CC BY
47
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ассоииаиия полиморфизма гена IFITM3с развитием гриппа у взрослых
К. Р. Дудина1, М.М. Кутателадзе1, Н.О. Бокова1, О.О. Знойко1, Д.Д. Абрамов2, Е.И. Келли3
1 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва
3 ГКУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента
здравоохранения г. Москвы
Оценена роль полиморфизма гена человека (гб12252) в предрасположенности к заболеванию
гриппом и тяжести его течения у взрослых. В исследование включено 317 больных, инфицированных различными субтипами вируса гриппа, и 115 здоровых людей (контрольная группа). Генотипирование образцов ДНК человека для определения полиморфизма гена проведено с помощью модифицированного метода примыкающих проб. Гетерозиготный вариант СТ гб12252 гена выявлялся в 13% (40/317) случаев в группе больных, инфицированных различными субтипами вируса гриппа, независимо от тяжести течения заболевания и в 7% (8/115) в группе контроля ^>0,05). Носительство неблагоприятной аллели С достоверно чаще регистрировали у больных гриппом при сравнении с группой контроля (15 и 7% соответственно; p=0,0158), а благоприятный генотип ТТ достоверно чаще выявлялся у людей контрольной группы (85 и 93% соответственно; p=0,0359). У больных с тяжелой формой гриппа значимо чаще по сравнению с пациентами со среднетяжелой формой заболевания регистрировали носительство неблагоприятной аллели С (39 и 13% соответственно; p=0,0005) и гетерозиготного генотипа СТ (39 и 11% соответственно; p=0,0001). Частота встречаемости генотипов СС, СТ и ТТ гб12252 гена статистически не различалась у больных, инфицированных вирусами гриппа типа А и В, при неосложненном и осложненном пневмонией течении основного заболевания, а также не зависела от пола. Рекомендовано определение полиморфизма гб12252 гена ^^3, в первую очередь в группах риска с целью выявления людей с повышенной предрасположенностью к развитию гриппа и его тяжелого течения для проведения вакцинации против гриппа.
Ключевые слова:
грипп, SNP, полиморфизм гена, ген IFITM3, rsl2252
Association IFITM3 gene polymorphism with the development of influenza in adults
K.R. Dudina1, M.M. Kutateladze1, N.O. Bokova1, O.O. Znoyko1, D.D. Abramov2, E.I. Kelly3
1 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov
2 Institute of Immunology FMBA of Russia, Moscow
3 Clinical Infectious Diseases Hospital # 1, Moscow
The evaluation of the role of human gene polymorphism IFITM3 (rs12252) in predisposition to the influenza and severity of its course in adults was performed. The study included 317 patients infected with different subtypes of influenza virus, and 115 healthy individuals (control group). Genotyping DNA samples for the determination of human gene polymorphism IFITM3 conducted using a modified method of adjacent probes. Heterozygous variant CT rs12252 IFITM3 gene was detected in 13% (40/317) of the cases in patients infected with different subtypes of influenza virus, irrespective of disease severity, and 7% (8/115) in the control group (p>0.05). Carriage of unfavorable allele C was significantly more frequently detected in patients with influenza when compared with the control group (15 and 7%, respectively, p=0.0158), and the favorable genotype TT was significantly more often detected in people in the control group (85 and 93%, respectively, p=0.0359). Patients with severe influenza significantly more likely than patients with a moderate form of the disease were carriers
Keywords:
influenza, SNP, gene polymorphism, gene IFITM3, rs12252
of unfavorable allele C (39 and 13%, respectively, p=0.0005) and heterozygous genotype CT (39 and 11%, respectively, p=0.0001). The frequency of genotypes CC, CT and TT rs12252 IFITM3 gene was not statistically different in patients infected with influenza virus types A and B, with and without pneumonia complications, and did not depend on the gender. Specific gene polymorphism rs12252 IFITM3 detection recommend in order to identify individuals with increased susceptibility to the development of flu and its severe course for immunization against influenza.
