CC BY
202
Герман А. К. и соавт. АСПЕРГИЛЛЕМА (МИЦЕТОМА)-СВОЕОБРАЗНАЯ ФОРМА ЛЕГОЧНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА
УДК: 616.992.282.123.4
Аспергиллема (мицетома) - своеобразная форма легочного аспергиллеза
Герман А.К., Растворов А.А., Шарапова И.М., Зубов Г.В., Скороходова Н.О.
Запорожская областная медицинская Ассоциация фтизиатров и пульмонологов Запорожский областной противотуберкулезный клинический диспансер
АСПЕРГ1ЛЬОМА (М1ЦЕТОМА) - СВОС-Р1ДНА ФОРМА ЛЕГЕНЕВОГО АСПЕРГ1-ЛЬОЗУ
Герман О.К., Растворов О.А., Шарапова 1.М., Зубов Г.В., Скороходова Н.О.
Пщсумовано данн сучасноТ впчизняноТ та свгговоТ лте-ратури щодо морфофункцюнапьних, патогенетичних, iмунологiчних та кпУчних особливостей переб^ мще-томи пегень. Розгпянуто методи дiагностики, що до-звопяють оцнити стан системи iмунiтету, реактивностi бронхо-пегеневого апарату, а також своечасно дiаг-ностувати та вибрати адекватний спосб пiкування своерiдноТ форми аспергiпьозу пегень.
ASPERGILLOMA (MYCETOMA) - THE PECULIAR FORM OF PULMONARY ASPERGILLOSIS
Herman O.K., Rastvorov O.A., Sharapova I.M., Zubov G.V., Skorohodova N.O.
The modern domestic and word literature's data concerning morphofunctional, pathogenetical, immunological and clinical peculiarities of pulmonary mycetoma's clinical course have been summed up. The diagnostic techniques permitting to assess the immunity system's state, bronchopulmonary apparatus' reactivity and in proper time to diagnose and choose the adequate way of treatment of the pulmonary aspergillosis' peculiar form have been considered.
В последние годы во всём мире всё больше и больше привлекает внимание рост числа заболеваний, вызванных грибами из обширной группы плесневых микроорганизмов. Значительный рост частоты встречаемости системных грибковых инфекций в последнее время обусловлен рядом факторов, прежде всего возрастанием иммуноскомпрометированной популяции пациентов. Это связано с широким применением современной высокодозированной химиотерапии онкологических заболеваний, развитием и внедрением в практическую медицину трансплантологии, пандемией ВИЧ-инфекции. Нельзя обойти вниманием и ряд сопутствующих факторов, в частности [3, 16]:
- применение инвазивных устройств и инородных материалов;
- обширные хирургические вмешательства;
- массивную антибактериальную терапию.
Как у нас, так и за рубежом значительно участились случаи поражения лёгких, желудочно-кишечного тракта и других внутренних органов аспергиллами - широко распространенными в
природе плесневыми грибами, относящимися к факультативно патогенным микроорганизмам. В настоящее время во многих странах мира насчитываются десятки и сотни больных висцеральным аспергиллезом; в частности, возросло число больных локализированной формой аспергиллеза легких - аспергиллемой (мицетомой) [7, 19].
Впервые в мокроте и в содержимом каверн больных туберкулезом нашел споры плесневого гриба Bennet ещё в 1842 г. До настоящего времени опубликовано достаточно много работ, посвященных этой форме аспергиллеза легких. Но и на сегодняшний день этот вид патологии привлекает внимание клиницистов, как с точки зрения своевременной прижизненной диагностики, так и проведения возможной рациональной терапии.
Аспергиллез вызывается грибами рода Aspergillus, относящихся к группе так называемых плесневых грибов. Аспергиллы - аэробы; с этим связан их поверхностный, стелющийся рост. Аспергиллы способны поражать любые органы и ткани. Число условно патогенных видов аспер-
гиллов не превышает в настоящее время 13-15 [7]; из них:
- A. fumigatus является повсеместно самым частым и наиболее достоверным возбудителем висцеральных форм аспергиллеза;
- A. niger занимает второе место по частоте встречаемости;
другие виды встречаются редко.
