CC BY
235
АСПИРИН ПРИ АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ
Л. В. Кондратьева, Т. М. Решетняк ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
В 1983 г G.R.V. Hughes (1] описал клинико-лабораторный синдром, ассоциированный с наличием в крови определенных аутоантител, который через 3 года был назван "антифосфоли-пидным". Тогда же были определены основные признаки синдрома, включающие рецидивирующие венозные и/или артериальные тромбозы, спонтанные аборты, тромбоцитопению и серологические маркеры - антифосфолипидные антитела (аФЛ): волчаночный антикоагулянт (ВА) и антикардиолипиновые антитела (аКЛ) |2]. Позднее стало ясно, что антифосфолипидный синдром (АФС) может быть самостоятельной нозологической единицей, называемой в этом случае "первичным АФС", или наблюдаться у пациентов с каким-либо аутоиммунным заболеванием. чаше с системной красной волчанкой (СКВ), и расцениваться соответственно как "вторичный" АФС [3].
Доказанная связь тромботических осложнений с наличием в крови аФЛ позволила рассматривать АФС как модель антителоиндуцированного тромбоза. За последние двадцать лет произошли большие изменения в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в его основе |4]. Главная роль отводится взаимодействию аутоантител с компонентами гемостаза, в первую очередь эндотелием и тромбоцитами, что вызывает активацию клеток, приводящую к изменению их функции.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является одним из препаратов, наиболее часто используемых как в общей терапевтической практике, так и в ревматологии. Первоначально были открыты противовоспалительное, жаропонижающее и аналге-тическое действия АСК, и лишь в 1967 г H.J.Wfeiss и L.M.AIedort 16] установили, что аспирин в дозе 1000 мг/сут. ингибирует агрегацию тромбоцитов. В дальнейшем было показано, что при использовании значительно меньших доз аспирина (175 мг/сут.) также возможно угнетение функции тромбоцитов. Однако механизм антитромбоцитарного действия аспирина стал понятен лишь в связи с предположением J.R.Nfcne |7( о том, что препарат блокирует синтез простагландинов. В том же году J.H.Smith и A.L.Willis [8| описали механизм действия аспирина, связанный с инактивацией циклооксигеназы кровяных пластинок.
Аспирин вызывает устойчивый функциональный дефект тромбоцитов, клинически ассоциированный с удлинением времени кровотечения, по-видимому, за счет необратимой инактивации вростагландин-О/Н-синтетазы (циклооксигеназы), которая катализирует первую ступень каскада реакций - превращение арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (рис.).
Известно два изоэнзима простагландин-О/Н-синтетазы (9,10,11]. Первый тип - циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) - присутствует во всех тканях организма, в том числе в тромбоцитах, и отвечает за образование простагландинов и тромбоксана, которые регулируют взаимодействие между клетками крови и эндотелием (12). Тромбоксан А2 синтезируется в ответ на различные агенты (например, коллаген, тромбин, АДФ). Он индуцирует необратимую агрегацию тромбоцитов. Для развития клинически значимого эффекта необходимо практически полное (8090%) подавление синтеза тромбоксана.
Аспирин селективно ацетилирует гидроксильную группу се-ринового остатка в положении 529 полипептидной цепи тром-боцитарной ЦОГ-1, приводя к необратимой потере ферментом каталитической активности. Результатом этой реакции является блокирование пути для субстрата (арахидновой кислоты), необходимого для образования тромбоксана.
В эндотелии сосудов также содержится ЦОГ-1, принимающая участие в выработке естественного антиагреганта и вазоди-
Алрес: IISS22, Москва, Каширское ш., д.34 а.
ГУ Институт ревматологии РАМН, тел. (095) 115-93-79
лятатора - простациклина. Как и в тромбоцитах, в эндотелиальных клетках АСК необратимо ингибирует ЦОГ-1. Однако в эндотелии постоянно синтезируется новые молекулы ЦОГ-1, поэтому образование простациклина восстанавливается через 3-6 часов.
Вторая форма изоэнзима простагландин-О/Н-синтетазы -циклооксигеназа 2 (ЦОГ-2) - вырабатывается только после активации клетки факторами роста и медиаторами воспаления [10, 13]. ЦОГ-2 сохраняет свою способность взаимодействовать с арахидоновой кислотой, несмотря на ацетил ирование аспирином. При этом образуется не простагландин Н2, а 15-гидрокси-экозатетроеновая кислота, участвующая в процессе подавления воспаления через нейтрофильные лейкоциты.
Возможно, снижение образования различных эйкозаноидов объясняет разнообразие фармакологических эффектов аспирина, показаний для его применения и побочных действий.
Другие механизмы действия аспирина представлены в табл. 1 [14-18].
АСК быстро всасывается из желудка и верхних отделов тонкого кишечника. Концентрация, необходимая для антиагрега-нтного эффекта, достигается в портальной системе всего через 15-20 мин после приема 100-150 мг АСК. Считается, что в системный кровоток препарат практически не поступает. Период полужизни АСК в цельной крови (в присутствии эритроцитов) составляет 15-20 мин, в то время как терапевтический эффект сохраняется после однократного приема до 48 часов, а для полного восстановления нормальной функции всех тромбоцитов необходимо в среднем 10 дней, так как ежедневно обновляется только 10% всего пула [14-16].
