CC BY
73
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Артериальный рестеноз: прошлое, настоящее, будущее
Хохлов К.А.1, Козлов К.ЛЛ 2, Лебеденко Е.О.1, Полякова В.О.3, Сараев Г.Б.1, Симонова О.В.1
1 Автономная некоммерческая организация «Научно-исследовательский центр «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», 197110, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Клиника и кафедра хирургии усовершенствования врачей № 1 им. П.А. Куприянова Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени
С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 191036, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Актуальность. В настоящее время артериальный рестеноз является основной проблемой рентген-эндоваскулярной хирургии. Повторное развитие сужения просвета сосуда сокращает применение способов открытых и чрескожных реконструкций артерий. Собственно, сам рестеноз - это сужение просвета сосуда более чем на 50% после повреждения стенки артерии в процессе ее восстановления, как правило, развивающееся через 6-9 мес после ангиопластики. По данным литературы, частота возникновения рестеноза в коронарных артериях колеблется от 10 до 40% в зависимости от ангио-графической и клинической ситуаций. Возникновение рестеноза в артериях нижних конечностей колеблется от 34 до 46% при использовании метода баллонной ангиопластики и от 1,6 до 19,4% при стентировании соответственно.
Цель и задачи исследования - обзор и анализ современных литературных данных, посвященных проблеме артериального рестеноза у пациентов после реконструкций артерий и современному подходу к предотвращению возникновения данной проблемы.
Материал и методы. Был выполнен поиск в электронных базах данных, включая PubMed, Googleacademy, Cyberleninka и Web of science глубиной поиска 10 лет по ключевым аспектам.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Хохлов К.А., Козлов К.Л., Лебеденко Е.О., Полякова В.О., Сараев Г.Б., Симонова О.В. Артериальный рестеноз: прошлое, настоящее, будущее // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 34-41. DOI: https://doi. org/10.33029/2309-1908-2023-11-1-34-41
Статья поступила в редакцию 13.01.2023. Принята в печать 27.02.2023.
Ключевые слова:
артериальный рестеноз; стент с лекарственным покрытием; неоинтима
Arterialrestenozis: past, present, future Hohlov K.A.1, Kozlov K.L.1'2, Lebedenko E.O.1, 1 St. Petersburg institute bioregulation and gerontology, 197110, Polyakova V.O.3, Saraev G.B.1, Simonova O.V.1 ¡USfii JC^f Ministry of Defense of the Russian Federation, 194044, Saint-Petersburg, Russian Federation 3 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Health of the Russian Federation, 191036, St. Petersburg, Russian Federation
Relevance. Currently, arterial restenosis is the main problem of X-ray endovascular surgery. Thus, the vessel's lumen narrowing re-development reduces the use of open and percutaneous arteries reconstruction methods. Actually, restenosis itself is a narrowing of the vessel's lumen by more than 50% after damage
to the vessel wall in the process of its restoration, usually developing 6-9 months after angioplasty. According to the literature, the incidence of restenosis in the coronary arteries ranges from 10 to 40% depending on the angiographic and clinical situations. The occurrence of restenosis in the arteries of the lower extremities ranges from 34 to 46% when using the balloon angioplasty method and from 1.6 to 19.4% when vascular stenting.
The aim and objectives of the study. To review and analyze current literature data on the problem of arterial restenosis in patients after arterial reconstruction and the modern approach to preventing the problem.
Material and methods. Electronic databases were searched, including PubMed, Googleacademy, Cyberleninka and Web of science, a deep search of 10 years on key aspects.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Hohlov K.A., Kozlov K.L., Lebedenko E.O., Polyakova V.O., Saraev G.B., Simonova O.V. Arterialrestenozis: past, present, future. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (1): 34-41. DOI: https://doi. org/10.33029/2309-1908-2023-11-1-34-41 (in Russian) Received 13.01.2023. Accepted for publication 27.02.2023.
Основные звенья патогенеза артериального рестеноза включают в себя эластическое спадение просвета сосудистой стенки, пристеночное тромбообразование и гиперплазию неоинтимы, которые приводят к патологической перестройке в стенте. Началом этого процесса служит механическое повреждение интимы и медии артерий. Предикторы рестеноза делятся на внешние (повреждение сосуда извне) и внутренние (реакция сосудистой стенки, ответом которой служит воспаление и тромбообразование с последующей пролиферацией). В настоящее время охарактеризовано несколько десятков генов, ассоциированных с атеросклерозом, которые также влияют на частоту и тяжесть развития рестеноза. Первая группа генов кодирует белки, регулирующие метаболизм и транспорт липидов, вторая - белки, регулирующие уровень артериального давления, третья - белки воспаления, апоптоза и пролиферации [5]. Тяжесть самого рестеноза зависит от величины повреждения внутренней стенки сосуда, к этому прибавляется возникновение рестеноза после ангиопластики из-за чрезмерной внутренней ремодуляции артерий. Кроме того, выделяют 4 фазы этого процесса, описывающие процесс регенерации сосудистой стенки после повреждения:
■ тромботическая (1-2 сут);
■ пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудистой стенки в интиму (от 1-7 сут до 1 мес);
■ синтеза матрикса и развития неоинтимы (фиброзная оболочка, на внутренней поверхности сосудистого протеза в результате прорастающего в протез измененного эндотелия);
■ образование самого рестеноза (от 7 сут до 3-6 мес).