Как известно, эффективность противовирусной защиты зависит от своевременной и адекватной выработки основного цитокина клеточного иммунного ответа - интерферона, функциями которого, в частности, являются ограничение вирусной репликации и предотвращение инфицирования новых клеток [1]. В свою очередь интерфероны активируют экспрессию белков, обладающих противовирусным действием. Одним из таких белков являются интерферон-индуцируемые трансмембранные белки (IFITM), включающие IFTM1, IFTM2, IFTM3, которые ограничивают репликацию широкого спектра высокопатогенных вирусов человека: SARS-CoV, вирус Эбола (EBOV), Марбург (MARV), денге (DENV), вирус Западного Нила (WNV), вирусы семейства Bunyaviridae - лихорадки долины Рифт (RVFV), энцефалита Ла-Кросс (LACV), Хантаан (HTNV) [2-4]. Показано, что именно IFITM3 является самым мощным фактором, ограничивающим репликацию и предотвращающим внедрение вирусов в клетку при гриппе А in vitro и in vivo [2, 5-7].
В работах последних лет активно изучается одно-нуклеотидный полиморфизм (SNP) гена IFITM3 - rs12252. Аллель С rs12252 кодирует изоформу IFITM3 (известную как Д21 IFITM3). Результаты научных исследований, проведенных in vitro и in vivo, продемонстрировали, что при наличии минорной аллели С rs12252 гена IFITM3, отвечающего за синтез IFITM3, последний утрачивает свою способность влиять на репликацию вируса гриппа типа А. Это можно объяснить тем, что при мутации гена IFITM3 кодируемый им белок локализуется преимущественно не в эндосомальной мембране, а на периферии клетки, в то время как вирус гриппа находится в эндосоме пораженной клетки. В настоящее время рядом авторов показана ассоциация вариантов rs12252 гена IFITM3 с гриппом, однако трактовка результатов научных исследований неоднозначна. Так, носительство генотипа СС rs12252 гена IFITM3 значимо повышает риск тяжелого течения гриппа А, но его частота встречаемости варьирует в широких пределах у европейцев и азиатов: преимущественно регистрируется у азиатов (от 25 до 50%) [7-9]. В частности, при проведении популяционного анализа (проект «1000 геномов») генотип СС rs12252 гена IFITM3 встречался у китайцев в 25% случаев (n=197), у японцев -в 44% (n=89), в то время как у жителей Северной Европы (n=87) и британцев (n=89) данный вариант полиморфизма не регистрировался [8]. По данным A.R. Everitt и соавт. (2012), у европейцев частота встречаемости генотипа СС rs12252 гена IFITM3 составила 0,3% (проект «1000 геномов»), а среди госпитализированных пациентов с гриппом А - 5,7% (n=53) [7]. Ранее в проведен-
ной работе было показано, что носительство генотипа СТ rs12252 гена IFITM3 повышает риск развития гриппа (n=232) [10].
Однако выполненный T.C. Mills и соавт. [11] анализ, не только собственных результатов, но и работ других исследователей не выявил ассоциации между носительством СС генотипа rs12252 с тяжестью гриппа типа А.
Учитывая противоречивые данные о клинической роли rs12252 гена IFITM3 в качестве генетического предиктора неблагоприятного течения гриппа в европейской и азиатской популяциях больных, была проведена настоящая работа.
Цель исследования - оценка роли полиморфизма гена IFITM3 в предрасположенности к гриппу и тяжести его течения у взрослых.
Материал и методы
В исследование включены 317 жителей Москвы, больных гриппом, вызванным различными штаммами вируса [вирус гриппа типа А (без идентификации субтипов) у 34 человек; вирус гриппа типа A(H3N2) - у 83, вирус гриппа типа A(H1N1) pdm09 - у 63, вирус гриппа типа В - у 51, вирус гриппа нети-пированный - у 86]. У 117 пациентов зарегистрировано осложненное течение гриппа (с присоединением бактериальной инфекции - пневмонии, гнойного бронхита, синусита, ангины). Тяжелая форма диагностирована у 23 больных, в том числе у 21 с летальным исходом. Средний возраст больных гриппом составил 36±1,04 года. В исследуемой группе преобладали мужчины (62%, 198/317).
Критерии включения в исследование больных гриппом: возраст пациентов от 18 лет и старше, повышение температуры тела, наличие катарального и интоксикационного синдромов, информированное согласие пациента на обследование.
Критерии исключения: беременные и кормящие женщины, люди с различными иммунодефицитными состояниями и онкологическими заболеваниями.
