CC BY
28УДК 616.992.28
АСПЕРГИЛАЕЗ ГОЛОВНОГО МОЗГА: ОПИСАНИЕ ЧЕТЫРЕХ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ
костел иди С.Н. (аспирант)*,2Борзова Ю.В. (аспирант),2 Десяти к Е.А. (аспирант), 2Игнатьева СМ. (зав.лаб.), 3Зубаровская Н.И. (зав.отд.), 4Колбин А.С. (нач.лаб.), 53юзгин И.С. (зав.отд.), 4Бойченко Э.Г. (зав.отд.), 2Богомолова Т.С. (зав.лаб.), 2Васильева Н.В. (директор), 1Климко Н.Н. (зав.каф.)
'Кафедра клинической микологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава; 2Научно-исследовательский институт медицинской микологии им. П.Н.Кашкина; Тородская больница №31;4Детская городская больница №1; Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург, Россия
© Коллектив авторов, 2009
Описаны четыре клинических случая инвазивного аспергил-леза головного мозга, наблюдаемых с 2005 по 2008 гг. Диагноз был установлен на основании критериев ЕОКТС/МБО. Галактоман-нан в сыворотке крови и ликворе определяли с помощью тест-системы «Р1аЬеИа Азре^Шиз». Для обнаружения поражения ЦНС использовали магнитно-резонансную томографию. Лечение про-водили вориконазолом в адекватной дозе.
Ключевые слова: вориконазол, инвазивный аспергиллез, ней-тропения, ЦНС
CNS ASPERGILLOSIS: DESCRIPTION OF FOUR CLINICAL CASES
'Khostelidi S.N. (postgraduate student), 2Borzova Yu.V. (postgraduate student), 2Desyatic Ye.A. (postgraduate student), 2lgnatyeva S.M. (head of the laboratory), 3Zubarovskaya N.I. (head of the department), 4Kolbin A.S. (head of the laboratory),
5Zyuzgin I.S. (head of the department), 4Boychenko E.G. (head of the department), 2Bogomolova T.S. (head of the laboratory),
2Vasilyeva N.V. (director), ^limko N.N. (head of the chair)
'Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology SEI APE SPb MAPE; 2Kashkin Research
* Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна Тел.: (812)303-51-46
Institute of Medical Mycology; 3City Hospital №31; Children's City Hospital №1; Leningrad Regional Clinical Hospital, Saint-Petersburg, Russia
Four cases of aspergillosis CNS observed since 2005 for 2008 have been described in the article. We used criteria EORTC/MSG for diagnosis. Galactomanan in blood and liquids found out using test systems «Platelia Aspergillus». Magnitno-resonant tomography used for detection of the brain lesion. Treatment — voriconazole in an adequate dose.
Key words: CNS, invasive aspergillosis, neutropenia, voriconazole
ВВЕДЕНИЕ
Поражение головного мозга Aspergillus spp., по данным разных исследователей, составляет от 1-3% до трети всех случаев инвазивного аспергиллеза. Аспергиллез ЦНС обычно развивается в результате гематогенной диссеминации из первичного очага поражения (легких, околоносовых пазух). Общая летальность при аспергиллезе ЦНС составляет около 100%.
Публикации об аспергиллезе центральной нервной системы (ЦНС) в нашей стране единичны, поэтому мы провели анализ 4 случаев инвазивного аспергиллеза головного мозга в период с 2005 по 2008 гг.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе представлены описания нескольких клинических случаев инвазивного аспергиллеза ЦНС. Диагноз был установлен на основании критериев EORTC/MSG [1]. Галактоманнан в сыворотке крови и ликворе определяли с помощью тест-системы «Platelia Aspergillus». Для обнаружения поражения ЦНС использовали магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга в обычном режиме и с контрастированием.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Описание клинического случая №1.
У больного Р., 35 лет, в июле 2003 г. диагностировали острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), 45 X-Y; проведено 2 курса полихимиотерагши (ПХТ), достигнута 1 клинико-гематологическая ремиссия. В августе 2003 г. на фоне нейтропенической лихорадки появились КТ-признаки очагового поражения легких, положительные тесты «Platelia Aspergillus», диагностировали инвазивный аспергиллез легких, по поводу чего назначали терапию итраконазолом в дозе 600 мг /сут с положительной динамикой. В феврале 2004 г. получал итраконазол 800 мг/сут в период агранулоцитоза. В январе 2005 г., во время очередного курса ПХТ по схеме «НАМ», развилась панцитопения, появилась лихорадка до 38,9 °С, не купирующаяся антибиотиками широкого спектра действия. Через сутки стала нарастать очаговая неврологическая симптоматика (дизартикуляция, сглаженность носогубной складки справа). По данным МРТ: в кон-векситальных отделах правой лобной доли — патологическое объемное образование, активно накапли-
К Л И Н И ЧЕСКАЯ_МИ КОД ОГИЯ
вающее контрастное вещество.