Известно, что при постановке стента и повреждении
эндотелия происходит взаимодействие тромбоцитов, коллагена и фактора Виллебранда, находящихся в субэндотелии, что приводит к их активации и агрегации. Далее образуется тромбин, что дает начало коагуляционному каскаду, воспалительной реакции, пролиферации, а самое главное - активации фибринолитической системы крови и апоптозу тромбоцитов. Появление в крови комплексов тромбоцитов со стромальными клетками-предшественницами, экспрессирующими маркер остеогенной диффе-
Keywords:
acute restenosis; drug-eluting stent; neointima
ренцировки - остеонектин, является существенным признаком стенозирующих поражений артерий. По мнению авторов, у таких пациентов наибольшую прогностическую ценность имеет определение остеонектин-положитель-ных клеток с Сй-40 позитивностью, способных связывать тромбоциты.
В настоящее время представление о дисфункции эндотелия включает в себя проблемы от сосудистого эндотелия до источника его происхождения - прогенеторных эндоте-лиальных клеток. По мнению некоторых авторов, именно дефицитом эндотелиоцитоподобных, а также нарушением мобилизации и адгезии этих клеток обусловлена несвоевременная эндотелизация люминальной поверхности коронарных стентов, приводящая к развитию рестенозов.
Не стоит забывать и о дефиците оксида азота (N0), который влечет за собой повышение синтеза провоспали-тельных цитокинов и хемокинов, приводит к пролиферации гладкомышечных клеток, увеличению интерстициального роста и рестриктивных процессов.
Артериальный коронарный рестеноз
Частота хирургического лечения ишемической болезни сердца (ИБС) в последние годы значительно возросла. Во всем мире ежегодно проводится свыше 7 млн чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Технический прорыв в области коронарной ангиопластики сделал данную процедуру рутинной и безопасной у пациентов со стабильным течением ИБС. Риск летального исхода в ходе этой процедуры у стабильных пациентов не превышает 0,5%. На данный момент ЧКВ являются неотъемлемым этапом терапии у пациентов с ИБС, особенно имеющих острый коронарный синдром. Однако очевидные успехи современной интервенционной кардиологии и ангиологии в лечении больных с ИБС омрачаются возникновением различного рода осложнений, что повышает актуальность проблемы безопасности проводимых вмешательств. С появлением эндоваскулярных методов лечения ИБС возникли проблемы, связанные с различными осложнениями данного вида лечения. По данным Х.Г. Фо-зилова, общая частота осложнений ЧКВ составляет 4,35%.
При этом чаще всего возникают специфические осложнения, составляющие 3,0% (нарушения ритма сердца - 0,71% всех случаев). Реже возникают осложнения, связанные с местом доступа и гемостазом (0,52%), и осложнения, связанные с поражением других органов и систем (0,12%) [14]. На сегодняшний день предложено большое количество классификаций осложнений, возникающих при выполнении рен-тгеноэндоваскулярных вмешательств на венечных артериях. Выделяют большие и малые, ишемические и неишемические, кардиальные и экстракардиальные, центральные и периферические осложнения.
По литературным данным, при стентировании коронарных артерий осложнения в виде рестеноза наблюдались у 10-40% пациентов, которым выполнялась баллонная ангиопластика. Стоит отметить, что с заменой ангиопластики стентированием частота рестеноза снизилась приблизительно на 10%. Но так как возросло количество ЧКВ также увеличилось количество осложнений в виде рестеноза.
Рестеноз - повторное сужение коронарной артерии в месте установки стента, приводящее к уменьшению диаметра ее просвета более чем на 50%, возникающее в процессе репарации артериальной стенки после ее повреждения. Как правило, развитие рестеноза происходит через 6-9 мес после ангиопластики. К сожалению, результаты многочисленных исследований по-прежнему не дают полного представления о механизмах развития рестеноза как осложнения ЧКВ. Факторы, предрасполагающие к развитию рестенозов, подразделяют на внешние и внутренние. Внешние факторы связаны с воздействием на сосуды извне. Внутренние факторы, особый интерес среди которых представляют биологические, определяют активность воспалительной реакции и тромбообразования с последующей активацией гиперпластического процесса в интиме коронарных артерий после вмешательства. При проведении ЧКВ происходит механическое повреждение стенки сосуда с нарушением эндотелиального слоя. Тромбоциты, моноциты и нейтрофилы начинают формировать воспалительный ответ. По мнению А. Curcio и соавт., немаловажными факторами возникновения рестеноза являются артериальная гипертензия, курение, ожирение [8]. К сосудистым факторам относят диаметр стентируемых артерий, множественное стентирование, длительность экспозиции и протяженность стеноза. Диаметр сосудов и протяженность стеноза являются независимыми предикторами возникновения in-stent рестеноза. Доказано, что реже рестенозы наблюдаются при использовании стентов с меньшей шириной стальной полоски, при этом увеличение длины стента с 20 до 35 мм и более повышает частоту рестеноза в два раза. А.Г. Осиев отмечает, что дизайн имеет большее значение для непокрытых стентов и менее значим для стентов с лекарственным покрытием [12]. Высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности ЛПНП на момент вмешательства и в последующем увеличивает частоту возникновения данного осложнения. Показана роль липопротеина (а), схожего по структуре с ЛПНП в предикции рестеноза. Установлено, что его концентрация в большей мере, чем уровень ЛПНП, ассоциируется с риском развития таких осложнений ЧКВ,
как неоинтимальная гиперплазия и рестеноз. По мнению Ю.А. Шуваловой и соавт., из всего многообразия клинических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний сахарный диабет 2-го типа является предиктором рестеноза после стентирования коронарных артерий [15]. Также к важнейшим факторам риска патологии сердечно-сосудистой системы относится ожирение. В работе О.В. Арсеничевой и соавт. доказано, что у больных с ИБС и наличием метаболического синдрома, перенесших ЧКВ, выше общее число осложнений данной процедуры по сравнению с пациентами без метаболического синдрома (29,8 и 14,1% соответственно). Частота рестенозов в группе с метаболическим синдромом достигала 12,2%, в то время как у пациентов без метаболического синдрома рестенозы наблюдались значительно реже (в 3,1% случаев) [2]. Таким образом, проблема развития рестенозов после ЧКВ остается актуальной. На сегодняшний день, несмотря на большое количество проведенных исследований, до конца не сняты вопросы о верификации ключевых механизмов рестенозов, методах определения предикторов и разработки профилактических мер с целью предупреждения данного осложнения.