Аспирин при АФС
Применение аспирина при АФС основано на предположении о связи между аФЛ и эйкозаноидами. В экспериментах L.O. Carreras и соавт. [19] было показано ингибирующее влияние сыворотки больной с ВА на выработку простациклина (PG12) культурой эндотелиальных клеток. Продемонстрировав подобный эффект in vivo, А.Е. Shorer и соавт. [20] пришли к заключению, что ВА-индуцированный дефект может быть связан с изменением соотношения активности простациклин- и тромбоксан-син-тетазы.
Одним из ключевых этапов в развитии тромботических осложнений является "гиперактивность" тромбоцитов. Однако оценить их функцию in vivo стало возможным только после разработки метода определения в моче основного метаболита тромбоксана А2, 11 -дегидротромбоксана В2. Его экскреция прямо пропорциональна синтезу тромбоксана тромбоцитами. В 1991 г F. Lellouche и соавт. [21 (опубликовали данные о наличии дисбаланса между биосинтезом тромбоксана и простациклина у 25 пациентов с ВА, 13 из которых страдали СКВ. Результаты исследования впервые теоретически обосновали применение антитром-боцитарных препаратов у пациентов с АФС. Позднее была показана ассоциация между увеличением синтеза тромбоксана и антителами к |32-гликопротеину I (22]. D. Ferro и соавт. (23), сравнив экскрецию 1 l-дегидротромбоксана В2 у 40 пациентов с СКВ и 40 здоровых людей, нашли, что она значительно выше при СКВ, чем в контроле (р<0,0001). Более того, при наличии в крови аФЛ экскреция метаболита была больше, чем при их отсутствии. Назначение аспирина в течение недели в дозе 50 мг/сут. приводило к уменьшению экскреции на 80%, а отмена препарата - к ее постепенному восстановлению. Так как все 7 пациентов с положительными аФЛ, у которых за 48 месяцев дальнейшего наблюдения развились тромбозы, прежде имели высокий уровень экскреции 11 -дегидротромбоксана В2, авторы предложили использовать данный показатель в качестве маркера для отбора
Рнсунок . Метаболизм арахндоновой кислоты в тромбоцитах и эндотелиальных клетках
Фосфолипиды мембран
• Фосфолипаза А;
Арахидонат
Липоокснгеназа
Лейкотрнены
В тромбоци
т г
Трочооксанситегаза
Циклические эндоперокенды Простагландины G2hH3
Тромбоксан Aj(TxA2)
Рецепторы для TxAj на тромбоцитах и гладкомышечных клетках
Усиление агрегации тромбоцитов
Вазоконстрикция
Бронхоконстрикция
В эндотелиальной клетке
Прстацнклинснтетаза ■
Простациклин (ПГ-12)
Рецепторы для ПГ-I, на тромбоцитах и гладкомышечных клетках
Угнетение агрегации тромбоцитов
Вазодилатация
Бронходилатация
пациентов, нуждающихся в антитромбоцитарной терапии. Подобные результаты были получены и нами (24].
Наиболее часто из всех проявлений АФС в практике встречаются тромбозы различной локализации. Они могут быть причинами смерти или приводить к инвалидизации пациентов, поэтому большое значение придается разработке методов профилактики тромбозов.
Применение аспирина при АФС или у аФЛ-позитивных бальных показано в следующих случаях [25]:
■ Для первичной профилактики тромбозов у пациентов с положительными аФЛ
■ Для вторичной профилактики рецидивов тромбозов у пациентов с АФС
■ Для профилактики акушерской патологии, в первую очередь потери беременности, у пациенток с АФС
■ Для лечения острых тромбозов
При АФС остается открытым вопрос о дозе аспирина. Имеются данные о позитивной роли низких доз аспирина [26,27]. D. Erkan и соавт. [26] проанализировали клинико-лабораторные данные 65 женщин с акушерскими проявлениями АФС, из которых 31 продолжали прием аспирина после окончания беременности. В среднем за 8 лет наблюдения только 3 из них (10%) перенесли тромбозы против 20 из 34 (59%) женщин, не получавших антитромботического лечения.
В другом исследовании [27| у 133 аФЛ-позитивных больных, обратившихся в клинику в связи с развитием первого тромбоза (77 чел.) или для планового обследования (56 чел.), были собраны данные о приеме аспирина в течение последних 6 месяцев. Оказалось, что среди больных с тромбозами аспирин принимал лишь 1 пациент, тогда как среди пациентов, только проходивших плановое обследование - 18 (р<0,001). Несмотря на то, что была подчеркнута небезупречность дизайна исследования: группы значимо различались по возрасту, наличию системных заболеваний соединительной ткани и частоте стандартных факторов риска тромбозов, авторами сделан вывод о том, что прием аспирина оказывал протективное действие в отношении тромбозов
Единственное проспективное рандомизированное исследование протективной роли аспирина APLASA (Antiphospholipid Antibodies Aspirin Study) у пациентов с аФЛ пока не закончено^). Однако его предварительные результаты не подтвердили преимущества аспирина перед плацебо. Пациенты с положи-
тельными аФЛ были отобраны для дальнейшей терапии либо аспирином в дозе 81 мг/сут., либо плацебо. Наблюдение было продолжено и за теми, кто отказался от участия в данной работе. К апрелю 2004 г рандомизировано 97 пациентов, еще 62 человека включены в группу наблюдения. За 1,5 года наблюдения у 5 из 97 больных рандомизированной группы развились тромбозы с частотой 0,85% в год, а в ipynne пассивного наблюдения частота тромбозов составила 2,5% в год. Разница в частое тромбозов в группах, принимавших аспирин и плацебо, не была статистически значимой [28].
