CC BY
125
Артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые осложнения при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек
С.В. Папиж
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Hypertension, cardiovascular events in autosomal dominant polycystic kidney disease
S.V. Papizh
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь — генетически детерминированное заболевание, характеризующееся наличием множественных кист почек и друтих органов с развитием хронической почечной недостаточности. Артериальная гипертензия и сердечно-сосудистые осложнения у больных с поликистозной болезнью развиваются до появления первых признаков хронической почечной недостаточности и могут служить причиной ранних сердечно-сосудистых катастроф. В статье изложены современные данные о патогенетических механизмах развития артериальной гипертензии и поражения сердечно-сосудистой системы у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. Рассмотрены принципы терапии, представлены результаты исследований по оценке эффективности гипотензивной и кардиопротективной терапии направленной на снижение частоты почечных и сердечно-сосудистых осложнений у больных с поликистозом почек.
Ключевые слова: дети, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка, лечение.
Autosomal dominant polycystic kidney disease is a genetically determined disease characterized by multiple cysts in the kidneys and other organs with the development of chronic renal failure. Hypertension and cardiovascular events in patients with polycystic kidney disease develop before the first signs of chronic renal failure and they may be a cause of early cardiovascular catastrophes. The paper gives an update on the pathogenetic mechanisms for the development of hypertension and cardiovascular lesion in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. It considers therapy principles and presents the results of studies evaluating the efficiency of antihypertensive and cardioprotective therapies aimed at reducing the incidence of renal and cardiovascular events in patients with polycystic kidney disease.
Key words: children, autosomal dominant polycystic kidney disease, hypertension, left ventricular hypertrophy, treatment.
Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек является наиболее распространенным наследственным заболеванием с частотой встречаемости в популяции 1:1000 новорожденных [1]. В мире в структуре причин терминальной стадии хронической почечной недостаточности аутосомно-доми-нантная поликистозная болезнь занимает четвертое место, этим заболеванием страдают 5—10% реципиентов почечного трансплантата [1, 2].
Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь является генетически гетерогенной и обусловлена мутацией как минимум в двух генах — PKD1 или PKD2. В 85% случаев развитие заболевания связано с мутацией в гене PKD1, локализованном на коротком плече хромосомы 16 (16р13.3) и ответственным за синтез белка полицистеина 1, а в 15% случаев — мутацией в гене PKD2, локализованном на длинном плече хро-
© С.В. Папиж, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 6:19-24
Адрес для корреспонденции: Папиж Светлана Валентиновна — н.с. отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
мосомы 4 (4q21.2) и продуцирующим белок полици-стеин 2. Фенотипически две разновидности заболевания сходны, но различаются возрастом пациентов на момент манифестации и скоростью прогрессиро-вания хронической почечной недостаточности. Так, при наличии мутации в гене PKD1 средний возраст появления первых признаков хронической почечной недостаточности составляет 53 года по сравнению с 69 годами при мутации в гене PKD2 [3].
Исследования на моделях животных показали, что в развитии поликистоза почек ключевую роль играет нарушение строения первичной cillia, основной структурой которой являются микротрубочки и ассоциированные белки, в том числе полицистеины 1 и 2. В почках первичные cillia, обращенные в просвет канальцев, присутствуют во всех клетках нефрона. Ток жидкости по почечным канальцам вызывает наклон первичной cilia, повышая концентрацию внутриклеточного кальция. В случае мутации в PKD-генах и нарушения активации полицистеинов 1 и 2 происходит снижение уровня внутриклеточного кальция, повышение уровня циклического аденозинмонофосфата и, как следствие, не происходит угнетения цикла клеточ-
ного деления, что в дальнейшем приводит к пролиферации выстилающих кисту клеток и росту кист [4].