Инфицирование происходит практически исключительно ингаляторно и, отчасти, алиментарным путем, лишь изредка - вследствие непосредственного контакта (при повреждении и мацерации кожи и слизистых оболочек) со спорами грибов. Аспергиллез нередко возникает как вторичное заболевание у ослабленных, истощенных больных на фоне [7, 13]:
- общего, чаще всего хронического заболевания легких (туберкулеза, бронхита, пневмонии, бронхоэктазов, кист и др.);
- болезней крови (особенно при нарушениях гемопоэза);
- ретикулеза;
- саркоидоза;
- злокачественных новообразований;
- хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта и др.
При висцеральном аспергиллезе ингаляторный путь заражения - основной. Споры гриба вместе с вдыхаемым воздухом попадают в дыхательные пути, оседают на патологически измененных участках слизистой оболочки бронхов и в легочной паренхиме (каверны, полости, кисты и т.п.). В дальнейшем аспергиллы могут распространиться гематогенным путем по всему организму [2, 17].
В 1865 г. Вирхов описал четыре случая ас-пергиллеза дыхательных путей и ввел понятие «пневмомикоз»; вот почему многие исследователи считают эту дату началом современной научной разработки учения об аспергиллезе легких. Вирхов тогда выделил две клинические формы поражения легких [7]:
- bronchomycosis aspergillina;
- pneumomycosis aspergillina.
В больших полостях (кавернах и бронхоэкта-зах) он выявил инфильтративные изменения стенки в местах скопления гриба; в бронхах же грибница развивалась прямо на слизистой оболочке, особенно в местах дивертикулов.
Бронхо-легочной аспергиллез является наиболее частой формой аспергиллеза у человека, именуемой за сходство с туберкулезом легких pseudotuberculosis aspergillina. Из клинических
форм бронхо-легочного аспергиллеза встречаются:
- аспергиллезный бронхит;
-трахеобронхит;
- бронхопневмония;
- диффузный аспергиллез легких;
- аспергиллема легких;
- аллергический аспергиллез легких;
- аспергиллез плевры;
- атипические формы аспергиллеза легких.
В настоящем сообщении речь пойдет о локальной форме легочного аспергиллеза - аспер-гиллеме (мицетоме). Это своеобразная форма бронхо-легочного аспергиллеза, которая благодаря сравнительно хорошей операбельности в последние годы привлекла особое внимание хирургов, фтизиатров, рентгенологов и микологов [7, 9, 14]. Под термином аспергиллема понимают опухолевидную форму аспергиллеза, морфологически характеризующуюся наличием брон-хо-легочной полости, выстланной эпителием с различным количеством грануляционной ткани [7]. Полость чаще всего сообщается с бронхиальным деревом; внутри неё содержатся грибковые массы - биссус (рис. 1). Наличие богатой сосудами грануляционной ткани - причина сравнительно легкой ранимости перемещающегося при движении биссуса и кровоточивости аспергиллемы.
Описываются две различные формы аспер-гиллемы - первичная и вторичная [7, 8]:
- первичные аспергиллемы возникают в здоровых тканях легкого, без наличия предсуще-ствовавшей полости; развиваются они очень редко и выявлены клинически всего несколько раз;
Рисунок 1. Рентгенограмма больного с аспергиллемой
- вторичные аспергиллемы развиваются в ранее существующей полости самого различного происхождения: туберкулезная каверна, полость после абсцесса, гангрены, а также после распада раковой опухоли и пр.
Обычно аспергиллемы бывают солитарными, располагаются чаще в верхних долях правого, реже - левого легкого и лишь иногда в верхушечном отделе нижней доли [3]. Однако описаны и множественные аспергиллемы в обоих легких, что связано с нарушением легочной архитектуры с образованием множества полостей (бронхоэктатическая болезнь, поликистоз) [8].