Рестеноз в сосудах нижних конечностей
В целом эндоваскулярное вмешательство не следует проводить с профилактической целью пациентам с бессимптомным стенозом артерий нижних конечностей. Основополагающие цели имплантации стента: улучшение первичных результатов ангиопластики (уменьшение остаточного стеноза, профилактика спадения и расслоения стенки артерии) и сохранение проходимости артерии в отдаленном периоде. Имплантации стентов следует избегать при ангиопластике артерий в области тазобедренных и коленных суставов, хотя недавно были разработаны специальные стенты, предназначенные для вмешательств в этой области. Стент не следует также имплантировать в те сегменты артерий, которые могут быть использованы при шунтировании. Сосудистые стенты должны обеспечивать механическую поддержку для сохранения внутреннего просвета сосуда. Стент противостоит эластическому спадению сосудистой стенки и скрепляет плоскости расслоения, образованные при ангиопластике. Сосудистый стент должен обладать следующими характеристиками:
■ высокая радиальная устойчивость для противостояния эластическому спадению;
■ хорошая продольная упругость;
■ минимальное укорочение для точной установки;
■ резистентность к наружной компрессии;
■ биологическая инертность;
■ тромборезистентность;
■ растяжимость;
■ высокая рентгеноконтрастность;
■ простой механизм установки и переустановки;
■ долговечность;
■ высокий уровень проходимости.
Кроме того, он должен способствовать эндотелизации без гиперплазии неоинтимы. Сосудистые стенты можно
разделить по методам установки на три основные группы: баллон-расширяемые, саморасширяющиеся, термически расширяющиеся. Несмотря на многообразие имеющихся на сегодняшний день вариантов, к сожалению, идеального стента, отвечающего всем требованиям, не существует.
Частота осложнений, связанных с установкой стента, по разным данным, варьирует от 1,6 до 19,4%. Рестенозы в отдаленные сроки наблюдения после баллонной ангиопластики артерий нижних конечностей среди пациентов с поражением подвздошных артерий наблюдались у 34%, больных, с послеоперационной потерей просвета 58,3+4,29%, в группе больных со стенозами бедренных и подколенных артерий - у 46%, с потерей просвета 65,2+5,14%.
В раннем послеоперационном периоде у больных происходит обострение хронического сосудистого воспаления в виде увеличения концентрации провоспалительных факторов крови в 1,8 раза с последующим затиханием воспаления в отдаленные сроки, со снижением концентрации маркеров воспаления и повреждения эндотелия.
Лечение. По данным исследований, пероральное применение препаратов не привело к весомым успехам предотвращения рестеноза, вероятнее всего, из-за слабого доступа лекарственных веществ к самому месту имплантации стента.
Однако были представлены 3 различных способа по взаимодействию препаратов с коронарным стентом. Первый способ подразумевает связывание препарата полимером на поверхности стента; второй - связывание лекарства неорганическим покрытием стента (постоянным или саморассасывающимся), третий - помещение лекарства на поверхность стента без покрытий. Лекарственные препараты, покрывающие стенты, могут содержать антимикотики (сиролимус или его аналоги паклитаксел и актиномицин); противовоспалительные препараты (дек-саметазон); препараты, улучшающие репарацию тканей (17|3-эстрадиол и суспензии клеток-предшественников эндотелия); иммуносупрессоры (сиролимус, такролимус, эверолимус, микофеноловая кислота). Также были разработаны ген-несущие стенты с нативной плазмидной ДНК, которые позволили значительно снизить скорость образования неоинтимы и развития реэндотелизации. Использование таких стентов позволяет снизить процент возникновения рестеноза благодаря сильному локальному воздействию с помощью высокой концентрации лекарства в месте повреждения.
В исследовании ТАХиБ-1 показано, что частота ресте-нозов через 6 мес при применении паклитаксел-элюиру-ющих стентов по сравнению с металлическими стентами составила от 0 до 10% [23]. В ТАХиБ-^ через 6 мес после вмешательства частота рестеноза при применении стентов с паклитакселом обнаружена в 7,9%, а при применении металлических стентов - в 26,6% случаев [25]. В отличие от циклоспорина и такролимуса, сиролимус слабо влияет на продукцию цитокинов. Сиролимус не влияет на фос-фатазу кальциневрина, но ингибирует RAFT1/FRAP, ассоциирующийся с прогрессией G1 клеточного цикла клеток молочной железы. Потенциальным иммуносупрессивным эффектом сиролимуса является прямое ингибирование Т-клеток путем блокирования активации р70э6 киназы,
необходимой для индукции мРНК для образования белков рибосомой. При использовании сиролимуса показана возможность повреждения эндотелиальных клеток. Применение стентов, высвобождающих сиролимус, дексамета-зон или их комбинации, по сравнению с металлическими стентами сопровождалось уменьшением через 7 дней пролиферации неоинтимы на 60 и 50% соответственно. Через 28 дней средняя площадь неоинтимы составила 2,47+1,04 мм2 при применении сиролимус-элюирующих стентов, при комбинации сиролимуса и дексаметазо-на - 2,42+1,04 мм2, при использовании металлических стентов - 5,06+1,88 мм2, дексаметазон-элюирующих стентов - 4,31+3,21 мм2.