Нарушения структуры и функции первичной cilia ответственны и за экстраренальные проявления поликистозной болезни с развитием кист в печени, поджелудочной железе, селезенке, семенных пузырьках, яичниках, паутинной оболочке. Полицистеи-ны 1 и 2 содержатся также в гладких мышцах сосудов и эндотелия. В экспериментальных исследованиях установлено, что мыши с гомозиготными мутациями в гене PKD1 умирают внутриутробно в середине беременности в связи с развитием тяжелых сердечнососудистых дефектов, в том числе нарушения пред-сердно-желудочковой перегородки, дезорганизации миокарда, разрывов кровеносных сосудов [5]. Установлено, что во время эмбриогенеза PKD1 экспрес-сируется во всех структурах сердца (с наибольшей экспрессией в путях оттока и створках клапанов), а также в стенках крупных сосудов, в том числе аорты и внутричерепных артерий [6, 7].
Артериальная гипертензия
Артериальная гипертензия встречается у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью в 50—70% случаев еще до наступления хронической почечной недостаточности [8]. Возраст выявления артериальной гипертензии составляет в среднем 32 года для мужчин и 34 года для женщин, тогда как в популяции средний возраст выявления гипертонической болезни 44—45 лет [9]. Частота выявления артериальной гипертензии у детей с данным заболеванием составляет 20—35%, что в 4—5 раз выше, чем в популяции [9—12]. С внедрением в практику суточного мониторинга артериального давления возросла частота выявления артериальной гипертензии в связи с высокой долей скрытых форм гипертензии у этой группы детей [13]. Кроме того, суточный мониторинг позволяет выявлять нарушение циркадного ритма артериального давления. Так, нарушение суточного ритма по типу «non-dipper» связано с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [14, 15]. В настоящее время клинические руководства по гипертензии во всем мире рекомендуют использование суточного мониторинга артериального давления для диагностики и контроля эффективности гипотензивной терапии у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью [16].
Патогенез артериальной гипертензии при данном заболевании очень сложен и обусловлен взаимосвязью большого количества факторов, оказывающих взаимное влияние (см. рисунок) [17]. В основе формирования артериальной гипертензии при по-ликистозе почек лежит прогрессирующий рост почечных кист и развитие локальной внутрипочечной ишемии. Гистологические исследования почечной ткани при поликистозе почек выявили ослабление сосудистой сети, а ангиографические исследования показали компрессию внутрипочечных артери-
ол окружающими кистами [18, 19]. В исследованиях с использованием современных методов, позволяющих оценить скорость почечного кровотока, указывается на обратную корреляционную связь между скоростью почечного кровотока и объемом почек при нормальной их функции [20].
Увеличение объема кист *
Компрессия внутри почечных сосудов
«эндотел и а л ьн ое повреждение вызванное оксидативным стрессом ♦Т эндотел и на
1
Т Системного сосудистого _сопротивления_
Прогрессирование почечного поражения и _артериальной гипертензии_
Рисунок. Патогенез артериальной гипертензии при аутосом-но-доминантной поликистозной болезни почек [17].
Следующим ключевым фактором в развитии гипертензии при поликистозе является активация ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы, непосредственно связанная с локальными ишемическими процессами в почках. Иммуногистохимические исследования образцов почечной ткани при нефр-эктомии у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью показали гиперплазию ре-нинсекретирующих клеток юкстагломерулярного аппарата, что позволило предположить хроническую стимуляцию ренин-ангиотензиновой системы [21]. По данным Р. Cabow и соавт., у взрослых пациентов с поликистозом почек и артериальной гипертензи-ей объем почек значительно увеличен по сравнению с нормотензивной группой пациентов с поликисто-зом [21]. Аналогичная зависимость между объемом почек и гипертензией доказана и у детей с поликис-тозом почек [22].
Активация ренин-альдостероновой системы при аутосомно-доминантной поликистозной болезни была также подтверждена тем, что активность ренина и альдостерона крови в вертикальном положении пациента, а также после приема каптоприла была значительно выше у пациентов с поликистозом почек, гипертензией и нормальной функцией почек, чем в аналогичной (по возрасту, полу, площади поверхности тела, уровню среднего артериального давления) группе больных с эссенциальной артериальной гипертензией [23]. Кроме того, установлен высокий уровень ренина и других компонентов ре-нин-ангиотензиновой системы (ангиотензин, анги-отензинпревращающий фермент и др.) в кистозном содержимом [24]. Активация ренин-ангиотензино-
•TGF -р секреция ■Т альдостерона
Задержка Na, почечный фиброз
' I антогенеза Т секреции факторов роста
Усиление роста кист
вой системы приводит к задержке натрия с развитием объемзависимой артериальной гипертензии. Ангиотензин II кроме гемодинамического эффекта может действовать как фактор роста кист. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование ренин-агиотензиновой системы может играть важную роль в контроле за артериальной гипертензией, снижать темпы роста кист и, как следствие, замедлять про-грессирование почечной недостаточности [25].
