CC BY
247
I
UNIVERSUM:
МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЛОГИЯ
• 7universum.com
АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОГО ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ: МЕЖЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ, ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ
Хохлов Александр Александрович
аспирант кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО Ярославского государственного медицинского университета, 150000, РФ, г. Ярославль, ул. Революционная, дом 5 E-mail: aa_khokhlov@,cphinvest. ru
Сычев Дмитрий Алексеевич
д-р мед. наук, профессор, проректор по развитию и инновациям, заведующий кафедрой клинической фармакологии, Российская медицинская академия последипломного образования, 123995, РФ, г. Москва, ул. Баррикадная, дом 2/1 E-mail: [email protected]
Сироткина Альфия Михайловна
аспирант кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО Ярославского государственного медицинского университета, 150000, РФ, г. Ярославль, ул. Революционная, дом 5 E-mail: aa_khokhlov@,cphinvest. ru
Хохлов А.А., Сычев Д.А., Сироткина А.М. Аспекты безопасного применения статинов: межлекарственное взаимодействие, фармакогенетические вопросы //
Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2016. № 1-2 (24) .
URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/295 0
SAFETY ASPECTS OF USING OF STATINS: DRUG INTERACTION, PHARMACOGENETIC QUESTIONS
Aleksandr Khokhlov
Postgraduate student of clinical pharmacology department,
Yaroslavl state medical university, 150000, Russia, Yaroslavl, Revolutsionnaya street, 5
Dmitri Sychev
Doctor of Medical Sciences, professor, vice-rector of development and innovation,
Head of the department of clinical pharmacology, Russian medical academy of postgraduate education, 123995, Russia, Moscow, Barrikadnaya street, 2/1
Alfiya Sirotkina
Postgraduate student of clinical pharmacology department,
Yaroslavl state medical university, 150000, Russia, Yaroslavl, Revolutsionnaya street, 5
АННОТАЦИЯ
У многих пациентов применение статинов, даже с высоким комплаенсом, не дает желаемого результата или вызывает развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Данную ситуацию можно объяснить особенностями фармакокинетики статинов. В большинстве случаев фармакокинетические взаимодействия отмечаются на уровне изофермента цитохрома Р450 или транспортных систем (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов [SLCO1B1] и др.) по механизмам их ингибирования и реже индукции. Цель исследования: проанализировать структуру
межлекарственных взаимодействий с участием статинов, оценить распространенность полиморфизма гена SLCO1B1 у пациентов в Ярославской популяции, принимающих статины. Результаты: в результате анализа листков назначений первой группы пациентов было выявлено 160 опасных взаимодействия у 101 (50,5 %) пациента, из них 43 (26,9 %) опасных взаимодействия со статинами у 39 (19,5 %) пациентов. Значимых
межлекарственных взаимодействий было выявлено 925 у 193 (96,5 %) пациентов, из них с участием статинов 70 (7,6 %) у 63 (31 %) пациентов. У 173 (86,5 %) пациентов были выявлены 360 малозначимых взаимодействий,
из них 18 (5 %) с участием статинов были зафиксированы у 19 (9,5 %) пациентов. В общей сложности 1285 межлекарственных взаимодействий, из них 132 (10,3 %) с участием статинов. В результате генетического тестирования полиморфизм гена SLCO1B1 представлен следующим образом: ТТ 64,2 %, ТС 33,3 %, СС 2,5 %. Заключение: полученные данные свидетельствуют о частом назначении потенциально опасных комбинаций ЛС при назначении статинов (19,5 % проанализированных пациентов). Генетическое тестирование выявило у 35,8 % обследованных пациентов наличие С-аллели, что свидетельствует о повышенном риске развития НЛР при применении статинов в высоких дозах.