В исследовании SIRIUS продемонстрирована низкая частота развития рестенозов при применении сиролимус-элюирующих стентов по сравнению с металлическими стентами (3,2 и 35,4% соответственно), а частота повторных вмешательств вследствие развившегося рестеноза, по данным проекта ARTS II, составила 8,5% в год [26].
Стенты I поколения
Согласно инновационному, но все еще субоптимальному опыту локального антистенотического облучения, концепция металлического стента, покрытого антипролифератив-ным лекарством, достигла апогея. Несмотря на первичную неудачу, этот подход вскоре признали эффективным в нескольких исследованиях, что ознаменовало эру стентов с лекарственным покрытием. Результаты исследований RAVEL и SIRIUS привели к тому, что в США Управление по контролю за оборотом лекарств (FDA) одобрило си-ролимус-покрытый стент (Cypher, Cordis, Miami, FL, USA), также данные исследования TAXUS I, II и IV позволили FDA рекомендовать к клиническому применению паклитак-сел-покрытый стент [23-26, 33]. Оба стента основаны на комбинации металлической платформы, биосовместимого полимера и антипролиферативного лекарства. Большое количество клинических данных было сфокусировано на этих двух стентах с лекарственным покрытием: согласно данным PubMed, с 2007 г. опубликовано более 1000 исследований. Несмотря на то что многие исследования подтверждали раннюю и среднесрочную безопасность и эффективность этих устройств, врачи не пришли к единому мнению относительно долгосрочной безопасности, в особенности потенциального риска поздних тромбоза стента и рестеноза.
Стенты II поколения
Все стенты I поколения клинически и статистически значимо снизили частоту рестеноза в сравнении с голо-металлическими стентами, но ни один из них не обладал всеми перечисленными характеристиками: тонкий, биосовместимый или биодеградируемый полимер; оптимальная эластичность, прилегаемость, контрастность, доставляемость и устойчивость к структурным поломкам; незначительное позднее сужение просвета сосуда; отсутствие реакций гиперчувствительности или риска позднего тромбоза. Были
разработаны стенты II поколения, которые вскоре появились в Европе и немного позднее в США. Первым устройством был зотаролимус-покрытый стент Endeavor® (Medtronic, Minneapolis, MN, USA), тестировавшийся в исследованиях ENDEAVOR I и II, по результатам которых он показал низкий процент поздних тромбозов и других нежелательных явлений в сравнении с голометаллическим стентом [30-32]. Данный стент разработан с использованием полимера фосфорил-холина, зотаролимуса и кобальтовой платформы стента Driver. Другой представитель данного класса - эверолимус-покрытый стент Xience V (AbbottLaboratories, AbbottPark, IL, USA). Лекарственное покрытие эверолимус является производным рапамицина-ингибитора mTOR (mammalian target of rapamycin, мишень рапамицина у млекопитающих). Рапамицин - антибиотик, иммунодепрессант, применяемый для борьбы с отторжением пересаженных органов и тканей, особенно почек [4]. Впоследствии конкуренция среди медицинских компаний привела к лавинообразному росту рынка стентов с лекарственным покрытием и продемонстрировала, что за последнее десятилетие стенты, выделяющие лекарственные антипролиферативные вещества, заняли основное место в клинической практике.
Стенты III и IV поколения
Стремление производителей устройств к улучшению отдаленных результатов, а также частые свидетельства о негативном влиянии полимерного покрытия стента привели к новой концепции использования биорастворимых материалов. Так, в недавно опубликованном метаанализе [21] показано, что стенты с биодеградируемым покрытием демонстрируют результаты не хуже, а иногда и лучше предшественников. Дальнейшим шагом стало производство полностью биорастворимых сосудистых каркасов. Absorb благодаря своей биосовместимости служит мощным фактором физиологического сосудистого ремоделирования [3]. Сначала мировое сообщество восприняло IV поколение сосудистых устройств с восторгом, однако спорные непосредственные результаты, сложность техники имплантации и невозможность рутинного использования нового устройства привели к возврату к устройствам III поколения. Современным представителем лекарственных стентов III поколения российского производства является стент «Калипсо» («Ангиолайн», Россия).
Генотерапевтические методы
Недавно была разработана молекулярная терапия, направленная на пролиферативный компонент рестеноза внутри стента. Она основана на предпосылке сайт-специфической доставки генов-ингибиторов клеточного цикла для предотвращения образования повреждений интимы после стентирования.
Полученные на сегодняшний день данные показывают очевидную перспективу разработки и внедрения технологий генной терапии в лечении многих мультифакториальных процессов, в том числе и рестеноза. Генная терапия, направленная на подавление тромбообразования, заключается
в локальной гиперэкспрессии NO-синтетазы, что ведет к увеличению синтеза NO в сосудистой стенке, вследствие чего уменьшается агрегация тромбоцитов и подавляется рост неоинтимы. Данные литературы показывают, что генная терапия осуществляется преимущественно путем прямого введения экзогенных ДНК, встроенных в векторную систему, в стенку сосуда или миокард.
Реализация данного направления сопряжена с решением трех основополагающих проблем:
■ идентификация генов, модификация которых способна достичь желаемого терапевтического эффекта;
■ совершенствование векторных систем в плане их безопасности и обеспечения продуктивности вводимого генного материала;
■ развитие способов целевой доставки векторов в соответствующие мишени.
Перенос гена сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) с помощью катетера в коронарный сосуд позволил существенно уменьшить (до 6% случаев) развитие рестеноза через 6 мес после ЧКВ и значительно увеличить перфузию миокарда.