Точных данных о частоте встречаемости ас-пергиллем в общей популяции нет; по данным ряда авторов, она составляет от 0,01 до 17 % [8, 20].
Несмотря на различные точки зрения на механизмы формирования аспергиллемы, суть ее остается одна - это различной мощности колония аспергилла («шар») в полости с реактивным воспалением окружающих тканей; диаметр этого «грибного шара» бывает различным. Если процесс только начинается и грибной мицелий располагается лишь по стенкам полости, то он практически не определяется рентгенологически. Наличие хронических заболеваний ослабляет иммунную систему, которой необходимо кон -тролировать основной процесс, и тем самым создает предпосылку к неконтролируемому началу прорастанию спор гриба [4, 14]. Даже при отсутствии тяжелых хронических заболеваний с возрастом нагрузка на иммунную систему возрастает, что приводит к увеличению частоты формирования аспергиллем. Наиболее часто заболевание отмечается в возрастной группе от 41 до 60 лет; среди больных преобладают мужчины - 63 % [8]. Формирование аспергиллем возможно и у больных со сниженным иммунным статусом, при ВИЧ/СПИДе [12].
Одним из критериев иммунокомпетентности является определение антител к антигенам гриба. По проведенным исследованиям, практически у 100 % больных аспергиллемами регистрируются антитела к доминантным антигенам гриба. Другую картину можно наблюдать при инва-зивном аспергиллезе и хроническом некротическом аспергиллезе - значительный уровень антител к антигенам гриба выявляется только у 60-65 % больных; это свидетельствует о большей доле больных с супрессией иммунитета при инвазивной и хронической форе аспергиллеза по
сравнению с аспергиллемой. Иммунокомпетен-тность больных аспергиллемой подтверждается постепенным увеличением титров антител класса IgG и IgG к антигенам гриба. Продук-
1 4
ция IgE при аспергиллемах говорит о том, что постоянный контакт иммунной системы с антигенами гриба в конечном счете приведет к гиперсенсибилизации организма больного. Полноценный ответ иммунной системы не позволяет полностью элиминировать антиген, который пер-систирует в гранулемах, полостях и внутри эн-досом фагоцитирующих клеток. Формирование аспергиллем является, вероятнее всего, генетическим дефектом системы иммунитета, который реализуется при ряде располагающих факторов [8, 10, 14].
Гистологически в аспергиллеме определяется нарушение целостности покровного эпителия стенки полости вследствие ее эрозирования, изъязвления или грануляционного воспаления. Можно обнаружить многоядерные гигантские клетки с фрагментами гиф в их протоплазме. Грануляционная ткань состоит из гистиоцитов, клеток с пенистой протоплазмой, множества лимфоцитов и различного качества нейтрофилов и иногда эозинофилов. На внутренней поверхности лежит слой фибринозно-гнойного экссудата с нитями мицелия. Грануляционная ткань богата сосудами, что является причиной легкой ранимости и кровоточивости аспергиллемы. Гриб в полости постоянно развивается и отмирает; при гибели происходят изменения в структуре мицелия [7, 12]:
- повышение эозинофильности;
- появление прозрачности, частичной или полной фрагментации и фокальной кальцинации.
Процесс кальцинации мицелия в аспергилле-ме может ограничиваться одним или несколькими очагами или захватывать всю массу гриба, а «грибной шар» принимает вид большого внут-риполостного конкремента, целиком заполняющего полость. Эту форму называют кальцифици-рованной аспергиллемой. Клинически эта форма проявляется кровохарканьем, которое является наиболее постоянным симптомом аспергил-лемы. Пока аспергиллы в очагах поражения жизнеспособны, вторичная флора не присоединяется, ибо гриб продуцирует аспергиллин и некоторые другие антибиотики, которые губительно действуют на бактериальную флору. На кислотоустойчивые микобактерии это действие не распространяется [3, 5].