ABSTRACT
In many patients, using of statins, even with high compliance, does not give the desired result or causes development of the adverse event (AE). This situation can be explained by features of the pharmacokinetics of statin. In most cases, pharmacokinetic interactions are observed at the level of cytochrome P450 isoenzyme or at the level of transport systems (P-glycoprotein transporters of organic anions [SLCO1B1] and etc.) based on mechanisms of inhibition and sometimes induction. The purpose: to analyze the structure of drug interactions with statins, to assess a prevalence of polymorphism of SLCO1B1 gene in patients from Yaroslavl region, who takes statins. Results: As a result of the analysis 160 dangerous interactions were revealed in 101 patients (50,5 %), from them 43 dangerous interactions (26,9 %) with statins in 39 patients (19,5 %). It was revealed 925 significant drug interactions in 193 patients (96,5 %), from them there were 70 interactions (7,6 %) with the participation of statins in 63 patients (31 %). In 173 patients (86,5 %) 360 little significant interactions were revealed, from them 18 (5 %) were observed with the participation of statins in 19 (9,5 %) patients. It total, 1285 drug interactions were identified, 132 (10,3 %) of them were with the participation of statins. As a result of genetic testing, polymorphism of a SLCO1B1 gene can be presented as follows: ТТ 64,2 %, ТС 33,3%, СС 2,5 %. Conclusion: The received information indicates frequent prescription of potentially
dangerous combinations of drugs with statins (19,5 % of analyzed patients). Genetic testing revealed the existence of the C-allele at 35,8 % of the examined patients that indicates an increased risk of AEs in case of application of statins in high doses.
Ключевые слова: статины, межлекарственное взаимодействие,
фармакогенентика, SLCO1B1.
Keywords: statins, drug interaction, pharmacogenetic, SLCO1B1.
В настоящее время статины все шире стали применятся для лечения гиперхолестеринемии у пациентов на фоне полиморбидной патологии, в сочетании с назначением различных лекарственных препаратов. Так, в 2011 году по сравнению с 2010 розничные аптечные продажи увеличились на 19,13 %, по больничному каналу сбыта прирост составил 23,77 %, по каналу ОНЛС (Обеспечение Необходимыми Лекарственными Средствами) увеличилось потребление на 17,26 % [2]. Данный класс препаратов зарекомендовал себя как достаточно эффективный. Но у многих пациентов применение статинов, даже с высоким комплаенсом, не дает желаемого результата или вызывает развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР), таких как повреждение печени, нарушение памяти, повышение риска развития сахарного диабета 2 типа, миопатии иногда даже опасных для жизни (рабдомиолиз) [7, 21].
В настоящее время выявлены гендерные различия у пациентов с или без НЛР [4]. Женский' пол и возраст старше 65 лет являются факторами риска развития НЛР [3; 14; 17]. Установлено, что частота госпитализаций пожилых пациентов по поводу НЛР составляет 5-12 %, кроме того, отмечается рост числа госпитализаций по поводу НЛР среди пожилых больных до 43 % [14]. Так, 50 % всех НЛР, связанных с приемом статинов, связано с нежелательным межлекарственным взаимодействием на уровне цитохрома Р450 [16].
Данную ситуацию можно объяснить особенностями фармакокинетики статинов. В большинстве случаев фармакокинетические взаимодействия
отмечаются на уровне изофермента цитохрома Р450 или транспортных систем (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов [SLCO1B1] и др.) по механизмам их ингибирования и реже индукции [6, 20]. Так, при анализе листков назначений 155 пациентов была выявлена следующая структура механизмов межлекарственных взаимодействий: доля фармакокинетических факторов на уровне изофермента цитохрома Р450 составила 50 %, доля фармакодинамических взаимодействий - 49,3 %, 1 % - взаимодействие на уровне гликопротеина Р [22].
В 2013 году опубликованы результаты ретроспективного исследования, включающего более 46 тысяч пациентов, принимавших и не принимавших статины. Терапия статинами была ассоциирована с увеличением риска любого типа поражения мышечной ткани на 19 % (р < 0,001), риска дислокаций, растяжений, вывихов на 13 % (р = 0,001), риска развития мышечной боли на 9 % (р = 0,02) [19].
Сопутствующее применение других ЛС может резко изменять биотрансформацию ЛС, а через нее и концентрацию ЛС в плазме крови, что может иметь клинические последствия в виде неэффективности ЛС (при снижении концентрации ЛС в плазме крови) или развития НЛР (при повышении концентрации ЛС в плазме крови), это особенно актуальным является у пациентов с наличием полиморбидной патологии [8; 23]. Ярким примером является Церивастатин, который метоболизируется через систему цитохрома P450 (CYP3A4). Совместное применение с ним иных лекарств, также метоболизирующихся с помощью данного изофермента цитохрома (дигоксин, амодарон, антоганисты кальция, антоганисты Н2-рецепторов, ингибиторы протоновой помпы, ряд антибиотиков, циклоспорин А, мибефрадил, нефазодон и др.), может привести к усилению возможности рабдомиолиза [10; 18].
