LA, et al. The specific role of JAK / STAT3-
signaling in the regulation of the functions of mesenchymal progenitor cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017;164(9):294-7. Russian.
34.Morgan EL, Macdonald A. Manipulation of JAK/STAT Signalling by High-Risk HPVs: Potential Therapeutic Targets for HPV-Associated Malignancies. Viruses. 2020;12(9):977. DOI: https://doi.org/10.3390/v12090977
35.Yan R, Lin F, Hu C, et al. Association between STAT3 polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis. Molecular Genetics and Genomics. 2015;290:2261-70. DOI: https://doi.org/10.1007/s00438-015-1074-y
36. Rojas JM, Avia M, Martín V, et al. IL-10: a multifunctional cytokine in viral infections. Journal of Immunology Research. 2017;2017:6104054. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/6104054
37.Wang B, Wang H, Li P, et al. Relationships of interleukin-10 with the regulatory T cell ratio and prognosis of cervical cancer patients. Clinics. 2018;73. DOI: https://doi.org/10.6061/clinics/2018/e679
38. Larsson L, Johansson P, Jansson A, et al. The Sp1 transcription factor binds to the Gallele of the -1087 IL-10 gene polymorphism and enhances transcriptional activation. Genes and Immunity. 2009;10:280-4. DOI: 1 https://doi.org/10.1038/gene.2008.79
39. Farzaneh F, Roberts SA, Mandal D, et al. The IL-10 -1082G polymorphism is associated with clearance of HPV infection. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2006;113(8):961-4. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2006.00956.x
40. Chagas BS, de Lima RCP, Júnior SSLP, et al. Significant association between IL10-1082/-819 and TNF-308 haplotypes and the susceptibility to cervical carcinogenesis in women infected by Human papillomavirus. Cytokine. 2019;113:99-104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2018.06.014
41.Zeng YY, Chen XY, Tian KG, et al. The correlation of interleukin-10 gene polymorphism and HPV infection and cervical lesions in Dongguan region. Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015;14:636-639.
42.Datta A, Zahora FT, Aziz MA, et al. Association study of IL10 gene polymorphisms (rs1800872 and rs1800896) with cervical cancer in the Bangladeshi women. International Immunopharmacology. 2020;89(B):107091. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107091
43.Tugues S, Burkhard SH, Ohs I, et al. New insights into IL-12-mediated tumor suppression. Cell Death and Differentiation. 2015;22:237-46. DOI: https://doi.org/10.1038/cdd.2014.134
44.Yan J, Smyth MJ, Teng MWL. Interleukin (IL)-12 and IL-23 and Their Conflicting Roles in Cancer. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2018;10:a028530. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028530
45.Rébé C, Ghiringhelli F. STAT3, a Master Regulator of Anti-Tumor Immune Response. Cancers (Basel). 2019;11(9):1280. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers11091280
46.Morahan G, Huang D, Ymer SI, et al. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele. Nature Genetics. 2001;27:218-21. DOI: https://doi.org/10.1038/84872
47. Schurich A, Raine C, Morris V, et al. The role of IL-12/23 in T cell-related chronic inflammation: implications of immunodeficiency and therapeutic blockade. Rheumatology. 2018;57(2):246-54. DOI: https: //doi .org/ 10.1093/rheumatology/kex186
48.Han S-S, Cho E-Y, Lee TS, et al. Interleukin-12 p40 gene (IL12B) polymorphisms and the risk of cervical caner in Korean women. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2008;140(1):71-5. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejogrb.2008.02.007
49.Tamandani DMK, Shekari M, Suri V. Interleukin-12 Gene Polymorphism and Cervical Cancer Risk. American Journal of Clinical Oncology. 2009;32(5):524-8. DOI: https://doi.org/10.1097/COC.0b013e318192519a
50.Roszak A, Mostowska A, Sowinska A, et al. Contribution of IL12A and IL12B Polymorphisms to the Risk of Cervical Cancer. Pathology and Oncology Research. 2012;18:997-1002. DOI: https://doi.org/10.1007/s12253-012-9532-x
51. Ramírez-Bello J, Jiménez-Morales M. Functional implications of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in protein-coding
and non-coding RNA genes in multifactorial diseases. Gaceta Medica de Mexico. 2017;153:238-50.
52.Wang K, Zhou B, Zhang J, et al. Association of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Gene Polymorphisms with Cervical Cancer in Chinese Women. DNA and Cell Biology. 2011;30(11):931-6. DOI: https://doi.org/10.1089/dna.2010.1179
53. Gutiérrez-Hoya A, Soto-Cruz I. Role of the JAK/STAT Pathway in Cervical Cancer: Its Relationship with HPV E6/E7 Oncoproteins. Cells. 2020;9(10):2297. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9102297
Статья поступила в редакцию 23 января 2021 г. Поступила после доработки 28 февраля 2021 г. Принята к печати 10 марта 2021 г.
Received 23 January 2021 Revised 28 February 2021 Accepted 10 March 2021
Информация об авторе
Аббас Хади Хаммади АлБосале, аспирант по научной специальности 03.02.07 - Генетика, ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет», г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация; лектор кафедры медицинской лабораторной техники, Аль-Дур технический институт, Северный технический университет, Мосул, Республика Ирак, E-mail: abbasham-madi4@gmail.com, ORCID:
https://orcid.org/0000-0003-1520-8245.
Information about the author Abbas H.H. AlBosale, Post-graduate Student in scientific specialty 03.02.07 - Genetics, Southern Federal University, Rostov-on-Don, Russia; Lecturer at the Department of Medical Laboratory Technology, Al-Dur Technical Institute, Northern Technical University, Mosul, Iraq, E-mail: abbashammadi4@gmail.com, ORCID:
https://orcid.org/0000-0003-1520-8245.