Результаты генной терапии с использованием иных генетических материалов носят неоднозначный характер. Обнадеживающие эффекты получены в эксперименте при применении мутантного гена, кодирующего протеолити-чески неактивную урокиназу. Для введения экзогенных ДНК в клетки сосудов человека или животного используют непрямую (клеточную) (ex vivo) и прямую (in vivo) генную терапию. Генная терапия in vivo основана на прямом введении терапевтических генов,встроенных в векторную систему, в стенку сосуда, миокард. Векторные системы включают невирусные и вирусные векторы. Первые представлены плазмидной ДНК, которая вводится в комплексе с липосомами, положительно заряженными липидными пузырьками, обволакивающими отрицательно заряженную ДНК и способствующими лучшему проникновению через отрицательно заряженную клеточную мембрану. Но эффективность трансфекции тканей in vivo-плазмидной ДНК очень низкая и не превышает 0,1% [15]. Плазмидная ДНК не встраивается в геном хозяина и обеспечивает только временную экспрессию гена - 2-4 нед. Вирусные векторы представлены дефектными по репликации ретровирусами, аденовирусами и рядом других вирусов. Ретровирусные векторы могут обеспечивать длительную экспрессию введенного гена. Их применение для прямой генной терапии ограничено низкой эффективностью трансдукции, опасностью возможной онкогенности из-за случайного встраивания промоторов и тем, что они вносят ДНК только в пролиферирующие клетки. Эффективная трансдукция клеток сосудов достигается при использовании аденовирусных векторов, которые способны воздействовать как на делящиеся, так и неделящиеся клетки. Они не интегрируются в геном хозяина, но обусловливают кратковременную экспрессию гена - не более 4 нед. Главным недостатком является развитие побочных иммунных и воспалительных реакций. Используются механические подходы для доставки векторов в сосуд с помощью внутрисосудистых систем - периваскулярных и миокардиальных.
Периваскулярная доставка генов в сосуд осуществляется с помощью специальных катетеров, что позволяет полностью избежать системного попадания гена. Помимо этого, используются внутримиокардиальные инъекции растворов векторов, которые проводятся во время операций аортокоронарного шунтирования с помощью малой торакотомии, а также из полости левого желудочка с помощью специальных катетеров с иглами для трансэндокардиальных инъекций.
Цитостатический подход включает в себя введение в аденовирусном векторе в поврежденный участок сосуда генов, кодирующих белки, являющихся естественными ингибиторами пролиферации, экспрессия которых подавлена в пролиферирующих клетках. Такими генами являются ген ретинобластомы, блокирующий вхождение клетки в клеточный цикл, образуя комплекс с фактором транскрипции Е 2Р, что препятствует синтезу ДНК; ген, кодирующий белок р21-ингибитор циклин-зависимых киназ, обеспечивающих прохождение клетки в Б-фазу, и один из гомеобоксных генов дах, кодирующий цитостатический белок. С этой же целью использовали мутантный неактивный протоонкоген
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
из семейства ras, продукт которого является одним из звеньев в цепи передачи митогенного сигнала. Во всех случаях достигалось эффективное подавление роста неоинтимы на 50-80% [27].
Другим цитостатическим подходом является подавление экспрессии белков, определяющих вхождение клетки в клеточный цикл и прохождение фаз цикла. Для этого использовали введение антисмысловых олигонуклеотидов, подавляющих экспрессию протоонкогенов с-тус и c-myb, циклин-зависимых киназы 1 и 2 (CDK) и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA). Наиболее существенное подавление образования неоинтимы достигалось при совместном введении олигонуклеотидов против PCNA и CDK2 [28, 29].
Таким образом, генотерапевтическое направление в профилактике рестеноза после ЧКВ находится в стадии интенсивного развития. С решением вопросов выбора многофункционального гена-кандидата, совершенствования векторов и способов целевой доставки генов в клетки-мишени генная терапия рестенозов, безусловно, займет лидирующие позиции в профилактике негативных явлений после ЧКВ.
Хохлов Кирилл Александрович (Kirill A. Khokhlov)* - научный сотрудник лаборатории патологической физиологии сердечно-сосудистой системы отдела клинической геронтологии и гериатрии АНН ОВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0920-9666
Козлов Кирилл Ленарович (Kirill L. Kozlov) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры хирургии усовершенствования врачей № 1 им. П.А. Куприянова, заведующий лабораторией патологической физиологии сердечно-сосудистой системы отдела клинической геронтологии и гериатрии АНН ОВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-7257-5768
Лебеденко Евгений Олегович (Evgeniy O. Lebedenko) - научный сотрудник лаборатории патологической физиологии сердечно-сосудистой системы отдела клинической геронтологии и гериатрии АНН ОВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8449-8859
Полякова Виктория Олеговна (Viktoriya O. Polyakova) - доктор биологических наук, профессор, заместитель директора по научной работе, ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8682-9909
Сараев Глеб Борисович (Gleb B. Saraev) - научный сотрудник лаборатории патологической физиологии сердечнососудистой системы отдела клинической геронтологии и гериатрии АНН ОВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail:[email protected] https://orcid.org/0000-0002-5349-7781
Симонова Ольга Владимировна (Olga V. Simonova) - научный сотрудник лаборатории патологической физиологии сердечно-сосудистой системы отдела клинической геронтологии и гериатрии АНН ОВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7485-0732
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Козлов К.Л., Пальцева Е.М., Полякова В.О., Тишко В.В. Артериальный ре-стеноз. Молекулярно-биомедицинские аспекты. Санкт-Петербург : Эко-Вектор, 2017. С. 42-51.
2. Арсеничева О.В. Роль эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома в развитии осложнений интервенционных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца // Казанский медицинский журнал. 2013. Т. 94, № 2. С. 152-156.
3. Иоселиани Д.Г., Асадов Д.А. Пятилетиний результат имплантации биодегра-дируемых стентов Absorb по методике бифуркационного стентирования // Кардио-васкулярная терапия и профилактика. 2021. Т. 20, № 4. С. 87-95.