Так как окончательные результаты APLASA еще не известны, большинство специалистов поддерживают точку зрения о целесообразности использования АСК у пациентов с положительными аФЛ без тромбозов в анамнезе, поскольку препарат относительно безопасен и дешев. В случае наличия противопоказаний для применения АСК, например аллергии, могут быть рекомендованы другие антиагреганты [25].
Небольшое количество работ посвящено вторичной профилактике тромбозов с помощью АСК у пациентов с АФС. Для АФС характерен высокий риск повторных тромбозов, поэтому большинство пациентов нуждается в длительной, возможно пожизненной, антитромботической терапии [29, 30]. В настоящее время с этой целью наиболее часто применяют варфарин и низкие дозы АСК.
На первый взгляд, аспирин предпочтительней, так как не требует лабораторного контроля показателей свертывания крови и значительно реже вызывает опасные кровотечения. Однако поданным M.A.Khamashta и соавт. [30] аспирин в дозе 75 мг/сут. оказался менее эффективным для профилактики рецидивов тромбозов у пациентов с АФС, чем терапия варфарином с высокой интенсивностью антикоагуляции (МНО > 3). Относительный риск рецидивов тромбозов в группе варфарина составил 0,05, а в группе аспирина - 0,63 (р<0,001). Исследование было не рандомизированным, ретроспективным, включало небольшое число пациентов с различными схемами терапии. Кроме того, авторы не провели отдельного анализа по артериальным и венозным тромбозам, хотя в кардиологии и неврологии аспирин является препаратом выбора для профилактики повторных артериальных тромбозов [31-34].
Наиболее частыми проявлениями артериальных тромбозов при АФС являются ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки. В качестве первого клинического проявления
'
Таблица I
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АСПИРИНА, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ЦОГ
1. Дозозависимое подавление образования тромбина
2. Влияние на образование фибрина (ацетилирует остаточный лизин в молекулах фибриногена, предотвращая их окисление, в результате чего фибриноген теряет способность образовывать "плотный” фибрин. Образование более крупных и пористых волокон фибрина способствует прохождению между ними активаторов плазминогена, запускающих фибринолиз)
3. Влияние на фибринолиз (подавление фибринолиза за счет препятствия высвобождению из эндотелия профибринолитических факторов // стимуляция фибринолиза за счет антагонистической стимуляции тромбоцитов фибринолитиками и продуктами распада фибрина, что проявляется в синергическом действии с фибринолитиками)
4. Стимуляция высвобождения тканевого активатора плазминогена
5. Уменьшение образования витамина К в печени; в мега-дозах (более 1,5г) ингибирование плазматической коагуляции за счет ацетилирования факторов свертывания
6. Подавление разобщения окислительного фосфорилирования, истощение запасов АТФ, увеличение продукции экстрацеллюлярного аденозина
7. Угнетение экспрессии и активности ЫО-синтетазы
8. Препятствие активации генов, кодирующих транскрипцию ЫР-кВ
9. Супрессия продукции интерферона-гаммаТ клетками
10. Стимуляция образования ферритина 1
АФС по данным Европейского международного многоцентрового исследования (Euro-Phospholipid project) [35], собравшего | сведения о 1000 пациентах из 20 клинических центров Европы, они встречаются соответственно в 13,1% и 7% случаев.