Хроническая внутрипочечная ишемия, а также активация ренин-альдостероновой системы приводят к повышению активности симпатической нервной системы, которая также вносит вклад в развитие артериальной гипертензии при поликистозе путем активации вазоконстрикции. Установлено, что у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью и нормальной функцией почек уровень адреналина и норадреналина значительно выше, чем у нормо-тензивных пациентов с поликистозом [26]. В экспериментальных исследованиях у крыс с аутосомно-до-минантной поликистозной болезнью двусторонняя почечная денервация приводила к нормализации артериального давления и замедлению прогрессиро-вания поликистоза [27].
Эндотелиальная дисфункция, которая развивается у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью при наличии хронической внутрипочечной ишемии, также вносит большой вклад в развитие артериальной гипертензии (см. рисунок). Установлено, что эндотелин 1, обладающий вазоконстрикторным свойством, экспрессируется в эпителии почечных кист, обнаруживается в повышенной концентрации как в содержимом кист, так и в крови у больных с по-ликистозом почек и артериальной гипертензией [10]. В свою очередь нарушение сосудистой релаксации связано с нарушением активности NO-синтазы. Экспериментальные исследования показывают, что активность NO-синтазы зависит от притока кальция в клетку. При наличии мутации в генах PKD1/2 уровень внутриклеточного кальция в первичной cillia снижается, что приводит к неспособности эндоте-лиальных клеток продуцировать оксид азота в ответ на стресс [28]. В отдельных работах по исследованию эндотелиальной дисфункции у больных с аутосом-но-доминантной поликистозной болезнью получены сведения о нарушении эндотелийзависимой релаксации сосудов больных как с нормотензией, так и с гипертензивией [29]. Указанные данные позволяют предположить, что у пациентов с аутосом-но-доминантной поликистозной болезнью наличие эндотелиальной дисфункции приводит к повышению внутрипочечного и/или системного сосудистого сопротивления, что способствует прогрессирующему снижению функции почек у этой категории больных.
Таким образом, развитие вазоконстрикции при активации симпатической нервной системы
и повышении уровня эндотелина 1 и нарушение эн-дотелийзависимой релаксации сосудов в совокупности с повышенной реабсорбцией натрия приводят к раннему развитию артериальной гипертензии у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.
Сердечно-сосудистые осложнения
У больных с аутосомно-доминантной поликис-тозной болезнью с большей частотой, чем в популяции, встречаются внутричерепные аневризмы (4—11% против 1%) [30]. В 7% случаев разрыв внутричерепной аневризмы является причиной летальных исходов у больных с поликистозом [31]. Кроме того, нередко встречаются аневризмы коронарных артерий, брюшной аорты, почечных и селезеночных артерий [32]. В патогенезе образования аневризм ключевую роль играет нарушение строения стенки сосудов в связи с аномальным строением полицистеинов, входящих в состав гладкомышечных клеток. Наличие в семейном анамнезе случаев разрыва внутричерепных аневризм является показанием для углубленного обследования всех членов семьи с поликистозом с проведением магнитно-резонансной ангиографии и других визуализирующих методов [33].
Частой находкой у больных с аутосомно-доми-нантной поликистозной болезнью являются аномалии клапанного аппарата сердца, что также связано с аномальным строением полицистеинов. По данным K. Hossack и соавт., при проведении эхокардио-графии у 163 больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью в 26% случаев был диагностирован пролапс митрального клапана, а в 31% — недостаточность митрального клапана [34]. Аналогичные данные были получены М. Timio и соавт. при обследовании 228 пациентов с поликистозом почек — пролапс митрального клапана выявлен у 25%, недостаточность митрального клапана — у 30% [35]. По результатам исследования D. Ivy и соавт., у детей с поликистозом почек распространенность пролапса митрального клапана составляет около 12% [36].