Выделение ДНК из образцов периферической крови проводили с использованием комплекта реагентов «ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА» (ЗАО «НПФ ДНК-Технология»), согласно инструкции к комплекту. Определение rs12252 гена IFITM3 у больных гриппом, поступавших в инфекционный стационар с 2009 по 2015 г., проводили с помощью метода генотипирования, представляющего собой модифицированный метод примыкающих проб и выявляющий однонуклеотидные замены в генах, с использованием лабораторной тест-системы НПФ «ДНК-Технология» (РФ). Для проведения сравнительного анализа в группу контроля включены 115 здоровых доноров, которые были сопоставимы по полу и возрасту с основной группой.
Для установления этиологической структуры острого респираторного заболевания мазок из носоглотки исследовали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью тест-системы «ПневмоСкринВирусы» производства НПФ «ДНК-Технология» с целью определения генетического материала вирусов гриппа [А, В, А (HlNl)pdm09, A(H3N2)], парагриппа 1-го, 2-го, 3-го, 4-го типов (PiVl, PiV2, PiV3, PiV4), коронавирусов (HCov OC43, HCov 229E, HCov NL63, HCov HKUl), РС-вируса (RSV), аденовирусов групп B, C, E (Adenovirus), метапневмовируса (MPV), риновирусов (HRV), бокавируса (HBoV).
При анализе результатов исследования рассчитывали частоту выявления изучаемых факторов (%), среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m). При уровне р<0,05 результаты расценивали как достоверные. Статистический анализ результатов генетического исследования проводили с помощью пакета статистических программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc, США).
Задачи научного исследования:
1. Оценить частоту выявления генотипов СС, СТ и ТТ rs12252 гена IFITM3 в группах больных гриппом и здоровых людей.
2. Сопоставить частоты выявления генотипов СС, СТ и ТТ rs12252 гена IFITM3 в группах больных со среднетяже-лой и тяжелой формой заболевания.
3. Сопоставить частоты выявления генотипов СС, СТ и ТТ rs12252 гена IFITM3 в группах больных с течением гриппа, неосложненным и осложненным пневмонией.
4. Сопоставить частоты выявления генотипов СС, СТ и ТТ rs12252 гена IFITM3 у больных гриппом женского и мужского пола.
5. Сопоставить частоты выявления генотипов СС, СТ и ТТ rs12252 гена IFITM3 у больных гриппом А и В.
6. Выявить ассоциативные связи генотипов полиморфного гена IFITM3 с предрасположенностью к гриппу и вариантами течения болезни (среднетяжелая и тяжелая форма заболевания, неосложненное и осложненное пневмонией течение гриппа).
Результаты и обсуждение
Основные клинические и лабораторные данные больных гриппом с различной тяжестью течения заболевания приведены в табл. 1.
Пациенты с различным течением гриппа сопоставимы по полу и возрасту. Средние значения лейкоцитов и ней-трофилов находились в пределах нормальных величин.
При сравнительном анализе в группе больных с тяжелой формой гриппа достоверно чаще регистрировали развитие пневмонии, которая является основным осложнением данного острого респираторного заболевания, а также достоверно ниже средние значения тромбоцитов и выше уровни СОЭ.
Анализ частоты встречаемости генотипов rs12252 гена IFITM3, ответственного за синтез белка, ингибирующего эндо-цитоз различных вирусов, приведен в работе [10]. Установлено отсутствие неблагоприятного генотипа СС данного полиморфизма у людей из группы контроля, в 2% (4/232) случаев он выявлялся у больных гриппом, а также достоверно более часто выявлялся генотип СТ у больных гриппом по сравнению с контрольной группой (17 и 7% соответственно; p<0,05). Аналогичная закономерность получена и в ходе анализа, проведенного в данном исследовании на большей по численности группе больных гриппом (n=317). Гетерозиготный вариант СТ rs12252 гена IFITM3 выявлен в 13% (40/317) случаев в группе больных, инфицированных различными субтипами вируса гриппа, в независимости от тяжести течения заболевания и в 7% (8/115) в группе контроля (p>0,05). В то же время носительство неблагоприятной аллели С достоверно чаще регистрировали у больных гриппом при сравнении с группой контроля (15 и 7% соответственно; p=0,0158) (табл. 2). При носительстве генотипа СТ и аллели С rs12252 гена IFITM3 относительный риск развития гриппа был наиболее высоким (1,9 и 2,1 соответственно).