Недавно были проанализированы и суммированы результаты проспективного исследования WARSS/APASS Group (The Wärfarin Aspirin Recurrent Ischcmic Stroke Study/The Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group) 136]. В этом контролируемом слепом исследовании оценивался риск рецидивов ишемических инсультов за 2 года наблюдения в зависимости от терапии. Из 720 пациентов, имеющих аФЛ (аКЛ и/или ВА), 361 получали варфарин (МНО от 1,4 до 2,8, среднее МНО=2,2), 359 - аспирин (325 мг/сут.). Результаты анализа не
выявили различий между группами как по частоте рецидивов инсультов, так и по частоте больших кровотечений. Это позволило авторам утверждать, что терапия варфарином с поддержанием МНО на уровне 1,4-2,8 не может быть рекомендована для вторичной профилактики инсультов у пациентов с аФЛ, и препаратом выбора в данной ситуации является аспирин [36-38]. Недостатком исследования было однократное определение аФЛ, включение в анализ пациентов с низкими уровнями аКЛ, наличием ^-аКЛ, а также исключение пациентов с высоким риском эмболии, то есть с мерцательной аритмией, пороками и протезами клапанов сердца. Многие специалисты указывают, что когорта пациентов в WARSS значительно старше большинства описанных ранее групп пациентов с АФС. Кроме того, доза
Таблица 2
ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АСПИРИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЗОВ У ПАЦИЕНТОВ
С ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМИ АФЛ И АФС
Автор (исследование) Год Число пациентов (п) аФЛ (есть/нет) Тромбоз в анамнезе (есть/нет) Режимы терапии
Khaniashta М.А 1995 147 есть Артериальные и/илн венозные I.Аспирин 2.Варфарин (МНО 2-3) З.Варфарин (МНО 2-3) + аспирин 4.Варфарин (МНО 3-4) 5.Варфарин (МНО 3-4) + аспирин
Решетняк T.M.# 1999 55 есть /нет 28 -артериальные и/или венозные; 27-нет Аспирин Варфарин + аспирин
Erkan D.# 2001 65 есть нет Аспирин - плацебо
Erkan D.# 2002 133 есть нет Аспирин - плацебо
WARSS/APASS*# 2002 1772 720 - есть, 1052 - нет Ишемический инсульт Варфарин (МНО 1,4-2,8) аспирин
APLASA* 2004 97 есть нет Аспирин плацебо
Примечания: * - проспектминые исследования; » - исследования, подтвердившие эффективность аспирина
Таблица 3
ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ТРОМБОЗОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПРИНИМАЮЩИХ АСПИРИН
1. Неатерогснные причины тромбоза: - Кардиоэмболия (тромб, вегетации, кальцинаты, опухали, протезы) - Васкулиты
2. Снижение биодоступности аспирина: - Нерегулярный прием аспирина - Неадекватная доза аспирина - Прием "конкурирующих" лекарств, например, нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен. индометацин)
3. Альтернативные пути активации тромбоцитов: - Активация тромбоцитов путями, которые не блокирует аспирин (коллагеном, АДФ, эпинефрином, тромбином) - Увеличение чувствительности тромбоцитов к коллагену и АДФ - Биосинтез тромбоксана, не блокированный аспирином (например, с помощью ЦОГ-2 в моноцитах и макрофагах, эндотелиальных клетках
4. Увеличение числа циркулирующих тромбоцитов: - Увеличение выработки тромбоцитов костным мозгом в ответ на стресс (например, операцию)
5. Генетический полиморфизм: - Полиморфизм гликопротеиновых 1а/11а, 1Ь/У/1Х и ПЬ/Ша рецепторов, рецепторов к коллагену и фактору фон Виллебранда - Полиморфизм ЦОГ-1, ЦОГ-2 и других ферментов метаболизма арахидоновой кислоты - Полиморфизм XIII фактора (\fcl34Leu), связанный с торможением активации XIII фактора низкими дозами аспирина
аспирина 325 мг/сут. была выбрана согласно существующим на момент начала исследования рекомендациям по вторичной профилактике ишемических инсультов у пациентов без аФЛ, тогда как в настоящее время предпочтение отдается меньшим дозам (75-100 мг/сут.). Неоднократно подчеркивалось также, что при артериальных тромбозах, возможно, необходима более интенсивная гипокоагуляция [39, 40].
С другой стороны, Я.НЛУ.М Эегкзеп. и соавт. [41] описали 8 пациентов с достоверным АФС, у которых назначение аспирина после первого ишемического инсульта позволило снизить частоту рецидивов до 3,5 на 100 пациенто-лет (2 случая за 8,9 лет), в то время как в работе О.Кшг^саяиэгга и соавт. [42], где для вторичной профилактики использовалась высокоинтенсивная терапия варфарином, частота рецидивов составила 9,1 на 100 пациенто-лет.
Что касается профилактики инфарктов миокарда (И М) у пациентов с АФС, то исследований, подтверждающих протектив-ную роль аспирина, у пациентов с АФС не проводилось. При отсутствии признаков атеросклероза рекомендована высоко интенсивная терапия варфарином, а при наличии атеросклероза -исключение таких факторов риска, как артериальная гиперетен-зия, гиперхолестеринемия, курение ]43].
Эффективность аспирина для первичной и вторичной профилактики исследовалась и в России [44]. В 1999г была опубликована работа по применению препарата ТромбоАСС 100 мг/сут. ("1_аппас11ег") в качестве монотерапии у 23 и в комбинации с антагонистами витамина К у 22 больных с АФС (по критериям
О.Н1щЬез). У 28 пациентов ранее были тромбозы различной локализации. За 9 месяцев наблюдения только у 2 больных на фоне приема аспирина отмечались рецидивы венозных тромбозов (тромбоз глубоких вен голеней). У пациентов без тромбозов в анамнезе, а также у 8 пациентов с СКВ и положительными аФЛ без клинических проявлений АФС не было зарегистрировано ни одного случая тромбоза. Анализ лабораторных показателей свидетельствовал о том, что использование ТромбоАСС позволило уменьшить дозу непрямых антикоагулянтов, что способствовало снижению риска кровотечений.