Почти у 50% гипертоников с поликистозом почек выявляется гипертрофия миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии [37]. Кроме того, гипертрофия миокарда левого желудочка наблюдается и у нормотензивных пациентов с поликистозом почек, что исключает гемодинамический эффект как единственную причину гипертрофии миокарда при поликистозе почек [38]. Гипертензия и гипертрофия миокарда левого желудочка являются мощными независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [39]. Значимая корреляция между артериальной гипертензией и увеличением индекса массы миокарда левого желудочка была доказана как у взрослых, так и у детей [36, 40]. По результатам единичных исследований установлено, что у детей с артериальным давлением на стадии предгипертен-
зии (75—90-й перцентиль) имелось значительное увеличение индекса массы миокарда левого желудочка по сравнению с группой детей с давлением менее 50-го перцентиля по возрасту, полу и длине тела [40].
У пациентов с поликистозом и артериальной ги-пертензией с нарушением суточного ритма по типу «non-dipper» имеет место более выраженное увеличение индекса массы миокарда левого желудочка [41]. Это согласуется с мнением о том, что риск сердечнососудистых осложнений связан не только со степенью повышения артериального давления, но и с нарушением циркадного ритма [15]. По результатам отдельных исследований было отмечено, что у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью с большей частотой наблюдается недостаточное снижение артериального давления в ночное время по сравнению с группой больных с эсенциальной артериальной гипертензией [41]. Кроме того, было выявлено недостаточное снижение артериального давления в ночное время у нормотензивных пациентов с поликистозом, что может служить повышенным риском развития гипертрофии миокарда левого желудочка у этой категории больных [42].
Увеличение толщины интима-медиа сонных артерий является установленным фактором риска атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений в общей популяции. Исследования показали, что у больных с поликистозом и артериальной гипертензией имеет место значительное увеличение толщины интима-медиа сонных артерий по сравнению с пациентами с аналогичной патологией и нормальным артериальным давлением. При этом толщина интима-медиа сонных артерий у молодых пациентов с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью и нормотен-зией значительно больше, чем в общей популяции.
Лечение
Своевременное и эффективное лечение артериальной гипертензии у больных с аутосомно-до-минантной поликистозной болезнью необходимо для замедления прогрессирования почечной недостаточности, а также для лечения и профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Учитывая, что активации ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы в патогенезе артериальной гипертензии у больных с поликистозом почек отводится ключевое значение, препаратами первой линии должны быть лекарственные средства, оказывающие ингибиру-ющее влияние на ренин-альдостероновую систему, в частности ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента, ингибиторы ренина, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона. На сегодняшний момент имеется большое количество исследований, направленных на сравнительную оценку эффективности в отношении нефро- и кар-диопротективных свойств как внутри группы препаратов, относящихся к ингибиторам ренин-альдосте-
роновой системы, так и других групп гипотензивных препаратов. В рандомизированном проспективном исследовании, включавшем 24 пациента с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью с сохранной функцией почек, проводился сравнительный анализ эффективности блокаторов кальциевых каналов (амлодипин) и ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (эналаприл), который показал аналогичные темпы снижения клиренса креатинина. Однако полученный стойкий антипротеинурический эффект при использовании эналаприла можно расценивать как нефропротективное свойство, способствующее замедлению прогрессирования почечной недостаточности в долгосрочной перспективе [43, 44].
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании по сравнению эффективности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и ß-блокаторами у больных с поликистозом почек и артериальной гипертензией в течение 3 лет не получено статистически значимых различий в темпах снижения скорости клубочковой фильтрации, экскреции альбумина и изменений индекса массы левого желудочка. При этом более детальный анализ показал, что у больных со строгим контролем артериального давления отмечалось снижение экскреции альбумина с мочой, уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, что позволило авторам предположить решающую роль строгого контроля артериального давления в прогрессировании почечных и сердечно-сосудистых осложнений [45].