Анализ носительства различных генотипов rs12252 гена IFITM3 выявил статистически значимые различия в группах пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой заболевания. Так, у больных с тяжелой формой гриппа значимо чаще по сравнению с пациентами со среднетяжелой формой заболевания регистрировали носительство неблагоприятной аллели С (39 и 13% соответственно; p=0,0005) и гетерозиготного генотипа СТ (39 и 11% соответственно; p=0,0001) (табл. 3).
Благоприятный генотип ТТ достоверно чаще выявляли у людей контрольной группы по сравнению с группой больных гриппом (93 и 85% соответственно, p=0,0359), а также при среднетяжелой форме при сопоставлении с группой больных тяжелой формой заболевания (87 и 61% соответственно; p=0,0005) (табл. 3).
При анализе течения гриппа отмечена сопоставимая частота выявления различных генотипов и аллелей rs12252 гена IFITM3 у больных как женского, так и мужского пола, с неосложненным и осложненным пневмонией течением ос-
Таблица 1. Клиническая и лабораторная характеристика больных гриппом
| Исследуемые параметры в группах | Грипп, среднетяжелая форма (n=294) | Грипп, тяжелая форма (n=23) | Р 1
Возраст, годы 35±1,1 48±3,7 0,7383
Пол - мужчины:женщины, абс. (%) 182 (62):112 (38) 16 (70):7 (30) 0,4650
Наличие пневмонии, абс. (%) 36 (12) 16 (70) 0,000001
Лейкоциты, *109/л 8±0,2 6,8±1,4 0,8485
Нейтрофилы, % 75±0,6 67±4,2 0,1885
Тромбоциты, *109/л. 184±3,1 137±12,2 0,0373
СОЭ, мм/ч 15±0,7 23±3,6 0,0218
Таблица 2. Распределение аллелей и генотипов гв12252 гена \F\TM3 у больных гриппом и в группе контроля
Исследуемые Аллели и генотипы Больные гриппом Группа контроля п РР
показатели гв12252 (п=317) (п=115)
гена МТМЗ п % п %
Аллели С 52 8 8 3 0,0158 2,7
582 92 222 97 0,9
Носительство С 46 15 8 7 0,0359 2,1
аллелей Т 311 98 115 100 0,1374 0,98
Носительство СС 6 2 0 0 0,1374 0
генотипов СТ 40 13 8 7 0,0979 1,9
ТТ 271 85 107 93 0,0359 0,9
Таблица 3. Распределение аллелей и генотипов гв12252 гена \F\TM3 у больных с различной формой тяжести гриппа
Исследуемые Аллели и генотипы Грипп, среднетяжелая Грипп, тяжелая форма Р
показатели гв12252 форма (п =294) (п=23)
гена №!ТМ3 п 1 % п 1 %
Аллели С 43 7 9 20 р=0,0035
Т 545 93 37 80
Носительство С 37 13 9 39 р=0,0005
аллелей Т 288 98 23 100 р=0,4891
Носительство СС 6 2 0 0 р=0,4891
генотипов СТ 31 11 9 39 р=0,0001
ТТ 257 87 14 61 р=0,0005
новного заболевания (р>0,05). Кроме того, частота встречаемости различных генотипов гб12252 гена статистически не различалась у больных, инфицированных вирусами гриппа типа А и В (генотипы СС - 1% (2/180) и 4% (2/51), СТ - 16% (29/180) и 20% (10/51), ТТ - 83% (149/180) и 76% (39/51) соответственно; р>0,05).
Как известно, лидирующие позиции в проводимых научных исследованиях занимает задача по поиску полиморфизмов генов человека, модифицирующих иммунный ответ макроорганизма, что в свою очередь оказывает влияние на предрасположенность к гриппу, развитие его осложненного течения и тяжесть заболевания. В проведенной работе изучена связь развития гриппа с полиморфизмом гена человека ШШ3 (гб12252), показавшим ранее свою значимость как фактор, влияющий на предрасположенность к гриппу. И в этом исследовании значимость гб12252 гена как фактора, влияющего на предрасположенность к гриппу и тяжесть его течения, была подтверждена. Относительно частоты встречаемости неблагоприятного генотипа СС полученные данные согласуются с ранее опубликованными данными (низкая частота встречаемости генотипа СС у европейцев) [7, 8]. Практически при отсутствии в исследуемой группе неблагоприятного генотипа СС гб12252 гена следует отметить довольно высокую частоту носительства генотипа СТ у больных гриппом, вызванного различными субтипами вируса, по сравнению с людьми контрольной группы, а также у больных с тяжелой формой заболевания по сравнению со среднетяжелой. Этот факт свидетельствует о том, что носительство генотипа СТ гб12252 гена по-
вышает риск развития заболевания при контакте человека с вирусом гриппа, а также тяжелого течения заболевания.