Исследование SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) определило взаимосвязь между полиморфизмом гена SLCO1B1, кодирующего транспортер органических
анионов 1В1, и частотой развития статин-ассоциированного поражения мышечной' ткани [11].
Таким образом, сопутствующее применение других ЛС и наличие С-аллели гена SLCO1B1 может быть опасным. Межлекарственное взаимодействие усложняется, если взаимодействующее ЛС является пролекарством или подвергается биотрансформации с образованием одного или более активных метаболитов. В этом случае эффективность и безопасность ЛС определяется не только действием исходного ЛС, но и действием активных метаболитов [1; 4; 9; 15].
Цель исследования
Проанализировать структуру межлекарственных взаимодействий с участием статинов, оценить распространенность полиморфизма гена SLCO1B1 у пациентов в ярославской популяции, принимающих статины.
Материалы и методы
Было обследовано две группы пациентов. Первая группа пациентов оценивалась ретроспективным методом, путем анализа историй болезней и амбулаторных карт. Вторая группа больных проанализирована одномоментно: проведен анализ историй болезни, забор венозной крови для выполнения фармакогенетического тестирования.
В первой группе проанализировано методом ретроспективного анализа истории болезни 200 пациентов 85 (42,5 %) мужчин, 115 (57,5 %) женщин (165 стационарных карт, 35 амбулаторных карт) на трех клинических базах за 12 месячный период с марта 2012 года по март 2013 года, которым был назначен статин (таблица 1), на предмет потенциально значимых межлекарственных взаимодействий.
Средний возраст пациентов составил 66,9±11,6 лет. В среднем пациентам назначалось 6,73±1,93 ЛС одновременно, больше 5 и более назначено у 164 (82 %) пациентов, 10 и более препаратов назначено у 14 (7 %) пациентов.
В таблице 1 представлена нозологическая характеристика пациентов ретроспективной группы.
Таблица 1.
Нозологическая характеристика пациентов ретроспективной группы
Показатель N=200
Артериальная гипертензия, n (%) 194 (97 %)
ИБС: стенокардия напряжения, ФК I-IV, n (%) 123 (63,5 %)
ИБС: Хроническая сердечная недостаточность, стадия I-IV, ФК I-IV, n (%) 127 (63,5 %)
ИБС: Постинфарктный кардиосклероз, n (%) 46 (23 %)
Сахарный диабет 1 и 2 типа, n (%) 42 (21 %)
Острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу , n (%) 16 (8 %)
Нарушение ритма (пароксизмальная и постоянная форма мерцательной аритмии), n (%) 48 (24 %)
Все торговые названия лекарственных средств (ЛС) в листках назначений были переведены в международные непатентованные названия, все комбинированные ЛС были разделены согласно действующим веществам (например, Престанс содержит два действующих вещества - периндоприл и амлодипин). После чего каждый лист назначений был проверен с помощью онлайн-чекера межлекарственного взаимодействия Drug Interaction Checker [5], созданного компанией Cerner Multum на основании рекомендаций FDA.
В соответствии с данными данного онлайн-чекера анализировали потенциальные межлекарственные взаимодействия трех уровней - Major, Moderate, Minor. Major (опасные) - опасные межлекарственные взаимодействия, сочетания которых нужно избегать, так как риск при совместном применении превышает пользу ЛС. Moderate (значимые) -значимые межлекарственные взаимодействия, по возможности, их следует избегать, так как требуют усиленного мониторинга безопасности. Minor (малозначимые) - взаимодействия с минимальным клиническим значением, характеризуются минимальным риском развития НЛР или неэффективности терапии.
Во вторую группу пациентов (одномоментное исследование) вошел 81 пациент, которым были назначены статины: 35 (43,2 %) мужчин, 46 (56,8 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 68,1±10,4 лет. Для определения полиморфизма гена SLCO1B1 пациенты были генотипированы по аллельному варианту SLCO1B1*5 (Val174Ala,с.521Т>С) методом полимеразной цепной
реакции с флуоресцентной схемой детекции продуктов в режиме реального времени, после выделения ДНК из лейкоцитов крови. Нозологическая характеристика данной группы пациентов представлена в таблице 2.
Таблица 2.