При других терапевтических проявлениях АФС аспирин применяется крайне редко. Есть единичные сообщения об эффективности низких доз АСК в терапии тромбоцитопении при первичном АФС [45]. В упоминавшемся выше российском исследовании [44] отмечалось повышение числа тромбоцитов в периферической крови у 2-х больных СКВ и АФС и тромбоци-топенией на фоне комплексной терапии, включавшей ТромбоАСС.
Низкие дозы аспирина используют также во время беременности, обычно в сочетании с нефракционированным или низкомолекулярным гепарином, как для профилактики акушерской патологии (спонтанных абортов и гибели плода), так и тромбозов различной локализации у женщин с АФС [46-48].
Применение аспирина возможно и в остром периоде тромбоза, тактика ведения больных в этой ситуации не отличается у пациентов с АФС и без него [49].
Некоторые авторы считают, что при СКВ, независимо от наличия аФЛ, использовать аспирин для профилактики артериальных и венозных тромбозов следует во всех случаях [50]. Другие придерживаются точки зрения о назначении АСК только в случае регистрации "дополнительных факторов риска тромбозов", таких как аФЛ, тромбозы в анамнезе, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет и курение [51].
В терапевтической практике с лечебной и профилактической целью аспирин применяется при различных формах ишемической болезни сердцы (ИБС) (остром ИМ, нестабильной и стабильной стенокардии, после аортокоронарного шунтирования), сосудистых заболеваниях головного мозга, облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей, а также у больных с протезами клапанов сердца и мерцательной аритмией [5, 52].
В крупнейший мета-анализ Antithrombotic Trialists' Collaboration [31] были включены результаты 287 рандомизированных клинических исследований, в которых участвовали 135 тысяч пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений. Поданным этого мета-анализа назначение АСК в остром периоде ИМ позволяет предотвратить 13 повторных нефатальных ИМ и 23 смерти от сердечно-сосудистых причин. У
пациентов, принимавших аспирин до развития ИМ, отмечается более легкое его течение (при оценке по уровню ферментемии и по отсутствию зубца Q на ЭКГ). Длительное использование препарата после перенесенного ИМ уменьшает летальность на 31%, частоту повторного нефатального ИМ на 3)%, частоту нефатального инсульта на 42%. Аспирин снижает также риск развития кардиоваскулярных осложнений (ИМ+инсульт+сердечно-сосудистая смерть) при операциях на коронарных артериях, стабильной и нестабильной стенокардии, соответственно на 53%, 33% и 46%. Терапия АСК у пациентов с инсультом и/или преходящими нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе способна предупредить 36 сердечно-сосудистых катастроф на 1000 пролеченных.
В исследовании Pulmonary Embolism Prevention [53] назначение 81 мг/сут. АСК перед оперативным лечением перелома бедра и затем в течение 35 дней дополнительно к другим профилактическим средствам привело к уменьшению частоты развития легочных эмболий на 43%, а частоты тромбозов глубоких вен на 29%.
Есть единичные сообщения об эффективности аспирина в комплексной терапии васкулитов ] 18).
К сожалению, длительный прием АСК у пациентов с АФС часто проблематичен, так как побочные эффекты аспирина могут представлять серьезную опасность. Речь, прежде всего, идет о гастропатиях, почечной недостаточности, а также о геморрагических осложнениях при избыточном подавлении функции тромбоцитов.
Даже в низких дозах аспирин способен вызывать серьезные гастродуоденальные осложнения. У 30-40 % больных, принимавших аспирин в дозе 75 мг/сут., возникали эрозии слизистой желудка. Кроме того, в 2 раза возрастал риск развития желудочно-кишечных кровотечений ]54, 55].
Остается не решенной проблема влияния АСК на функцию почек и артериальное давление. В ряде работ было показано, что аспирин снижает клиренс креатинина и усугубляет степень хронической почечной недостаточности, особенно у пожилых и пациентов с "заболеваниями почек". Риск возрастает с увеличением кумулятивной и средней дозы аспирина (56-59|. Но существуют несколько исследований, результаты которых противоречат этим данным. Водном из них применение аспирина женщинами из Nurses’ Health Study [60] не повлияло на скорость клубочковой фильтрации, измеренной с промежутком в 11 лет. В другом двухлетнем наблюдении ]61] сочетание аспирина 1000 мг/сут. и дипиридамола 300 мг/сут. позволило снизить у пациентов с мембранопролиферативным гломерулонефритом протеи-нурию, не влияя на уровень креатинина и скорость клубочковой фильтрации. Более того, в работе, подтвердившей связь между использованием аспирина и хронической почечной недостаточностью, исключением явились пациенты с системными заболеваниями соединительной ткани и васкулитами, у которых подобной ассоциации не наблюдалось [57].
Возникновение осложнений менее вероятно при использовании АСК в малых дозах. Это связано с тем, что препарат оказывает относительно щадящее действие на синтез простагланди-нов в почках - ингибирование ЦОГ в почечных клубочках носит частичный и недолговременный характер. Результаты клинического исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment, оптимальная терапия артериальной гипертензии), в которое было включено 19 000 пациентов с артериальной гипертензией, свидетельствуют, что применение АСК в малых дозах не ослабляет действия антигипертензивных препаратов, включая ингибиторы АПФ.