В то же время не выявлено влияния полиморфизма гена на развитие пневмонии при гриппе, которая является основным осложнением данного заболевания и одной из причин летального исхода.
Заключение
В проведенном исследовании в связи с относительно низкой встречаемостью генотипа СС патогенетическое значение этого полиморфизма подтвердить не удалось, однако показана клиническая значимость гетерозиготного варианта гб12252 гена IFITM3, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения клинического значения данного гена в условиях эпидемии гриппа (на больших группах больных). Как известно, в преддверии эпидсезонов гриппа проведение профилактических мероприятий в первую очередь требуется у людей из группы риска развития тяжелого течения заболевания (с сопутствующими хронической дыхательной, сердечно-сосудистой и эндокринной патологиями, часто болеющие острыми респираторными заболеваниями). Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать определение полиморфизма гб12252 гена в первую очередь у людей из группы риска развития тяжелого течения гриппа. При выявлении генотипа СТ гб12252 гена пациент подлежит вакцинации про-
тив гриппа, а в случае заболевания нуждается в раннем и обязательном назначении противовирусных препаратов. Учитывая бурное развитие биотехнологий и уменьшение стоимости молекулярно-генетических исследований, определение полиморфизмов генов человека, показавших свое клиническое значение, внедряется в клиническую
практику быстрыми темпами. До недавнего времени в основном это касалось онкологических и гематологических заболеваний. Однако все чаще и в инфектологии стали использоваться принципы персонифицированной медицины в тактике ведения и лечения пациентов (ВИЧ-инфекция, хронический вирусный гепатит С). Очевидно, грипп как одно из социально-значимых заболеваний не будет исклю-
чением для реализации персонифицированного подхода к его профилактике и лечению, что поможет снизить бремя этого заболевания.
Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации (НШ-5855.2014.7).
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дудина Кристина Рубеновна - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: dudinakr@mail.ru
Кутателадзе Марина Михайловна - аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: kutmm@mail.ru
Бокова Наталья Олеговна - кандидат медицинских наук, старший лаборант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: pavo@mail.ru
Знойко Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: olgaznoyko@yandex.ru
Абрамов Дмитрий Дмитриевич - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России E-mail: abramov@dna-technology.ru
Келли Елена Ивановна - заведующая патологоанатомическим отделением ГКУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: ekelly@yandex.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Stark G.R. How cells respond to interferons revisited: from early history to current complexity // Cytokine Growth Factor Rev. 2007 Oct-Dec. Vol. 18, N 5-6. P. 419-423.
2. Brass A.L., Huang I.C., Benita Y. et al. The IFITM proteins mediate cellular resistance to influenza A H1N1 virus, West Nile virus, and dengue virus // Cell. 2009 Dec 24. Vol. 139, N 7. P. 1243-1254. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.017.
3. Huang I.C., Bailey C.C., Weyer J.L. et al. Distinct patterns of IFITM-mediated restriction of filoviruses, SARS coronavirus, and influenza A virus // PLoS Pathog. 2011 Jan 6. Vol. 7, N 1. Article ID e1001258. doi: 10.1371/journal.ppat.1001258.
4. Mudhasani R., Tran J.P., Retterer C. et al. IFITM-2 and IFITM-3 but not IFITM-1 restrict Rift Valley fever virus // J. Virol. 2013 Aug. Vol. 87, N 15. P. 8451-8464. doi: 10.1128/JVI.03382-12.
5. Feeley E.M., Sims J.S., John S.P. et al. IFITM3 inhibits influenza A virus infection by preventing cytosolic entry // PLoS Pathog. 2011 Oct. Vol. 7, N 10. Article ID e1002337. doi: 10.1371/journal.ppat.1002337.