4. Поляков. Р.С., Абугов С.А., Марданян Г.В. и др. Двенадцатимесячные результаты ЧКВ с использованием сиролимус и эверолимуспокрытых стентов // Ате-ротромбоз. 2013. № 1. С. 9-20.
5. Карпасова Е.А., Дятлова А.С., Линькова Н.С., Бунин В.А., Полякова В.О., Крылова Ю.С. и др. Тропонины, молекулы адгезии и интерлейкины какдиагности-ческие маркеры сердечно сосудистых заболеваний: экспрессия в периферических тканях // Успехи современной биологии. 2020. Т. 140, № 1. С. 30-42.
6. Белоносов Д.А. Особенности воспалительного процесса при эндоваску-лярном лечении ишемической болезни сердца: патофизиологические механизмы и терапевтические подходы (обзор литературы) // Вестник РГМУ. 2013. № 4. С. 5-9.
7. Березовская Г.А. Фибронектин - фактор риска или защиты после интрако-ронарного стентирования // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2013. Т. 12, № 4. С. 12-19.
8. Веселовская Н.Г. Прогнозирование риска рестеноза коронарных артерий после их стентирования у пациентов с ожирением // Сердце. 2013. Т. 12, № 5. С. 305-310.
9. Алекян Б.Г. Виды осложнений чрескожных коронарных вмешательств у больных ишемической болезнью сердца // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2010. № 6. С. 27-34.
10. Коваленко И.Б. Эндоваскулярное лечение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: этапы развития, проблемы и пути их решения // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. 2011. Т. 99, № 4. С. 24-29.
11. Майлян Д.Э. Современное состояние проблемы т^ег^рестенозов // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. 2015. Т. 207, № 10. Вып. 30. С. 5-12.
12. Осиев А.Г. Сравнительная характеристика покрытых стентов, использованных при эндоваскулярном лечении больных ишемической болезнью сердца // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2013. № 1. С. 91-95.
13. Прозоров С.А. Современные подходы к профилактике, оценке и лечению осложнений эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях. Часть I. Разрывы коронарных артерий // Неотложная медицинская помощь. Журнал имени Н.В. Склифосовского. 2014. № 2. С. 26-31.
14. Фозилов Х.Г. Осложнения чрескожных коронарных вмешательств, профилактика и их лечение : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2011. 24 с.
15. Шувалова Ю.А. Полиморфизмы генов eNOS и GP4-1 ассоциированы с риском развития рестеноза после стентирования коронарных артерий непокрытыми стентами // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2011. № 25. С. 47-53.
16. Ярбеков Р.Р. Ближайшая и отдаленная эффективность чрескожного коронарного вмешательства у больных ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий и сахарным диабетом II типа // Анналы хирургии. 2014. № 5. С. 21-26.
17. Березовская Г.А. Рестеноз и тромбоз внутри стента: патогенетические механизмы развития и прогностические маркеры // Российский кардиологический журнал. 2012. Т. 98, № 6. С. 91-95.
18. Швальб П.Г. Рестеноз в реконструктивной хирургии магистральных артерий (клинико-морфологическое исследование) // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2008. № 4. С. 52-55.
REFERENCES
1. Kozlov K.L., Paltseva E.M., Polyakova V.O., Tishko V.V. Arterial restenosis. Molecular biomedical aspects. St. Petersburg: Eco-Vector, 2017, pp. 42-51. (in Russian)
2. Arsenicheva O.V. Role of endothelial dysfunction and metabolic syndrome in interventional treatment complications development in patients with coronary heart disease. Kazanskiy meditsinskiy zurnal [Kazan medical journal]. 2013; 94 (2): 152-7. DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ1579
3. Ioseliani D.G., Asadov D.A., Fomenko V.V., Azarov A.V., Semitko S.P. Five-year outcomes of implantation of Absorb biodegradable stents using the bifurcation stenting technique: a case report. Кардиоваскулярная терапия и профилактика Kardiovaskulyarnya terapiya i profilaktika [Cardiovascular therapy and prevention]. 2021; 20 (4): 2864. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2864 (in Russian)
4. Polyakov R.S., Abugov S.A., Mardanyan G.V., Saakyan Yu.M., Puretsky M.V., Pirkova A.A., Boltenkov A.V., Naumov S.M. Twelve months clinical outcomes of PCI using sirolimus and everolimus-eluting stents. Aterotromboz [Atherotrombosis]. 2013; (1): 9-20. DOI: https://doi.org/10.21518/2307-1109-2013-1-9-20 (in Russian)
19. Капутин М.Ю. Транслюминальная баллонная ангиопластика в лечении критической ишемии нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2009. Т. 15, № 1. С. 142-147.
20. Столяров А.П. Патофизиологические и морфологические данные об изменениях стенок сосудов после операции стентирования // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2018. № 2 (46). С. 131-143.
21. Palmerini T., Biondi-Zoccai G., Deila Riva D., Mariani A., Sabate M., Smits P.C. et al. Clinical outcomes with bioabsorbable polymer versus durable polymer-based drug-eluting and bare-metal stents: Evidence from a comprehensive network metaanalysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 4. P. 299-307. DOI: http://dx.doi. org/10.1016/j.jacc.2013.09.061
22. Cai A. Baseline LDL-C and Lp(a) elevations portend a high risk of coronary revascularization in patients after stent placement // Dis. Markers. 2013. Vol. 35, N 6. P. 857-862.
23. Grube E., Silber S., Hauptmann K.E., Mueller R., Buellesfeld L., Gerckens U. et al. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions // Circulation. 2003. Vol. 107, N 1. P. 38-42.
24. Colombo A., Drzewiecki J., Banning A., Grube E., Hauptmann K., Silber S. et al.; TAXUS II Study Group. Randomized study to assess the effectiveness of slow-and moderate-release polymerbased paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions // Circulation. 2003. Vol. 108, N 7. P. 88-94.