Нозологическая характеристика пациентов в группе одномоментного
обследования
Показатель N=81
АГ, n (%) 79 (97,5 %)
ИБС: стенокардия, n (%) 65 (80,2 %)
ХСН, n (%) 34 (41,9 %)
ИМ, n (%) 12 (14,8 %)
СД 1 и 2 типа, n (%) 19 (23,5 %)
ОНМК, n (%) 8 (9,9 %)
Нарушение ритма (пароксизмальная и постоянная форма мерцательной аритмии), n (%) 35 (41,9 %)
Результаты
Структура назначения статинов в первой группе пациентов представлена в таблице 3.
Таблица 3.
Структура назначения статинов у пациентов в ретроспективной группе
Структура назначения статинов
Показатель Симвастатин Аторвастатин Розувастатин
Количество назначений (n) 94 105 1
Средняя дозировка (мг) 35,37 19,9 20
Во второй группе пациентов в 100 % случаев был назначен аторвастатин.
Структура лекарственных назначений в обеих группах были схожа. Больше чем в половине случаев были назначены следующие классы препаратов: ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, препарат ацетилсалициловая кислота. Подробно лекарственные назначения представлены в таблицах 4 и 5.
Таблица 4.
Структура лекарственных назначений в ретроспективной группе
Показатель N=200
Ингибиторы АПФ, n (%) 156 (78 %)
Бета-адреноблокаторы, n (%) 154 (77 %)
Статины, n (%) 200 (100%)
Аспирин, n (%) 149 (72,5 %)
Антагонисты рецепторов ангиотензина , n (%) 31 (15,5 %)
Блокаторы кальциевых каналов, n (%) 70 (35 %)
Диуретики, n (%) 158 (79 %)
Ноотропы, n (%) 53 (26,5 %)
Блокаторы протоновой помпы, n (%) 16 (8 %)
НПВС, n (%) 4 (2 %)
Антиаритмические препараты, n(%) 27 (13,5 %)
Антиагреганты, n(%) 27 (13,5 %)
Антикоагулянты, n(%) 20 (10 %)
Нитраты и нитратоподобные средства, n(%) 23 (11,5 %)
Антитромбатические препараты, n(%) 25 (12,5 %)
Сердечные гликлазиды, n(%) 31 (15,5 %)
Таблица 5.
Структура лекарственных назначений в одномоментной группе пациентов
Показатель N=81
Ингибиторы АПФ, n (%) 69 (85,2 %)
B-АБ, n (%) 63 (77,8 %)
Статины, n (%) 81 (100 %)
Аспирин, n (%) 70 (86,4 %)
Антагонисты рецепторов ангиотензина , n (%) 11 (13,6 %)
Блокаторы кальциевых каналов, n (%) 36 (44,4 %)
Диуретики, n (%) 58 (71,6 %)
Ноотропы, n (%) 29 (35,8 %)
Блокаторы протоновой помпы, n (%) 2 (2,5 %)
НПВС, n (%) 2 (2,5 %)
Антиаритмические препараты, n(%) 35 (43,2 %)
Антиагреганты, n(%) 12 (14,8 %)
Антикоагулянты, n(%) 8 (9,8 %)
Нитраты и нитратоподобные средства, n(%) 9 (11,1 %)
Антитромботические препараты, n(%) 10 (12,3 %)
Сердечные гликлазиды, n(%) 15 (18,5 %)
В результате анализа листков назначений первой группы пациентов было выявлено 160 опасных взаимодействия у 101 (50,5 %) пациента, из них 43 (26,9 %) опасных взаимодействия со статинами у 39 (19,5 %) пациентов. Значимых межлекарственных взаимодействий было выявлено 925
у 193 (96,5 %) пациентов, из них с участием статинов 70 (7,6 %) у 63 (31 %) пациентов. У 173 (86,5 %) пациентов были выявлены 360 малозначимых взаимодействий, из них 18 (5 %) с участием статинов были зафиксированы у 19 (9,5 %) пациентов. В общей сложности 1285 межлекарственных взаимодействий, из них 132 (10,3 %) с участием статинов. Структура межлекарственных взаимодействий представлена на рисунке 1.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
В Межлекарственные взаимодействия бз участием статинов
Рисунок 1. Структура межлекарственных взаимодействий у пациентов
в ретроспективной группе
В таблице 6 представлена частота встречаемости определенных межлекарственных взаимодействий с участием статинов по данным онлайн-чекера drugs.com. Было выявлено 14 различных вариантов взаимодействий. Наиболее частым взаимодействием является амлодипин ^ симвастатин. Симвастатин, как и Амлодипин, являются субстратами изофермента цитохрома Р450 3А4 [12]. Это может приводить к повышению концетрации симвастатина, следовательно, повышает риск развития НЛР. Так, FDA рекомендует не назначать симвастатин в дозе свыше 20 мг при совместном приеме
с амлодипином.