В другом исследовании проводилось сравнение эффективности ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента, обладающего свойством ингиби-ровать ренин-альдостероновую систему, и диуретиков, которые оказывают противоположное действие. У больных с поликистозом почек и артериальной гипертензией было выявлено значимое снижение скорости клубочковой фильтрации в группе больных, получавших диуретики (5,3 против 2,7 мл/мин/1,73 м2), а также увеличение экскреции альбуминов с мочой при схожем контроле уровня артериального давления в обеих группах. Эти данные подтверждают роль активации ренин-ангиотензиновой системы в про-грессировании поликистоза почек вне зависимости от уровня артериального давления [46].
По результатам метаанализа восьми рандомизированных исследований у пациентов с аутосомно-доми-нантной поликистозной болезнью (и=142) установлено, что схемы терапии, включавшие препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, были более эффективны в отношении снижения экскреции альбумина. При этом темпы прогрессирования заболевания не намного отличались от исследований, в которых в схемы терапии входили другие группы препаратов [47]. Учитывая результаты предыдущих исследований по оценке эффективности изолиро-
ванной терапии препаратами из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II, указывающие на недостаточную эффективность в подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в настоящее время проводится исследование HALT. Цель этого исследования — оценка эффективности соче-танной терапии ингибиторами ангиотензинпревраща-ющего фермента и блокаторами рецепторов ангиотен-зина II, а также сравнительная оценка эффективности этих двух групп препаратов в отношении подавления активности ренин-альдостероновой системы [48].
Роль ингибитора ренина алискирена у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек в настоящее время пока не изучена. Алискирен может иметь большое значение в ингибировании ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы за счет подавления активности ренина в плазме крови. Кроме того, нет данных об эффективности использования антагонистов альдостерона (спироналактон) как в монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокато-рами рецепторов ангиотензина II у больных с поли-кистозом почек.
В немногочисленных исследованиях в отношении оценки сердечно-сосудистых осложнений у больных с поликистозом указывается на необходимость строгого контроля артериального давления для достижения кардиопротективного эффекта от проводимой терапии. Так, в 7-летнем проспективном рандомизированном исследовании у 75 больных с аутосомно-до-минантной поликистозной болезнью почек в сочетании с гипертензией и гипертрофией миокарда левого желудочка получен положительный эффект в отношении снижения индекса массы миокарда левого желудочка при строгом контроле артериального давления (менее 120/80 мм рт.ст. по сравнению 140/80 мм рт.ст.). При этом лучшие результаты достигнуты при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента по сравнению с блокаторами кальциевых каналов [28]. В настоящее время нет исследований по сравнительной оценке эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блока-торов рецепторов ангиотензина II как в монотерапии, так и в сочетанной терапии в отношении сердечнососудистых осложнений при аутосомно-доминантной поликистозной болезни.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Кардиоваскулярные осложнения являются основной причиной смертности у больных с аутосом-но-доминантной поликистозной болезнью почек. Артериальная гипертензия, а также поражение органов-мишеней встречаются у данной категории больных до начала снижения функции почек. Выявление сосудистых осложнений (эндотелиальной дисфункции, утолщения интима-медиа сонных артерий) также до наступления почечной недостаточности позволяет предположить, что атеросклероз у больных с поликистозом почек начинается рано.
Патогенез артериальной гипертензии у больных с поликистозом сложен, однако ключевым звеном является активация ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы. Дефицит полицистеинов также может способствовать артериальной гипертензии вследствие нарушения сосудистого тонуса. Раннее и эффективное лечение гипертензии препаратами, блокирующими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, улучшает прогноз почечных и сердечно-сосудистых осложнений у больных с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью.
Перспективными являются исследования по выявлению артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых изменений в детском возрасте и долгосрочная оценка эффективности блокаторов ренин-альдосте-роновой системы в отношении почечных и кардиова-скулярных осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ecder T, Fick-Brosnahan G, Schrier R.W. Polycystic kidney disease. In: Schrier RW, editor. Diseases of the Kidney and Urinary Tract. 8th ed. Philadelphia 2006; 502—524.