Известно, что пациенты, принимающие аспирин для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, имеют повышенный риск развития геморрагических инсультов. Метаанализ 16 исследований, включивший 55462 пациентов, продемонстрировал значительный рост числа геморрагических инсультов (RR 1,84, р<0,001), несмотря на снижение числа ишемических инсультов, общего числа инсультов и ИМ [62]. Некоторые авторы сообщают также об увеличении частоты послеоперационных кровотечений и рекомендуют отменять аспирин за 5-7 дней до хирургического вмешательства (63J.
Специальных исследований, посвященных определению частоты побочных эффектов аспирина у пациентов с АФС, не проводилось. В отчете WARSS лишь упоминается об отсутствии разницы в частоте серьезных кровотечений в группах, получающих аспирин и варфарин (36, 39].
Резистентность к аспирину
У больных с сосудистыми заболеваниями (инсультами, ИМ и др.) аспирин снижает частоту смертельных исходов примерно на 25%. Однако от 8 до 45% пациентов переносят повторные "сосудистые катастрофы", несмотря на прием препарата [64]. Данный феномен объясняют с помощью концепции "резистентности к аспирину".
Истинное значение понятия остается спорным. В части исследований больные описываются как "резистентные" или "не-ответчики", если переносят тромбозы на фоне терапии аспирином. В других работах под "резистентностью" понимается отсутствие изменений лабораторных тестов (удлинения времени кровотечения, уменьшения агрегации тромбоцитов на различные стимулы или снижения выработки тромбоксана) [16).
Некоторые авторы полагают, что резистентность можно преодолеть увеличением суточной дозы препарата до 500мг [65), тогда как другие не подтверждают данных результатов [66]. Продемонстрировано, что у пациентов с предшествующей церебральной ишемией аспирин в дозе 40 мг/сут. в течение 3-7 дней снижает агрегацию тромбоцитов и синтез тромбоксана так же эффективно, как и более высокая доза [64]. В мета-анализе 11 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований частота предотвращенных инсультов была схожей в диапазоне доз АСК от 50 до 1500 мг/сут. [67].
С другой стороны, наблюдение за 193 мужчинами с нестабильной стенокардией не обнаружило резистентности к аспирину в дозе 75 мг/сут. в течение 72 часов. В этом рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании агрегация тромбоцитов оставалась сниженной и в последующие 24 месяца лечения. Однако исследователи огметили, что для достижения максимальной ингибиции тромбоцитов необходима кумулятивная доза > 300 мг, которую можно обеспечить с помощью однократной нагрузочной дозы [68].
Как причины резистентности к аспирину рассматриваются несколько возможных механизмов, которые суммированы в табл. 3. Среди них - усиленный ответ на различные индукторы активации тромбоцитов.
У 8 здоровых добровольцев измерили время кровотечения до и через 2 часа после приема аспирина в дозе 324 мг. Трое были расценены как "неответчики" в связи с отсутствием удлинения времени кровотечения. При исследовании агрегации тромбоцитов оказалось, что необходимая для нее концентрация коллагена у этих лиц была на 50% ниже, чем у тех, кто считался "ответчиком" [69].
В другой работе тромбоциты, исследованные через 48 часов после развития ИМ, имели повышенную чувствительность к тромбоцит-актнвнрующему фактору, который не ингибировался аспирином. Кроме того, авторы отметили уменьшение антиаг-регантного эффекта простагландина J-, в течение последующих 14 дней [70].
Среди механизмов резистентности обсуждаются роль ЦОГ-
2, полиморфизм тромбоцитарного гликопротеина Illa |64|, а также окислительный стресс, приводящие к активации тромбоцитов через пути, не блокируемые аспирином. Например, синтезируемые из арахидоновой кислоты в процессе перекисного окисления изопростаны (серия веществ, подобных простагландину F2) могут усиливать вазоспазм и агрегацию кровяных пластинок [71-74).
Вопрос о развитии резистентности к аспирину при АФС остается открытым.
Таким образом, место аспирина в терапии АФС до конца не определено. В большинстве случаев препарат остается вспомогательным средством в профилактике тромбозов. Его применение ограничено как недостаточной эффективностью в ряде клинических ситуаций, так и развитием нежелательных последствий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hughes G.R.V. Trombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. BMJ, 1983, 187, 1088-1089
2. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М., "Литгер-ра”, 2004, 13-22, 341-343.
3. Asherson R.A., Baguley Е., Hughes G.R.V. Antiphospholipid syndrom: five years follow-up. Ann. Rheum. Dis., 1991, 50, 805810
4. VVbod A. Drug therapy. N. Engl. J. Med., 1994, 330, 1287-1293
5. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механимы развития и возможности терапии. М., “Спорт и культура”, 1999, 277-278
6. \Nfeiss H.J., Aledort L.M. Impaired platelet/connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion. Lancet, 1967, II, 495-497
7. VSmeJ.R. lnhibitionofprostaglandinsynthesisasamechanismof action of aspirin-like drugs. Nature (New Biol.), 1971, 231, 232235
8. Smith J.H., Willis A.L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. Nature (New Biol.), 1971, 231, 235-237
9. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов. Научно-практич. рев-матол., 2003, 3, 28-31.