25. Stone G.W., Ellis S.G., Cox D.A., Hermiller J., O'Shaughnessy C., Mann J.T. et al.; TAXUS-IV Investigators. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350, N 3. P. 21-31.
26. Moses J.W., Leon M.B., Popma J.J., Fitzgerald P.J., Holmes D.R., O'Shaughnessy C. et al.; SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349, N 14. P. 1315-1323.
27. Бабунашвили А.М. и др. Эффективность стентов, покрытых сиролимусом, при лечении рестенозов коронарных сосудов после ранее проведенных интервенционных процедур // Бюллетень НЦССХ имени А.Н. Бакулева РАМН. 2006. № 3. С. 45-46.
28. Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Перспективы генной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // Вопросы медицинской химии. 2000. № 3. С. 293-310.
29. Прасолов В.С., Иванов Д.С. Ретровирусные векторы в генной терапии // Вопросы медицинской химии. 2000. № 3. С. 207-225.
30. Meredith I.T., Ormiston J., Whitbourn R., Kay I.P., Muller D., Bonan R. et al. First-in-human study of the Endeavor ABT-578-eluting phosphorylcholine-encapsulated stent system in de novo native coronary artery lesions: Endeavor
I trial // EuroIntervention. 2005. Vol. 1, N 2. P. 157-164.
31. Fajadet J., Wijns W., Laarman G.J., Kuck K.H., Ormiston J., Münzel T. et al.; ENDEAVOR II Investigators. Randomized, double-blind, multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary artery lesions: Clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II trial // Circulation. 2006. Vol. 114, N 8. P. 798-806. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.105.591206
32. Fajadet J., Wijns W., Laarman G.J., Kuck K.H., Ormiston J., Münzel T. et al.; ENDEAVOR II Investigators. Randomized, double-blind, multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary artery lesions. Clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II trial // Minerva Cardioangiol. 2007. Vol. 55, N 1. P. 1-18. (in English, Italian)
33. Morice M.C., Serruys P.W., Sousa J.E., Fajadet J., Ban Hayashi E., Perin M. et al.; RAVEL Study Group. Randomized study with the sirolimus-coated bx velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346, N 23. P. 17731780. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa012843
5. Karpasova E.A., Diatlova A.S., Linkova N.S., Bunin V.A., Polyakova V.O., Kry-lova Yu.S., Kvetnoy I.M. Troponins, adhesion molecules and interleukins as diagnostic markers of cardiovascular diseases: expression in peripheral tissues. Uspekhi sovre-mennoy biologii [Frontiers of modern biology]. 2020; 140 (1): 30-42. (in Russian)
6. Belonosov D.A., Lebedeva A. Yu., Gordeev I.G. Features of inflammation in endovascular treatment of coronary heart disease: pathophysiology and therapeutic strategies (Review). Vestnik RGMU [Bulletin of the RSMU]. 2013; 4: 5-9.
7. Berezovskaya G.A., Karpenko M.A., Petrishchev N.N. Fibronectin - a risk factor or protection after intracoronary stenting? Regionarnoe krovoobraschenie i mikritsirkulyatsiya [Regional blood circulation and microcirculation]. 2013; 12 (4): 12-9. DOI: https://doi.org/10.24884/1682-6655-2013-12-4-12-19 (in Russian)
8. Veselovskaya N.G. Predicting the risk of restenosis of coronary arteries after their stenting in obese patients. Serdtse [Heart]. 2013; 12 (5): 305-10. (in Russian)
9. Alekyan B.G., Staferov A.V., Zakaryan N.V., Fozilov Kh.G. Types of complications due to percutaneous coronary interventions in patients with coronary heart disease. Grudnaya i serdechno-sosudistaya khirurgiya [Thoracic and cardiovascular surgery]. 2010; 6: 27-34. (in Russian)
10. Kovalenko I.B., Sudakov M.V., Zhernakova N.I., Shkodkin S.V., Dolzhikov A.A., Boyarincev M.I., Fentisov V.V. Endovascular treatment of patients with diseases of cardiovascular system: development stages, problems and the ways of their solving. Nauchnye vedomosti BelGU. Seriya: Medetsina. Farmatsiya [Scientific Bulletins of BelSU. Series: Medicine. Pharmacy]. 2011; 99 (4): 24-9/ (in Russian)
11. Maylyan D.E. In-stent restenosis: the current state of the problem. Nauchnye vedomosti BelGU. Seriya: Medetsina. Farmatsiya [Scientific Bulletins of BelSU. Series: Medicine. Pharmacy]. 2015; 207 (10), Issue 30: 5-12. (in Russian)
12. Osiev A.G., Mironenko S.P., Elkina D.S. Comparative characteristics of coated stents used in endovascular treatment of patients with coronary heart disease. Patologiya krovoobrascheniya i kardiokhirurgiya [Circulatory pathology and cardiac surgery]. 2013; 1: 91-5. (in Russian)
13. Prozorov S.A. Current approaches to the prevention, evaluation and treatment of complications during endovascular coronary artery interventions. Part I. Coronary artery ruptures. Neotlozhnaya meditsinskaya pomosch. Zhurnal imeni N.V. Sklifisofskogo [Sklifosovsky Journal Emergency Medical Care]. 2014; (2): 26-31. (in Russian)
14. Fozilov Kh.G. Complications of percutaneous coronary interventions, prevention and treatment: autoref. dis. ... candidate of medical Sciences. Moscow, 2011. P. 24. (in Russian)
15. Shuvalova Yu.A. Polymorphisms of the eNOS and GPx-1 genes are associated with risk of restenosis after coronary artery stenting with bare stents. Mezhdunarodnyy zhurnal interventsionnoy kardioangiologii [International journal of interventional cardioangiology]. 2011; 25: 47-53. (in Russian)