2. Grantham J., Cowley B, Torres V.E. Progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) to renal failure. The Kidney: Physiology and Pathophysiology. Philadelphia 2000; 2: 2513—2536.
3. HateboerN, DijkM.A., Bogdanova N. et al. Comparison of phe-notypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. European PKD1—PKD2 Study Group. Lancet 1999; 353: 103—107.
4. Harris P.C., Torres V.E. Polycystic kidney disease. Annu Rev Med 2009; 60: 321—337.
5. Boulter C., Mulroy S., Webb S. et al. Cardiovascular, skeletal,
and renal defects in mice with a targeted disruption of the Pkdl gene. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 12174—12179.
6. Qian Q., Hunter L.W., Li M. et al. Pkd2 haploinsufficiency alters intracellular calcium regulation in vascular smooth muscle cells. Hum Mol Genet 2003; 12: 1875—1880.
7. Morel N, Vandenberg G., Ahrabi A.K. et al. PKD1 haploinsufficiency is associated with altered vascular reactivity and abnormal calcium signaling in the mouse aorta. Pflugers Arch 2009; 457: 845—856.
8. Ecder T, Schrier R.W. Hypertension in autosomal-dominant polycystic kidney disease: early occurrence and unique aspects. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 194—200.
9. Schrier R.W., Johnson A.M., McFann K. et al. The role of
parental hypertension in the frequency and age of diagnosis of hypertension in offspring with autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2003; 64: 1792—1799.
10. Ecder T, Schrier R.W Cardiovascular abnormalities in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2009; 5: 221—228.
11. Grantham J.J. Clinical practice. Autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2008; 359: 1477—1485.
12. Seeman T, Dusek J., Vondrichova H. et al. Ambulatory blood pressure correlates with renal volume and number of renal cysts in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. Blood Press Monit 2003; 8: 107—110.
13. Sans A.L., Roca-Cusachs A., Torra R. et al. Relationship between renal size and blood pressure profile in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease without renal failure. Nefrologia 2010; 30: 567—572.
14. De la Sierra A., Segura J., Gorostidi M. et al. Diurnal blood pressurevariation, risk categories and antihypertensive treatment. Hypertens Res 2010; 33: 767—771.
15. Goswami P., Drawz P., Rahman M. Nocturnal dosing and chronic kidney disease progression: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: 381—385.
16. Ritchie L.D., Campbell N.C., Murchie P. New NICE guidelines for hypertension. BMJ 2011; 343: d5644.
17. Schrier R.W. Renal volume, renin—angiotensin—aldosterone system, hypertension, and left ventricular hypertrophy in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1888—1893.
18. Ettinger A., Kahn P.C., Wise H.M.J. The importance of selective renal angiography in the diagnosis of polycystic disease. J Urol 1969; 102: 156—161.
19. Torres V.E., King B.F., Chapman A.B. et al. Magnetic resonance measurements of renal blood flow and disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 112—120.
20. Graham P.C., Lindop G.B. The anatomy of the renin-secreting cell in adult polycystic kidney disease. Kidney Int 1988; 33: 1084—1090.
21. Gabow P.A., Chapman A.B., Johnson A.M. et al. Renal structure and hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 1990; 38: 1177—1180.
22. Fick G.M., Duley I.T., Johnson A.M. et al. The spectrum of autosomal dominant polycystic kidney disease in children. J Am Soc Nephrol 1994; 4: 1654—1660.
23. Chapman A.B., Johnson A., Gabow P.A. et al. The renin-angio-tensin-aldosterone system and autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 1990; 323: 1091—1096.
24. Loghman-Adham M, Soto C, Inagami T. et al. The intrarenal renin-angiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am Renal Physiol 2004; 287: 775—788.
25. Sans-Atxer L., Tarra R., Fernandez-Llama P. Hypertension in autosomal-dominant polycystic disease. Clin Kidney J 2013; 6: 457—463.