Рис.1, Больной Р. Данные МРТ до лечения
Рис. 2. Больной Р, Данные МРТ до лечения
На основании полученных данных выставлен диагноз: вероятный аспергиллез ЦНС. Назначена терапия вориконазолом 400 мг/сут, на фоне приема которого отмечали положительную динамику: нормализовалась температура тела, стали менее выражены неврологические симптомы, на МРТ визуализировались очаги поражения, но меньшего размера и интенсивности. В дальнейшем пациент получал итраконазол в дозе 400 мг/сут. Общая продолжительность лечения — 6 месяцев. В мае 2005 г. была достигнута ремиссия инвазивного аспергиллеза. В 2006 году пациент погиб в результате рецидива основного заболевания.
Описание клинического случая №2.
Больная С., 19 лет. С января 2005 г. находилась под наблюдением гематологов по поводу ОМЛ, М1, вариант, стандартный риск. С 13.01.05 г. начата специфическая терапия по протоколу АМ1:-В1:М-98. Полная клинико-гематологическая ремиссия достигнута 02.02.2006 г. Химиотерапия по протоколу завершена в мае 2006 г. Проведение химиотерапии осложнилось постцитостатической панцитопенией, появилась ли-
хорадка, боль в грудной клетке, кашель, одышка.
Рис. 3. Больная С. КТ легких до лечения
При обследовании на КТ — признаки очагового поражения легких, положительные тесты «Platelia Aspergillus».
С 2 июня 2005 г. была начата антимикотическая терапия итраконазолом (орунгал в капсулах). В связи с развитием «нежелательных явлений» (выраженная тошнота, рвота) 9 июня была проведена смена препарата на вориконазол в дозе 400 мг в сутки. Достигнута положительная динамика инвазивного аспергиллеза легких и основного заболевания. В мае 2006 года появились слабость, сонливость, фебрильная лихорадка, очаговая неврологическая симптоматика. На МРТ головного мозга были выявлены очаговые образования в правом полушарии — 1,7x1,4 см, в левом полушарии в затылочной доле — 1,0x0,9 см.
А Б
Рис. 4. Больная С. Данные МРТ до лечения (А) и после лечения (Б)
Учитывая анамнез и выявленные изменения на МРТ, поражение головного мозга было расценено как грибковое. Назначена антифунгальная терапия вориконазолом 400 мг/сут, затем итраконазолом 400 мг/сут. По данным МРТ головного мозга в динамике, лечение было эффективным (уменьшение размеров очагов до 0,48 и 0,8 см в диаметре). Больная была консультирована нейрохирургом, от оперативного лечения решено воздержаться. За 2006 год впервые отрицательную динамику инфильтративно-очаговых изменений в лёгких отметили в августе 2006 года.
На контрольной КТ от 08.08.06 г. выявили появление нового очага в сегменте 83 верхней доли левого лёгкого. Рекомендовано наблюдение. На КТ через 1 месяц 07.09.06 г. в лёгких сохранялись прежние изменения. Принято решение начать комбини-
НН224 «Г 66:69437 62 6141 62
IU224 >•69437 >2 6l2f62
НЫ224 №
66 г 69437 62 61 Зі 62
рованную антимикотическую терапию итраконазолом 400 мг/сут и каспофунгином 50 мг/сут, далее итраконазол был заменен на вориконазол 400 мг/сут. При последующих рентгенологических исследованиях органов грудной клетки наблюдали стойкую положительную динамику. Комбинированная терапия данными препаратами была продолжена до 28 дней. Достигнута полная ремиссия ОМЛ и инвазивного аспергиллеза. Общая продолжительность антифун-гальной терапии — 20 месяцев.
Описание клинического случая №3.