10. Crofford L.J., Lipsky Р.Е., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cyclogenase-2 inhibitors. Arthr. Rheum., 2000, 43, 3157-3160.
11. Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclogenase-2. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 433-442.
12. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action. Am. J. Physiol., 1992,263, F181-FI91.
13. Насонов Е.Л., Цветкова E.C., Тов H Jl. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Тер.архив, 1998, 5, 8-14
14. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. "Кардномагнил". Пособие для врачей, М., Никомед Россия-СНГ, 3-4.
15. Awtry Е.Н., LoscalzoJ. Aspirin. Circulât., 2000, 101, 1206-1215.
16. Patrono С., Coller В., Dalen J. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest.
2001, 119, 39S-63S.
17. Speir E., Yu Z.-X., Ferrans V.J. et al. Aspirin attenuates cytomegalovirus intectivity and gene expression mediated by cycIooxygenase-2 in coronary artery smooth muscle cells. Circ. Res., 1998,83,210-216.
18. Wfeyand C.M., Kaiser М., Yang H. et al. Therapeutic effects of acetylsalicylic acid in giant cell arteritis. Arthr. Rheum., 2002,46, 457-466.
19. Carreras L.D., Machin S.J., Deman R. et al. Arterial thrombosis, intrauterine death and lupus anticoagulant: detection of immunoglobulin interfering with prostacycline formation. Lancet, 1981, 1,244-246.
20. Schorer A.E., Wickham N.W. R., Watson K.V. Lupus anticoagulant induces a selective defect in thrombin-mediated endothelial prosta cyclin release and platelet aggregation. Brit. J. Haemat., 1989,71,399-407.
21. Lellouche F.. Martinuzzo М., Said P. et al. Imbalance of thromboxane/prostacyclin biosyntesis in patients with lupus anticoagulant. Blood, 1991, 78, 2894-2899.
22. Forastiero R., Martinuzzo М., Carreras L.O. et al. Anti-(52-gly-coprotein I antibodies: association with increased urinary excretion of platelet-derived thromboxane urinary metabolites. Thromb. Haemost., 1998, 79, 42-45.
23. Ferro D., Basili S., Roccaforte S. et al., Determinants of enhanced thromboxane biosynthesis in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1999, 42, 2689-2697.
24. Алекбсрова 3.C., Решетняк T.M., Насонов ЕЛ. и соавт, Уровни тромбоксана и про-стациклина у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом. Клинич. мед., 1994, 31-35.
25. Alarcon-Segovia D., Boffa М.С., Branch W. et al. Prophylaxis of the antiphopholipid syndrome: a consensus report. Lupus, 2003, 12,499-503.
26. Erkan D., Merrill J.T., Yazici Y. et al. High thrombosis rate after fetal loss in APS: effective prophylaxis with aspirin. Arthr. Rheum., 2001, 44, 1466-1467.
27. Erkan D,, Yazici Y., Peterson M.G. et al. A cross-sectional stady of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatol., 2002,41, 924-929.
28. Erkan D., Lockshin M.D. How much warfarin is enough in APS related thrombosis? Thromb. Research, 2004, 114, 435-442.
29. Derksen R.H., de Groot P.G., Kater L. et al. Patients with antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism should receive long-term anticoagulant treatment. Ann. Rheum. Dis., 1993, 52, 689-692.
30. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N. Engl. J. Med., 1995, 332, 993-997.
31. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative metaanalisis of randomized trials of antiplatelct therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002, 324,71-86.
32. Jeddy A.S., Gleason B.L. Aspirin and warfarin versus aspirin monotherapy after myocardial infarction. Ann. Pharmacother., 2003, 37, 1502-1505.
33. Mohr J.P., Thompson J.L.P., Lazar R.M. et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischaemic stroke. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 1444-1451.
34. Zibaeenezhad M.J., Mowla A., Sotbi M.H. Warfarin and aspirin versus aspirin alone in patients with acute myocardial infarction: a pilot study. Angiology, 2004, 55, 17-20.
35. Cervera R., Piette J.-C., Font J. et al. Antiphospholipid Syndrome clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthr. Rheum., 2002,46, 1019-1027.
36. Brey R.L., Chapman J., Levine S.R. et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: consensus meeting Taormina 2002. Lupus, 2003, 12,508-513.
37. Brey R.L., Levine S.R. APL and the brain: treatment (abstr.). Lupus, 2002, 559.
38. Levine S.R., Brey R.L., Tilley B.C. et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA, 2004, 291, 576-584.
39. Brey R.L. Management of the neurological manifestations of APS - what do the trials tell us? Thromb. Research, 2004, 114, 489-499.
40. Gatenby P.A., Controversies in the antiphospholipid syndrome and stroke. Thromb. Research, 2004, 114, 483-488.
41. Derksen R.H.W.M., de Groot P.G., Kappell L.J. Low dose aspirin after ischemic stroke associated with antiphospholipid syndrome. Neurology, 2003, 61, 111-114.