Таблица 6.
Частота встречаемости определенных межлекарственных взаимодействий при участии статина по данным онлайн-чекера drugs.com
Межлекарственное взаимодействие Опасные (N=44) Значимые (N=70) Малозначимые (N=18)
амлодипин ^ симвастатин, n (%) 35 (79,5%) # #
амиодарон ^ симвастатин, n (%) 8 (18,2 %) # #
дилтиазем ^ симвастатин, n (%) 1 (2,3 %) # #
омепразол ^ аторвастатин, n (%) # 6 (8,6 %) #
омепразол ^ симвастатин, n (%) # 6 (8,6 %) #
амиодарон ^ аторвастатин, n (%) # 18 (25,7%) #
дигоксин ^ аторвастатин, n (%) # 12 (l7,1%) #
аторвастатин^■клопидогрель,n (%) # 22 (31,4%) #
нифедипин ^ аторвастатин,n (%) # 5 (7,1 %) #
верапамил ^ аторвастатин, n (%) # 1 (1,5 %) #
варфарин ^ симвастатин, n (%) # # 6 (33,3 %)
левотироксин ^ симвастатин, n (%) # # 1 (5,6 %)
аторвастатин ^ дабигатран, n (%) # # 1 (5,6 %)
варфарин ^ аторвастатин, n (%) # # 10 (55,5 %)
У 24 пациентов было выявлено наличие 2 и более межлекарственных взаимодействий с участием статинов, что значительно увеличивает риск развития НЛР. У 4 пациентов обнаружены сразу два опасных межлекарственных взаимодействия, это были амлодипин ^ симвастатин и амиодарон ^ симвастатин. У 1 пациента встретились одновременно 2 опасных межлекарственных взаимодействия и 1 значимое взаимодействие - омепразол ^ симвастатин. Стоит обратить внимание на наличие сразу двух значимых взаимодействий у 9 пациентов (во всех случаях речь идет о взаимодействии аторвастатина с амиодароном, нифедипином, дигоксином, клопидогрелем, омепразолом), в трех случаях дополнительно присутствовало межлекарственное взаимодействие с минимальным клиническим значением. У других 11 пациентов встречались различные комбинации опасных и значимых взаимодействий с минимальным клиническим значением.
В результате генетического тестирования полиморфизм гена SLCO1B1 представлен следующим образом: ТТ 64,2 %, ТС 33,3 %, СС 2,5 %. Известно, что носительство хотя бы одной' С-аллели повышает риск развития миопатий
на фоне применения статинов в несколько раз. При применении высоких доз статинов миопатия встречается у 60 % носителей' С-аллели [23].
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о частом назначении потенциально опасных комбинаций ЛС при назначении статинов (19,5 % проанализированных пациентов). Все зафиксированные потенциально опасные взаимодействия были с участием симвастатина, что значительно увеличивает риск развития НЛР при применении данного препарата.
Значимые межлекарственные взаимодействия были выявлены у 31 % проанализированных пациентов. В большинстве данных взаимодействий фигурирует аторвастатин.
Генетическое тестирование выявило наличии у 35,8 % обследованных пациентов наличие С-аллели, что свидетельствует о повышенном риске развития НЛР при применении статинов в высоких дозах.
Единовременное присутствие межлекарственных взаимодействий, ухудшающих профиль безопасности статинов и наличие С аллели могут увеличивать риск развития НЛР, что не только ухудшает безопасность проводимой лекарственной терапии, но и уменьшает комплаентность пациента. Все эти факторы усложняют достижение желаемого терапевтического эффекта.
Список литературы:
1. Баво М., Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г. Клинико-экономический анализ ведения больных с хронической обструктивной болезнью легких // Фарматека. - 2009. - № 19. - С. 64-68.
2. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению. - М., 2009.