Длительность течения аспергиллем - от 10 до 28-30 лет. Они могут самостоятельно исчезать, рецидивировать. После некротизации ас-пергиллемы на ее месте может образоваться очаг инфекции, обусловленный патогенными микроорганизмами. Иногда спонтанно, но, в основном, при лечении мицелий отмирает и пропитывается солями кальция, образующими мелкие включения или тонкий ободок обызвествления.
Авторы описывают несколько фаз развития аспергиллемы легких. В частности, В. Д. Ямполь-ская (1974) [11] выделяет начальную фазу процесса - наиболее активное размножение гриба. «Грибковый шар» еще не сформировался. Затем следует период увеличения размеров аспергил-лы. В этой стадии отмечается местный фибри-нолиз (кровохарканье). В последующих стадиях (III - IV) грибы в центральных отделах начинают терять способность к размножению (т.к. ас-пергиллы - аэробы), а затем погибают. Этот процесс усугубляется еще и закрытием мицелие-вым клубком дренирующего бронха. Появляются признаки обызвествления.
Указанные патоморфологические особенности аспергиллемы обуславливают и клиническую симптоматику заболевания. Характерными являются повторные кровохарканья, наблюдающиеся у 50-90 % больных, которые возникают вследствие травмы сосудов стенки полости перемещающимися массами гриба при движении больного, а также из-за повышенной проницаемости стенки сосудов в аспергиллезной гранулеме, возникшей в результате воздействия на нее выделяемых аспергиллами веществ, активирующих протоплазмин (на этом основании предло-
жено купировать и предупреждать кровохарканье введением е-аминокапроновой кислоты). Помимо кровохарканья, у пациентов с аспергилле-мой отмечается [2,16]:
- повышенная температура тела - до феб-рильных величин (при присоединении бактериальной инфекции);
- снижение аппетита;
- потеря в весе;
- боли в груди;
- периодические приступы кашля, во время которых иногда отходят серовато-зеленоватые комочки (хлопья), представляющие собой при микроскопическом исследовании скопление мицелия аспергиллов.
У части больных может развиться астматический бронхит, что связано с аллергизирующим действием аспергиллов.
Прижизненная диагностика аспергиллемы, в основном, базируется на рентгенологических, бактериологических и серологических методах.
Рентгенологически аспергиллема чаще всего имеет вид шаровидного или овального образования от 1,0 до 10 см в диаметре, пористой или губчатой структуры, иногда с местами обызвествления, располагающегося, преимущественно, в верхушечно-задних сегментах легких - до 93 % случаев. Характерным является наличие просветления между округлым затенением, состоящим из нитей мицелия гриба, и стенкой полости, в котором оно расположено. Просветление - это не что иное, как полоска воздуха различной ширины в виде нимба, венчика, полумесяца («crescent sigh» - симптом полумесяца) [8, 11] (рис. 2).
Рисунок 2. Томограммы больных с аспергиллемой - симптом полумесяца
Многие авторы, в частности Л.Е. Колешко [6], считают наличие воздушного ободка при мице-томах легких патогномоничным признаком данного заболевания; однако следует учитывать, что такой воздушный ободок может быть, в частности, при:
- эхинококковой кисте;
- легочной кисте, содержащей гематому;
- распадающемся раке легкого;
- туберкулеме с краевым распадом.
Кроме того, отсутствие воздушного ободка
не исключает наличия мицетомы.
Иногда при полипозиционном исследовании грибной шар перемещается внутри полости при изменении положения тела больного («симптом погремушки»). В зависимости от происхождения полости, легочной фон вокруг нее и состояние корня могут быть измененными или интактны-ми.
Рентгенологическая картина типична только для 50-60 % случаев аспергиллем [8]. Иногда грибной шар так велик или мал, что воздушный мениск отсутствует. В подобных случаях томография и компьютерная томография улучшают визуализацию аспергиллем [8, 16].