26. Klein I.H., Liqtenberg G., Oey P.L. et al. Sympathetic activity is increased in polycystic kidney disease and is associated with hypertension. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2427—2433.
27. Wang D., Iversen J., Strandgaard S. Contractility and endo-thelium-dependent relaxation of resistance vessels in polycystic kidney rats. J Vasc Res 1999; 36: 502—509.
28. Schrier R., McFann K., Johnson A. et al. Cardiac and renal effects of standard versus rigorous blood pressure control in autosomal-dominant polycystic kidney disease: results of a seven-year prospective randomized study. J Am SocNephrol 2002; 13: 1733—1739.
29. Kocaman O., OflazH., Yekeler E. et al. Endothelial dysfunction and increased carotid intlma-media thickness in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney
Dis 2004; 43: 854—860.
30. Chapman A.B., Rubinstein D, Hyqhes R. et al. Intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 1992; 327: 13: 916—920.
31. Graf S, Schischma A., Eberhandt K.E. et al. Intracranial aneurysms and dolichoectasia in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 819—823.
32. Hadimeri H, Lamm C, Nyberg G. et al. Coronary aneurysms in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 837—841.
33. Belz M.M., Fick-Brosnahan G.M., Huqhes R.L. Recurrence of intracranial aneurysms in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2003; 63: 1824—1830.
34. Hossack K.F., Leddy C.L, Pede S. et al. Echocardiographic findings in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 1988; 319: 907—912.
35. Timio M, Monarca C, Pede S. et al. The spectrum of cardiovascular abnormalities in autosomal dominant polycystic kidney disease: a 10-year follow-up in a five-generation kindred. Clin Nephrol 1992; 37: 245—251.
36. Ivy D.D., Shaffer E.M., Johnson A.M. et al. Cardiovascular abnormalities in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1995; 5: 2032—2036.
37. Chapman A.B., Johnson A.M., Rainguet S. et al. Left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1292—1297.
38. Valero F.A., Martinez-Vea A., Bardaji A. et al. Ambulatory blood pressure and left ventricular mass in normotensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1020—1026.
39. Zeier M, Geberth S, Mondelboum A. et al. Elevated blood pressure profile and left ventricular mass in children and young adults with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1993; 3: 1451—1457.
40. Cadnapaphornchai M.A., McFann K, Strain J.D. et al. Increased left ventricular mass in children with autosomal dominant polycystic kidney disease and borderline hypertension. Kidney Int 2008; 74: 1192—1196.
41. Li Kam Wa T.C., Macnicol A.M., Watson M.L. Ambulatory blood pressure in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2075—2080.
42. Martinez-Vea A., Bardaj A., Gutierrez C. et al. Exercise blood pressure, cardiac structure, and diastolic function in young normotensive patients with polycystic kidney disease: a prehy-pertensive state. Am J Kidney Dis 2004; 44: 216—223.
43. Ecder T, Chapman A.B., Brosnahan G.M. et al. Effect of an-tihypertensive therapy on renal function and urinary albumin excretion in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 2000; 35: 427—432.
44. Chapman A.B., Johnson A.M., Gabow P.A., Schrier R.W. Overt proteinuria and microalbuminuria in autosomal dominant poly-cystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1994; 5: 1349—1354.
45. Zeltner R., Poliak R., Stiasny B. et al. Renal and cardiac effects of antihypertensive treatment with ramiprilvsmetoprolol in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 573—579.
46. Ecder T., Edelstein C.L., Fick-Brosnahan G.M. et al. Diuretics versus angiotensin-converting enzyme inhibitors in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Nephrol 2001; 21: 98—103.
47. Jafar T., Stark P.C., Schmid C.H. et al. The effect of angioten-sin-converting enzyme inhibitors on progression of polycystic kidney disease (PKD). Kidney Int 2005; 6: 1: 265—271.
48. Torres V.E., Chapman A.B., Perrone R.D. et al. Analysis ofbaseline parameters in the HALT polycystic kidney disease trials. Kidney Int 2012; 81: 577—585.
Поступила 28.08.13