Больной П., 16 лет В сентябре 2006 s диагностировали острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), L1, Common - иммунологический вариант. Провели ИХТ - COALL 92 для высокого риска. С июня 2007 г. получал поддерживающую терапию. В ноябре 2007 г. поступил в экстренном порядке в ДГБ №1 с жалобами на «онемение» лица, затрудненную речь, снижение чувствительности в правой руке и левой ноге. Клиническая картина развивалась остро. На МРТ головного мозга очагов ишемии и гематом не выявили. Состояние было расценено как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) неясного генеза. Через три дня появилась лихорадка. Была назначена массивная антибактериальная терапия - без: эффекта. При повторной МРТ ЦНС выявили четыре острых воспалительных очага. В сыворотке крови дважды был обнаружен галактоманнан методом «Plalelia Aspergillus». Состояние расценили как вероятный аспергиллез головного мозга и назначили ан-тифунгальную терапию вориконазолом (600 мг/сут).
Рис. 5, Больной П, Данные МРТ до лечения
Общая продолжительность ангимикотическо-го лечения составила 159 дней. Неврологическая симптоматика полностью нивелировалась. На МРТ головного мозга в динамике отмечали уменьшение размеров патологических очагов. Во время антифун-гальной терапии продолжали эффективное лечение ОЛЛ. В настоящее время пациент продолжает получать поддерживающую терапию по поводу основного заболевания.
Описание клинического случая №4.
Больной П., 4 года. В декабре 2007 г. диагностировали ОЛЛ 02) пре-В иммунный вариант. Получал
ПХТ по протоколу /VIЛ.-МВ-2002. В январе 2008 г. появилась рефрактерная к антибиотикам фебрильная лихорадка, нейтропения. На КТ органов грудной клетки выявили признаки очаговой пневмонии, в связи с чем назначена эмпирическая противогрибковая терапия амфотерицином В. В феврале 2008 г. достигнута клинико-гематологическая ремиссия ОЛЛ. I [лакировали трансплантацию кроветворных стволовых клеток (ТКСК), однако у пациента вновь развилась рефрактерная к антибиотикам лихорадка, общая и очаговая неврологическая симптоматика (сонливость, вялость, мышечная гипотония, тонико-клонические судороги, правосторонний гемипарез). На МРТ головного мозга с контрастированием в затылочной и теменной долях обнаружили объемные образования 0,42x0,36 и 0,38X0,29 см.
Рис. 6. Больной Ш, Данные МРТ до лечения
Эмпирически начато лечение вориконазолом — 200 мг/сут с положительной клинической и МРТ динамикой. В мае 2008 г. в сыворотке крови и СМЖ выявили галактоманнан методом «Platelia Aspergillus». Диагностировали аспергиллез ЦНС и рекомендовали продолжить лечение вориконазолом — 400 мг/ сут. Антимикотическую терапию пациент получал в течение 12 месяцев. На фоне вторичной антифун-гальной профилактики провели ТКСК. Достигнута стойкая ремиссия как основного заболевания, так и грибкового поражения головного мозга.
ОБСУЖДЕНИЕ
Увеличение частоты инвазивного аспергиллеза в последние годы является результатом роста численности иммунокомпрометированных больных. В экономически развитых странах частота инвазивного аспергиллеза составляет 12-34 случаев на 1 миллион населения в год. Отмечено, что стали чаще встречаться такие, ранее редкие формы инвазивного аспергиллеза, как поражение ЦНС [2].
Аспергиллез ЦНС характеризуется очень высокой летальностью (80-99%), его нередко выявляют лишь посмертно. Обычно поражение ЦНС возникает в результате гематогенной диссеминации, а также распространения инфекции из придаточной пазухи или орбиты. Частота поражения ЦНС зависит от степени иммуносупрессии у разных категорий больных и варьирует от 3 до 30% [2, 3]. Основными вариан-
1 ПИНИ IE t j 1VIK Q p 11
тами церебрального аспергиллеза являются абсцесс и кровоизлияние в вещество головного мозга, менингит развивается редко. Клинические проявления (головная боль, головокружение, тошнота и рвота, очаговые неврологические симптомы и нарушение сознания) не специфичны [4].
Появления необъясненной неврологической симптоматики у больных с инвазивным аспергиллезом другой локализации может свидетельствовать о поражении грибами ЦНС. Церебральный аспергиллез: обычно является проявлением диссеминированного заболевания, характеризуется неспецифическими симптомами и поздней диагностикой. Дифференциальную диагностику проводят с бактериальными абсцессами, туберкулезом, токсоплазмозом, лимфо-мой, а также с другими микотическими поражениями ЦНС [5].