На томограмме теневое отображение аспер-гиллем бывает мало или умеренно интенсивным, неоднородным по структуре. В ряде случаев в нижнем отделе аспергиллемы выявляется отложение солей извести в виде отдельных «жгутиков».
Однако, отнюдь не всегда, аспергиллемы имеют вид округлых или овальных образований с серповидным ободком просветления по периферии. Кроме того, в разных фазах развития они имеют неодинаковое теневое отображение.
Выделяют 3 типа аспергиллем (В. Д. Ямполь-ская, 1975) [11].
К первому типу относятся больные, у кото -рых процесс характеризуется наличием в легочной полости сначала небольшого, округлой или овальной формы, а затем постепенно увеличивающегося «грибного мячика». При этом в ряде случаев интенсивность рентгеновской тени «грибного мячика» выражена слабо, и воздух в остаточной полости окружает его почти со всех сторон.
Ко второму типу относят аспергиллемы, которые возникают, в основном, в санированной полости. В этих случаях вначале отмечается утолщение стенки полости, внутренняя поверхность которой была покрыта слоем разрастаю-
щихся грибов. В последующем в ней появляется негомогенное затенение в виде аморфной грибковой массы с мелкосетчатыми просветлениями, напоминающими губку, что обусловлено переплетением мицелия, заполняющего всю полость. В дальнейшем грибная масса становиться всё более плотной и однородной. Через некоторое время рентгенологически удается выявить узкую полоску воздуха полулунной формы между стенкой полости и аспергиллемой; полседняя при этом обычно округлой или овальной формы, с неровными или фестончатыми краями. Тень аспергиллемы в ряде случаев связана дорожкой с корнем легкого, причем на томографических срезах можно установить, что ее составляют, главным образом, утолщенные стенки расширенных бронхов. Вокруг аспергиллемы, развившейся в санированной каверне, может быть фиброз, эмфизема и очаги различной величины и интенсивности.
Третий тип аспергиллем возникает в тех случаях, когда грибная инфекция появляется в ретенционных кистах бронхогенного происхождения. При возникновении аспергиллемы в ре-тенционной кисте небольших размеров тень ее приобретает сигаровидную форму, причем часто отсутствует характерный воздушный ободок. Аспергиллема широкой дорожкой связана с кор -нем легкого.
Если прекращается вентиляция полости, то аспергиллема рентгенологически может выглядеть, как бугристый узел, напоминающий опухоль. В таких случаях диагноз возможно установить лишь при помощи биопсии: при гистологическом исследовании определится « мертвый» грибной шар [8].
Независимо от механизмов возникновения аспергиллем, через некоторое время часть грибковой массы начинает терять активность и затем погибает; на этих участках гифы уплотняются. Поэтому рентгенологически удается обнаружить дополнительные признаки в виде отдельных, более плотных участков, в связи с чем тень аспергиллемы приобретает как бы «мра-морность». В последующем в этих участках появляются включения солей извести в виде отдельных « жгутиков». Эти изменения обусловлены обызвествлением мицелия гриба. Возможна и полная кальцинация аспергиллемы, что наблюдается не часто [7, 11].
При направленной бронхографии нередко удается видеть проникновение в полость контраст-
ного вещества с окаймлением аспергиллемы, а при небольшом объеме аспергиллемы контрастное вещество оттесняет ее вверх - «симптом поплавка» [7, 8, 11].
Важное диагностическое значение имеет повторное обнаружение аспергилл в мокроте, в смывах из бронхов или в аспирате. Мицелий грибов может быть выявлен в нативных и окрашенных по Граму или метиленовым синим препаратах, а также при посеве материала на среды Сабуро и Чапека; при этом у подавляющего большинства больных выделяется культура A. fumigatus [9, 17].
У больных аспергиллемой определяются также положительные серологические реакции со специфическими антигенами из аспергилл (реакция преципитации Оухтерлони). Частота выявления преципитирующих антител является достаточно высокой и, по данным ряда авторов, составляет от 71 до 93 % [8, 9, 17].