42. Ruiz-Ieastorza G., Khamashta K.A., Hunt B.J. et al. Bleeding and recurrent thrombosis in definite antiphospholipid syndrome: an analisis of a series of 66 patients treted with oral anticoagulation to a tagert international normalized ratio of 3,5. Arch. Intern. Med., 2002, 162, 1164-1169.
43. Lockshin М., Tenedios F„ Petri M. et al. Cardiac disease in the antiphospholipid syndrome recommendations for treatment. Committee consensus report. Lupus, 2003, 12, 518-523.
44. РешетнякТ.М., Мач Э.С., Александрова E.H. и соавт. Тром-боАСС в профилактике сосудистых нарушений при анти-фосфолипидном синдроме. Клинич. мед., 1999, 10, 30-35.
45. Alarcon-Segovia D., Sahchez-Guerrero.J. Correction of thrombocytopenia with small dose aspirin in the primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol., 1989, 16, 1359.
46. Derksen R.H.W.M., de Groot P.G., Nieuwenhuis H.K. et al. How to treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy. Ann. Reum. Dis., 2001, 60, 1-3.
47. Derksen R.H.W.M., Khamashta M.A., Branch D.W. Management of the obstetric antiphospholipid syndrom. Arthr. Rheum., 2004, 50, 1028-1039.
48. Rai R„ Cohen H., Dave M. et al. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recur-
rent miscarriage associated with phospholipid antibodies. Br. Med.J., 1997,314, 253-257.
49. Khamashta M.A. Hughes Syndrome: antiphospholipid syndrom. Springer-\ferlag, London, 2000, 391-396.
50. Wahl D.G., Bounameaux H., de Moerloose Ph. et al. Prophylactic antithrombotic therapy for patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. A decision analysis. Arch. Intern. Med., 2000, 160, 20422048.
51. Wajed J., Ahmad Y., Durrington P. N. et al. Prevention of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus-proposed guidelines for risk factor management. Rheumatol., 2004, 43, 7-
12.
52. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. М., ТОО ЛИА "Эвтаназия", 1998, 23-37.
53. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group (2000). Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet, 355, 1295-1302.
54. КаратеепА.Е. НПВП-индуцированные гастропатии. Методические рекомендации для врачей ревматологов, гастроэнтерологов, терапевтов. М., 2003, 5.
55. Wfeil J., Colin-Jones D., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ, 1995, 310, 827-830.
56. Caspi D., Lubart E., Graff E. et al. The effect of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthr. Rheum.. 2000, 43. 103-108.
57. Fored C.M., Ejerblad E., Lindblad P. et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 1801-1808.
58. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 1994, 331, 1675-1679.
59. Segal R., Lubart E., Leibovitz A. et al. Early and late effects of low-dose aspirin on renal function in elderly patients. Am. J. Med., 2003, 115, 462-466.
60. Curhan G.C., Knight E.L., Rosner B. et al. Lifetime nonnarcotic analgetic use and decline in renal function in women. Arch. Intern. Med., 2004, 164, 1519-1524.
61. Harmankaya O., Basturk Т., Ozturk Y. et al. Effect of acetylsali-cylic acid and dipiridamole in primary membranoproliferaiive
glomerulonephritis tipe I. Int. Urol. Nephrol., 2001, 33, 583587.
62. He J., Whelton P.K., Vu B., et al. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1998, 280, 1930-1935.
63. Pass S.E., Simpson R.W. Discontinuation and reinstitution of medications during the perioperative period. Am. J. Health-Syst. Pharm., 2004, 61,899-912.
64. Howard P.A. Aspirin resistance. Ann. Pharmacother., 2002, 36, 1620-1624.
65. Chamorro A., Escolar G., Revilla M. et al. Ex vivo response to aspirin differs in stroke patients with single or recurrent events: a pilot study. J. Neurol. Sci.t 1999, 171, 110-114.
66. Taylor D.W., Barnett H.J., Haynes R.B. et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy (ACE) Trial Collaborators. Lancet, 1999, 353, 2179-2184.
67. Johnson E.S., Lanes S.F., Wfentworth C.E. et al. Ametaregression analysis of the dose response effect of aspirin in stroke. Arch. Intern. Med., 1999,159, 1248-1253.
68. Beiglund U., Wallentin L. Persistent inhibition of platelet function during long-term treatment with 75 mg acetylsalicylic acid daily in men with instabile coronary artery disease. Eur. Heart J., 1991, 12,428-433.
69. Kawasaki T., Ozek Y., lgawa T., Kambabayashi J. Increased platelet sensivity to collagen in individuals resistant to low-dose aspirin. Stroke, 2000, 31, 591-595.
70. Tselepis A.D., Tsoukatos D., Droudes C. et al. Platelet response to the aggregatory effect of platelet activating factor (PAF) ex vivo in patients with acute myocardial infarction. Eur. J. Clin. Invest., 1991,21,490-496.
71. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 1809-1817.
72. Cipollone F., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Oxidant stress and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable angina. Circulation, 2000, 102, 1007-1013.
73. Eikelboom J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin resistance and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk of cardiovascular outcomes. Circulation,
2002, 105, 1650-1655.
74. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Aspirin resistance. BMJ, 2004, 328, 477-479.
Поступила 15.05.04