3. Лилеева Е.Г., Хохлов А.Л. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе // Качественная клиническая практика. - 2006. - № 1. - С. 46-50.
4. Лисенкова Л.А., Хохлов А.Л. Опыт работы клинического фармаколога в Ярославле // Проблемы стандартизации в здравоохранении. -2004. -№ 11. - С. 18-21.
5. Онлайн-чекер межлекарственного взаимодействия / [Электронный ресурс]. -
Режим доступа: http://www.drugs.com/drug_interactions.html (дата
обращения: 10.09.2015).
6. Отделёнов В.А., Новакова А.И., Карасев А.В. и др. Оценка частоты потенциально значимых межлекарственных взаимодействий' у больных с полипрагмазией в многопрофильном стационаре // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - № 21 (5). - С. 81-85.
7. Пугач И.М. Анализ потребления статинов в России в 2010-2011 году // Качественная клиническая практика. - 2012- № 2. - С. 56-62.
8. Рекомендации FDA / [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm (дата обращения:10.09.2015).
9. Стародубов В.И., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л. и др. Оценка медицинских технологий. Международный опыт / под ред. акад. РАМН В.И. Стародубова и канд. экон. наук И.Н. Каграманяна. - М., 2012.
10. Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов цитохрома Р450 Университета Индианы, США / [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //medicine.iupui .edu/clinpharm/ddis/main-table/ (дата обращения:
05.09.2015).
11. Хохлов А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. Взаимосвязь показателей качества жизни и особенностей психологического статуса с клиническими проявлениями метаболического синдрома // Качественная клиническая практика. - 2006. - № 2. - С. 19-23.
12. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С. и др. Культура безопасности лекарственной терапии. - Ярославль, 2011.
13. Шалаев СВ., Сафиуллина З.М. Статины: сравнительная характеристика препаратов, контроль и цели лечения // Фарматека. - 2009. - № 4. - С. 36-39.
14. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Обратимость ремоделирования сердца и сосудов у пожилых пациентов на фоне гипотензивной терапии // Клиническая геронтология. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 17-21.
15. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Сравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10, № 11. - С. 30-35.
16. Emoto C., Murayama N., Rostami-Hodjegan A. et al. Methodologies for investigating drug metabolism at the early drug discovery stage: prediction of hepatic drug clearance and P450 contribution // Curr. Drug. Metab. - 2010. -№ 11. - Р. 678-685.
17. FDA Consumer Health Information / U.S. Food and Drug Administration FEBRUARY 2012.
18. Finks S.W., Campbell J.D. Avoiding patient morbidity: Updated statin drug interactions and risks for patient harm // Nurse Pract. - 2014. - № 39(11). -Р. 45- 51.
19. Gosho M., Tanahashi M., Hounslow N. et al. Pitavastatin therapy
in polymedicated patients is associated with a low risk of drug-drug interactions: analysis of real-world and phase 3 clinical trial data // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. -2015. - № 53(8). - Р. 635-646.
20. Levy R., Pillai L., Burnett B. et al. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with asteoarthrits of the knee - a subset analysis // Advances in Therapy. - 2010. - Vol. 27, № 12. - Р. 953-962.
21. Pasternak R.C., Smith S.C. Jr, Bairey-Merz C.N., et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins // Circulation. - 2002. - № 106. -Р. 1024-1028.
22. Tirana R.G., Leake B.F., Merino G. et al. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European and African-Americans // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - № 276 (38). - Р. 35669-35675.
23. US Food and Drug Administration Amendments Act (FDAAA) of 2007.
References :
1. Bavo M., Khokhlov A.L., Lileeva E.G. Clinical and economic analysis of the management of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Farmateka [Farmateka]. 2009, no. 19, pp. 64-68. (In Russian).
2. Kukes V.G., Sychev D.A. Guidelines for pharmaceutical companies to study the biotransformation and transporters of new drugs: study design, data analysis and information entry instructions. Moscow, 2009. (In Russian).
3. Lileeva E.G., Hohlov A.L. Pharmacoepidemiological study the treatment and prevention of hypertensive crises in the prehospital phase. Kachestvennaia klinicheskaia praktika [Good clinical practice]. 2006, no. 1. pp. 46-50. (In Russian).
4. Lisenkova L.A., Khokhlov A.L. Experience a clinical pharmacologist in Yaroslavl. Problemy standartizatsii v zdravookhranenii [Problems of standardization in healthcare]. 2004, no. 11. pp. 18-21. (In Russian).