Дополнительным методом диагностики является кожная проба со специфическими генами аспергилл, определение подъема уровня сывороточного IgE.
Для целей ранней диагностики перспективно определение в сыворотке крови и моче больных с помощью Sandmich ELISA одного из антигенов возбудителя - галактоманнана [17].
Однако эти дополнительные методы диагностики наиболее применимы при аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе и хроническом некротическом легочном аспергиллезе [13, 15].
Лечение аспергиллем довольно сложно, и в настоящее время нет единого мнения относительно тактики ведения пациентов с этим заболеванием [1, 18]. Это, прежде всего, связано со значительной устойчивостью гриба к анти-микотическим препаратам. Многие ранее применяемые препараты не оправдали себя. Наиболее перспективные из них, в частности амфо-терицин В, обладает большим количеством побочных эффектов, и его использование не совместимо с применением новой группы антимико-тических средств - триазола; известны препараты этой группы :
- флуконазол;
- кетоконазол;
- интраконазол;
- вориконазол.
Данные о побочных эффектах новых препаратов класса триазолов противоречивы [1, 16].
Особое внимание клиницисты уделяют ворико-назолу (VFEND, Pfizer) - препарату, который можно использовать как в виде таблеток, покрытых оболочкой, так и в порошке для приготовления раствора для инфузий [21].
Распад аспергиллемы в ходе лечения может сопровождаться:
- повышением температуры до фебрильных значений;
- увеличением количества мокроты;
- нарастанием интоксикационного синдрома, -
что неправильно расценивают, как признак неэффективности терапии, или меняют лекарственные препараты [8].
В настоящее время разрабатывается принципиально новый класс антимикотических препаратов - эхинокандины. Его первым представителем является каспофунгин, которому предназначена роль резерва, когда другие препараты эффекта не оказывают или отмечена непереносимость их больными [18].
На фоне лечения антимикотическими препаратами наиболее перспективным видом лечения аспергиллемы (мицетомы) является хирургический. Однако из-за высокой васкуляризации тканей резекция легкого опасна. К тому же возможно постоперационное развитие аспергиллезной инфекции в образованной плевральной полости. Летальность после оперативного лечения составляет 8 %. Так как аспергиллема возникает у пациентов с измененным легочным фоном, то это еще больше повышает риск хирургического вмешательства. Таким образом, оперативное удаление аспергиллемы, вероятнее всего, необходимо проводить при угрожающих жизни массивных легочных кровотечениях и при адекватных легочных резервах. При этом антифунгальная терапия показана как до операции, так и в послеоперационном периоде [8].
Течение аспергиллемы - хронически рецидивирующее. Спонтанный лизис грибного шара происходит в 7-10 % случаев [6]. Если аспергил-лема больших размеров или имеет место двухсторонний процесс, то может развиться дыхательная недостаточность, иногда - со смертельным исходом. Основными причинами смерти пациентов с аспергиллемой, по данным ряда авторов, являются [8, 15]:
- легочные кровотечения - 5,6 % случаев;
- респираторные нарушения (присоединение вторичной инфекции и, как следствие, развитие
острых и хронических пневмоний, дыхательная недостаточность) - 35 %;
- другие причины - 10 % случаев.
В заключение хотелось бы отметить, что ас-пергиллез и в настоящее время диагностируется со значительной задержкой, при разгаре клинической картины или же на секционном столе, когда помочь пациенту уже не представляется возможным. Необходимо помнить, что грибы
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонов В.Б., Митрофанов В.С., Соболев А.В., Яробкова Н.Д. Лечение бронхолегоч-ного аспергиллеза с аллергическими проявлениями // Терапевтический архив. - 1994. -Т. 66, № 3. - С. 31-35.
2. Власенко С.Ю., Лебедин Ю.С., Норова Г.В. Легочной аспергиллез у больных с диссеми-нированными процессами в легких // Терапевтический архив.- 1996. - Т. 68, № 3. - С. 80-83.