Лечение аспергиллеза ЦНС остается малоэффективным, и большинство больных умирает. Следует учитывать также, что поступление антимикотиков в очаг поражения часто затруднено в связи с низкой пенетрацией некоторых препаратов через гематоэн-цефалический барьер и окклюзией сосудов ангиоин-вазивными Aspergillus spp.
При лечении инвазивного аспергиллеза используют следующие антимикотики: амфотерицин В (АмВ), итраконазол, каспофунгин, вориконазол. АмВ плохо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и ткань головного мозга. Итраконазол также создает небольшие концентрации в СМЖ, но при этом хорошо накапливается в тканях головного мозга. Высокомолекулярный каспофунгин плохо проникает в СМЖ и не создает высокие концентрации в тканях головного мозга. Только вориконазол отличается
ЛИТЕРАТУРА
1. Елинов Н.П. Некоторые дефиниции, или определения в медицинской микологии// Ж. Проблемы медицинской микологии,- 2007.-Т.9, №4,- С. 12-18.
2. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 2-е изд. переработанное и дополненное.
— М.: Ви Джи Групп, 2008. - 336 с.
3. Dotis /., IosifidisE,, RoilidesE. Central nervous system aspergillosis in children: a systematic review of reported cases // Int.
J. Infect. Dis.- 2007,-Vol.ll, №5,-P.381-393. ' '
4. Azarpira N., Esfandiari М., Bagheri M.H., et al. Cerebral aspergillosis presenting as a mass lesion 11 Braz. J. Infect. Dis.
— 2008,-Vol.12, №4.
5. Sood S., Sharma R., Gupta S., et al. Neuroaspergillosis in an immunocompetent patient // Indian J. Med. Microbiol. -
2007.-Vol.25, №1,-P.67-69. " "
6. Clemons K.V., Espiritu М., Parmar R., Stevens D.A. Comparative efficacies of conventional amphotericin b, liposomal amphotericin В (AmBisome), caspofungin, micafungin, and voriconazole alone and in combination against experimental murine central nervous system aspergillosis // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005.- Vol.49, №12.- P.4867-4875.
7. Espinel-Ingroff A., Johnson E., Hockey H., Troke P. Activities of voriconazole, itraconazole and amphotericin В in vitro against 590 moulds from 323 patients in the voriconazole Phase III clinical studies II]. of Antimicrob. Chemoth. - 2008.-Vol.61, №3,- P.616-620.
8. Redmond A., Dancer C., Woods M.L. Fungal infections of the central nervous system: A review of fungal pathogens and treatment // Neurol. India. - 2007.- Vol.55, №3.- P.251-259,
Поступила в редакцию журнала 07.09.2009
Рецензент: Чернопятова P.M.
высокой концентрацией как в СМЖ, так и в тканях головного мозга, что и делает его препаратом выбора для лечения аспергиллеза головного мозга [6].
Эффективность вориконазола при аспергилле-зе ЦНС зависит от основного заболевания и варьирует от 16% у реципиентов алло-ТКСК до 54% — у больных гемобластозами. Описаны случаи, когда монотерапия вориконазолом не достаточно эффективна. У таких пациентов рекомендуют использовать комбинацию вориконазола и липидного комплекса амфотерицина В или вориконазола и каспофунги-на. Лечение продолжают до стойкой стабилизации неврологического статуса и размеров очагов поражения на КТ или МРТ головного мозга (отсутствия редукции размеров очагов в течение 3 месяцев терапии). Обычная продолжительность антифунгальной терапии — не менее 6-12 месяцев [7, 8].
У всех наблюдаемых нами пациентов микотическая патология развивалась на фоне основного гематологического заболевания (ОЛЛ и ОМА). У трех из четырех пациентов первично инфекционный процесс локализовался в легких. Антимикотическую терапию проводили итраконазолом, амфотерицином В или вориконазолом в малой дозе» В результате дис-семинации процесса новые очаги инфекции были обнаружены при помощи МРТ в ЦНС. Дальнейшая коррекция терапии позволила достичь ремиссии инвазивного аспергиллеза головного мозга. Продолжительность лечения антифунгальными препаратами составляла от 6 до 20 месяцев. Таким образом, наш опыт подтверждает, что вориконазол является препаратом выбора в лечении инвазивного аспергиллё-за головного мозга.