6. Bailey C.C., Huang I.C., Kam C., Farzan M. IFITM3 limits the severity of acute influenza in mice // PLoS Pathog. 2012 Sep. Vol. 8, N 9. Article ID e1002909. doi: 10.1371/journal.ppat.1002909.
7. Everitt A.R., Clare S., Pertel T. et al. IFITM3 restricts the morbidity and mortality associated with influenza // Nature. 2012 Mar 25. Vol. 484, N 7395. P. 519-523. doi: 10.1038/nature10921.
8. Zhang YH., Zhao Y., Li N. et al. Interferon-induced transmembrane pro-tein-3 genetic variant rs12252-C is associated with severe influenza in Chinese individuals // Nat. Commun. 2013. Vol. 4. P. 1418. doi: 10.1038/ncomms 2433.
9. Yang X., Tan B., Zhou X. et al. Interferon-Inducible Transmembrane Protein 3 Genetic Variant rs12252 and Influenza Susceptibility and Severity: A Meta-Analysis // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 5. Article ID e0124985. doi:10.1371/journal.pone.0124985
10. Бокова Н.О., Ющук Н.Д., Дудина К.Р. и др. Влияние полиморфных генов на развитие неблагоприятного течения гриппа // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 78-82.
11. Mills T.C., Rautanen A., Elliott K.S. et al. IFITM3 and susceptibility to respiratory viral infections in the community // J. Infect. Dis. 2014 Apr 1. Vol. 209, N 7. P. 1028-1031. doi: 10.1093/infdis/jit468.
REFERENCES
1. Stark G.R. How cells respond to interferons revisited: from early history to current complexity. Cytokine Growth Factor Rev. 2007 Oct-Dec; Vol. 18 (5-6): 419-23.
2. Brass A.L., Huang I.C., Benita Y., et al. The IFITM proteins mediate cellular resistance to influenza A H1N1 virus, West Nile virus, and dengue virus. Cell. 2009 Dec 24; Vol. 139 (7): 1243-54. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.017.
3. Huang I.C., Bailey C.C., Weyer J.L., et al. Distinct patterns of IFITM-mediated restriction of filoviruses, SARS Coronavirus, and influenza A virus. PLoS Pathog. 2011 Jan 6; Vol. 7 (1). Article ID e1001258. doi: 10.1371/ journal.ppat.1001258.
4. Mudhasani R., Tran J.P., Retterer C., et al. IFITM-2 and IFITM-3 but not IFITM-1 restrict Rift Valley fever virus. J Virol. 2013 Aug; Vol. 87 (15): 8451-64. doi: 10.1128/JVI.03382-12.
5. Feeley E.M., Sims J.S., John S.P., et al. IFITM3 inhibits influenza A virus infection by preventing cytosolic entry. PLoS Pathog. 2011 Oct; Vol. 7 (10). Article ID e1002337. doi: 10.1371/journal.ppat. 1002337.
6. Bailey C.C., Huang I.C., Kam C., Farzan M. IFITM3 limits the severity of acute influenza in mice. PLoS Pathog. 2012 Sep; Vol. 8 (9). Article ID e1002909. doi: 10.1371/journal.ppat.1002909.
7. Everitt A.R., Clare S., Pertel T., et al. IFITM3 restricts the morbidity and mortality associated with influenza. Nature. 2012 Mar 25; Vol. 484 (7395): 519-23. doi: 10.1038/nature10921.
8. Zhang Y.H., Zhao Y., Li N., et al. Interferon-induced transmembrane protein-3 genetic variant rs12252-C is associated with severe influenza in Chinese individuals. Nat. Commun. 2013; Vol. 4: 1418. doi: 10.1038/ ncomms2433.
9. Yang X., Tan B., Zhou X., et al. Interferon-Inducible Transmembrane Protein 3 Genetic Variant rs12252 and Influenza Susceptibility and Severity: A Meta-Analysis. PLoS One. 2015; Vol. 10 (5). Article ID e0124985. doi:10.1371/journal.pone.0124985
10. Bokova N.O., Yushchuk N.D., Dudina K.R., et al. Influence of polymorphic genes on development of an adverse course of flu. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2013; Vol. 2: 78-82.
11. Mills T.C., Rautanen A., Elliott K.S., et al. IFITM3 and susceptibility to respiratory viral infections in the community. J Infect Dis. 2014 Apr 1; Vol. 209 (7): 1028-31. doi: 10.1093/infdis/jit468.