3. Казарова Т.А. Значение грибов рода Aspergillus в развитии бронхиальной патологии: Обзор // Проблемы туберкулеза. - 1998.
- № 1. - С. 57-61.
4. Клясова Г.А., Петрова Н.А., Галстян Г.М. Инвазивный аспергиллез у иммуноскомпро-метированных больных // Терапевтический архив. - 2003. - Т. 75, № 7. - С. 63-68.
5. Клясова Г.А., Петрова Н.А., Паровичнико-ва Е.Н. Инвазивный аспергиллез легких // Терапевтический архив. - 2005. - Т. 77, № 7.
- С. 65-71.
6. Колешко Л.Е. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и ограниченных грибковых поражений легких // Проблемы туберкулеза. - 1964. - № 12. - С. 28.
7. Лещенко В.М. Аспергиллез. - М.: Медицина, 1973. - 191 с.
8. Митрофанов В.С., Свирщевская Е.В. Аспергиллез легких. - СПб.: Фолиант, 2005.144 с.
9. Свищева В.Е. Клинические и экспериментальные аспекты реакций на условно-патогенный гриб Aspergillus fumigatus: Обзор // Иммунология. - 2003. - Т. 24, № 3. - С. 188-192.
10.Хмельницкий О.К., Лабунец И.А. Морфофун-кциональная характеристика защитных клеточных реакций при аспергиллезе // Архив патологии. - 1995. - Т. 57, № 6. - С. 31-35.
рода Aspergillus являясь условно-патогенными возбудителями, реализуют свою патогенность при «сбое» в системе иммунной защиты человека и при определенной генетической предрасположенности. Поэтому развитие аспергиллеза возможно заподозрить у больных хроническими заболеваниями бронхо-легочного аппарата при усугублении их течения и появлении клинико-рентгенологических признаков этого микоза.
11.Ямпольская В.Д. Рентгенологическая характеристика аспергиллем легких // Советская медицина. - 1978. - № 1. - С. 75-78.
12. Addrizzo-Harris D.J., Harkin T.J., McGuinness G., Naidich D.P., Rom W.N. Pulmonary aspergilloma and AIDS. A comparison of HIV-infected and HIV-negative individuals // Chest. - 1997. - Vol. 111, No 3. - Р. 612-618.
13.Alba D., Gomez-Cerezo J., Cobo J., Fachal C., Molina F., Vazquez J.J. Invasive pulmonary aspergillosis. Necropsy series // Rev. Clin. Esp.
- 1995. - Vol. 195, No 1. - Р. 22-25.
14. Avila R. Immunological study of pulmonary aspergilloma // Thorax. - 1968. - Vol. 23, No 2.
- Р. 144-152.
15.Denning D.W. Invasive aspergillosis // Clin. Infect. Dis.- 1998. - Vol. 26, No 4. - Р. 781-803.
16.Denning D. W. Chronic forms of pulmonary aspergillosis // Clin. Microbiol. Infect. - 2001.-No 7 (Suppl. 2). - Р. 25-31.
17.Latge J.P. Aspergillus fumigatus and aspergillosis // Clinical Microbiol. Rev. - 1999. - Vol. 12, No 2. - Р. 310-350.
18.Lewis R.E., Kontoyannis D.P. Rationale for Combination Antifungal Therapy // Pharmaco-therapy. - 2001. - Vol. 21. - Р. 149-164.
19.Miller W.T. Aspergillosis: a disease with many faces // Semin. Roentgeno. - 1996. - Vol. 31. -Р. 52-56.
20.Vlahakis N.E., Aksamit T.R. Diagnosis and treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis // Mayo Clin. Proc. - 2001. -Vol. 76. - Р. 930-938.
21. Wood N., Greenhalgh K. Voriconazole a novel wide spectrum triazole: oral pharmacokinetics and safety // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2003. -Vol. 56, No 1. - Р. 10-16.