16. Yarbekov R.R., Chigogidze N.A., Sigaev I. Yu., Keren M.A. The early and midterm results of percutaneous coronary intervention in patients with diabetes and multivessel coronary artery disease. Annaly khirurgii [Annals of surgery]. 2014; 5: 21-6. (in Russian)
17. Berezovskaya G.A., Ganyukov V.I., Karpenko M.A. Restenosis and in-stent stenosis: pathogenetic mechanisms and prognostic markers. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian journal of cardiology]. 2012; 6 (98): 91-5. (in Russian)
18. Shvalb P.G., Kalinin R.E., Ukhov Y.I Restenosis in reconstructive surgery of main arteries (cliniko-morphological research). Kardiologiya I serdechno-sosydistaya khirurgiya [Cardiology and cardiovascular surgery]. 2008; (4): 52-5. (in Russian)
19. Kaputin M. Yu., Ovcharenko D.V., Soroka V.V., Borovsky I.E., Dudanov I.P., Bregovskiy V.B. Transluminal balloon angioplasty in treatment of critical lower limb ischemia. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya [Angiology and vascular surgery]. 2009; 15 (1): 142-7. (in Russian)
20. Stolyarov A.P., Fedorova M.G., Kharitonov E.A., Averkin N.S. Pathophysiological and morphological data on vascular changes after stent implantation. Izvestiya vuschikh uchebnukh zavedeniy. Privolzhskiy region. Meditsinskie nauki [University proceedings. Volga region. Medical sciences]. 2018; 2 (46): 131-43. (in Russian)
21. Palmerini T., Biondi-Zoccai G., Della Riva D., Mariani A., Sabate M., Smits PC., Kaiser C., D'Ascenzo F., Frati G., Mancone M., Genereux P., Stone G.W. Clinical outcomes with bioabsorbable polymer versus durable polymer-based drug-eluting and bare-metal stents: evidence from a comprehensive network meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (4): 299-307. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/jjacc.2013.09.061
22. Cai A. Baseline LDL-C and Lp(a) Elevations Portend a High Risk of Coronary Revascularization in Patients after Stent Placement. Disease Markers. 2013; 35 (6): 857-62.
23. Grube E., Silber S., Hauptmann K.E., Mueller R., Buellesfeld L., Gerckens U., Russell M.E. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation. 2003; 107 (1): 38-42.
24. Colombo A., Drzewiecki J., Banning A., Grube E., Hauptmann K., Silber S., Dudek D., Fort S., Schiele F., Zmudka K., Guagliumi G., Russell M.E., TAXUS II Study Group. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymerbased paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation. 2003; 108 (7): 88-94.
25. Stone G.W., Ellis S.G., Cox D.A., Hermiller J., O'Shaughnessy C., Mann J.T., Turco M., Caputo R., Bergin P., Greenberg J., Popma J.J., Russell M.E., TAXUS-IV Investigators. A polymer-based, paclitaxeleluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 2004; 350 (3): 21-31.
26. Moses J.W., Leon M.B., Popma J.J., Fitzgerald P.J., Holmes D.R., O'Shaughnessy C., Caputo R.P., Kereiakes D.J., Williams D.O., Teirstein P.S., Jaeger J.L., Kuntz R.E., SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med. 2003; 349 (14): 1315-23.
27. Babunashvili A.M. Efficiency of sirolimus-eluting stents in treatment of restenosis of coronary arteries after previous interventional procedures. Buylleten" NTSSSKH imeni A.N. Bakuleva RAMN [Bulletin of the A.N. Bakulev National Agricultural Academy of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2006; 3: 45-6. (in Russian)
28. Parfyonova Ye.V., Tkachuk V.A. Perspectives of cardiovascular gene therapy. Voprosy meditsinskoi khimii [Questions of medical chemistry]. 2000; 46 (3): 293-310. (in Russian)
29. Prassolov V.S., Ivanov D.S. Retroviral vectors for gene therapy. Voprosy meditsinskoi khimii [Questions of medical chemistry]. 2000; 46 (3): 207-25. (in Russian)
30. Meredith I.T., Ormiston J., Whitbourn R., Kay I.P., Muller D., Bonan R., Popma J.J., Cutlip D.E., Fitzgerald P., Prpic R., Kuntz R.E. First-inhuman study of the Endeavor ABT-578-eluting phosphorylcholineencapsulated stent system in de novo native coronary artery lesions: Endeavor I Trial. EuroIntervention. 2005; 1 (2): 157-64.
31. Fajadet J., Wijns W., Laarman G.J., Kuck K.H., Ormiston J., Münzel T., Popma J.J., Fitzgerald P.J., Bonan R., Kuntz R.E., ENDEAVOR II Investigators. Randomized, double-blind, multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholineencapsulated stent for treatment of native coronary artery lesions: clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II trial. Circulation. 2006; 114 (8): 798-806. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.591206
32. Fajadet J., Wijns W., Laarman G.J., Kuck K.H., Ormiston J., Münzel T., Popma J.J., Fitzgerald P.J., Bonan R., Kuntz R.E., ENDEAVOR II Investigators. Randomized, double-blind, multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary artery lesions. Clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II Trial. Minerva Cardioangiol. 2007; 55 (1): 1-18. (In English, Italian)
33. Morice M.C., Serruys P.W., Sousa J.E., Fajadet J., Ban Hayashi E., Perin M., Colombo A., Schuler G., Barragan P., Guagliumi G., Molnar F., Falotico R., RAVEL Study Group. Randomized study with the sirolimus-coated bx velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002; 346 (23): 1773-80. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa012843