5. Online drug interactions checker. Available at: http://www.drugs.com/drug_interactions.html (Accessed: 10 September 2015).
6. Otdeljonov V.A., Novakova A.I., Karasev A.V., Jashina L.P., Pajushhik S.A., Sychev D.A., Klejmjonova E.B., Nazarenk G.I. Evaluation of the frequency of potentially significant drug interactions in patientswith polypharmacy in a multidisciplinary hospital. Klinicheskaia farmakologiia i terapiia [Clinical Pharmacology and Therapy]. 2012, no. 21 (5), pp. 81-85. (In Russian).
7. Pugach I.M. Analysis of the use of statins in Russia in 2010-2011. Kachestvennaia Klinicheskaia Praktika [Good Clinical Practice]. 2012, no. 2. pp. 56-62. (In Russian).
8. FDA recommendations. Available at:
http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm (Accessed: 10 September
2015)
9. Starodubov V.I., Kagramanjan I.N., Khokhlov A.L., Loshakov L.A., Borisenko O.V., Korobov N.V., Javorskij A.N. Health Technology Assessment. International experience. Moscow, 2012. (In Russian).
10. Table substrates, inhibitors and inducers of cytochrome P450 Indiana University, USA. Available at: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/ (Accessed: 05 September 2015).
11. Khokhlov A.L., Zhilina A.N., Bujdina T.A. The relationship of quality of life and psychological status features with clinical manifestations of the metabolic syndrome. Kachestvennaia klinicheskaia praktika [Good clinical practice]. 2006, no. 2. pp. 19-23. (In Russian).
12. Khokhlov A.L., Javorskij A.N., Ignat'ev V.S., Sinicina O.A., Stepanov I.O., Voronina E.A., Mel'nikova Ju.E. Safety culture of drug therapy. Yaroslavl,
2011. (In Russian).
13. Shalaev C.V., Safiullina Z.M. Statins: Comparative characteristics of drugs control and treatment goals. Farmateki [Pharmatex]. 2009, no. 4. pp. 36-39. (In Russian).
14. Shunikova M.I., Hohlov A.L., Sosnin A.Ju. The reversibility of cardiac and vascular remodeling in elderly patients on a background of antihypertensive terapii. Klinicheskaia gerontologiia [Clinical gerontology]. 2008, Vol. 14, no. 3. pp. 17-21. (In Russian).
15. Shunikova M.I., Khokhlov A.L., Sosnin A.Ju. Comparative evaluation of the properties of organo fosinopril, amlodipine and metoprolol in hypertensive patients. Consilium Medicum [Consilium Medicum]. 2008, Vol. 10, no. 11. pp. 30-35. (In Russian).
16. Emoto C., Murayama N., Rostami-Hodjegan A. et al. Methodologies for investigating drug metabolism at the early drug discovery stage: prediction of hepatic drug clearance and P450 contribution. Curr Drug Metab. 2010, no. 11. P. 678-685.
17. FDA Consumer Health Information. U.S. Food and Drug Administration. FEBRUARY 2012.
18. Finks S.W., Campbell J.D. Avoiding patient morbidity: Updated statin drug interactions and risks for patient harm. Nurse Pract. 2014, no. 39(11). P. 45-51.
19. Gosho M., Tanahashi M., Hounslow N., Teramoto T. Pitavastatin therapy in polymedicated patients is associated with a low risk of drug-drug interactions: analysis of real-world and phase 3 clinical trial data. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015, no. 53(8). P. 635-646.
20. Levy R., Pillai L., Burnett B., Khokhlov A., Kopenkin S., Bart B., Ermolova T., Mazurov V., Kantemirova R., Bell M., Caldron P. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with asteoarthrits of the knee - a subset analysis. Advances in Therapy. 2010. Vol. 27, no. 12. P. 953-962.
21. Pasternak R.C., Smith S.C. Jr., Bairey-Merz C.N., et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation. 2002, no. 106. P. 1024-1028.
22. Tirona R.G., Leake B.F., Merino G., Kim R.B. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European and African-Americans. The Journal of Biological Chemistry. 2001, no. 276 (38). P. 35669-35675.
23. US F ood and Drug Administration Amendments Act (FDAAA) of 2007.
