CC BY
164
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
Аргентинская геморрагическая лихорадка
В.А. Маркин, В. Б. Пантюхов
ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
Известны лишь 2 природных штамма вируса Хунин - ХЛ и МС2, различающиеся генотипически, но имеющие сходные биологические свойства. Возбудитель строго эндемичен - ареал инфекции выявлен лишь в Аргентине. Заболеваемость аргентинской геморрагической лихорадкой (АГЛ) сезонная, в отдельных случаях при эпидемических вспышках поражалось до 12% населения, а уровень летальности среди зараженного населения достигал 20%. Ведущие проявления заболевания - геморрагическая лихорадка и очаговый некроз лимфоидной ткани. Иммунитет после перенесенной АГЛ стойкий. Диагностика
Argentine hemorrhagic fever
V.A. Markin, V.B. Pantyukhov
основана на данных вирусологических и серологических исследований. Разработаны иммунохимические и молекулярно-биологические методы идентификации и индикации антител к вирусу. Для этиотропного лечения используют сыворотку реконвалесцентов, рекомендована специфическая химиотерапия риба-вирином. Живая вакцина на основе аттенуированного штамма СапсИ'с1#1 резко снижает уровень заболеваемости. С учетом зарубежного опыта в данной статье представлены перспективные направления создания системы защиты населения Российской Федерации от АГЛ.
Ключевые слова:
вирус, Хунин,
штаммы,
эпидемиология,
проявления
инфекции,
диагностика,
профилактика,
лечение
48 Central Research and Development Institute, Moscow
Only two natural strains of Junin virus are known -XJ and MC2, which differs genotypically but have the same biological properties. The virus is strongly endemi-cally - infection areal is detected in Argentina only. AHF morbidity is seasonal, in some infective episodes up to 12% of population, mortality - up to 20% of diseased. Main infection manifestations are haemorrhagic fever and focal necrosis of lymphoid tissue. After AHF disease immunity is durable. Objective diagnostics is based on
virology and serology researches; immunochemistry and molecular-biology methods of identification and antibody indication are developed. For ethiotropic treatment reconvalescents serum is used; specific ribavirin chemotherapy is recommended. Live vaccine based on attenuated strain Candid#1 mainly decrease morbidity.
Taking into mind foreign experience perspective directions for developing of system of Russian Federation population protection against AHF are submitted.
Keywords:
virus, Junin, strain,
epidemiology,
infection
manifestations,
diagnostic,
prophylactic,
treatment
Аргентинская геморрагическая лихорадка (АГЛ) (геморрагическая лихорадка Хунин; Argentine hemorrhagic fever, Junin hemorrhagic fever. По МКБ-10 - код А 96.0) - зоонозное природно-очаговое острое инфекционное заболевание, характеризующееся тяжелым течением, развитием геморрагического синдрома, петехиальными высыпаниями. Уровень летальности колеблется от 10 до 20%.
ЭТИОЛОГИЯ
Возбудитель инфекции - вирус Хунин из семейства Arenaviridae, наряду с другими высокопатогенными вирусами Нового Света входит в антигенный комплекс Такарибе. По данным филогенетического анализа на основе сравнения сиквенса генов N, вирус Хунин вместе с близкородственными вирусами Мачупо,Сабия
и Гуанарито составляют группу В аренавирусов Нового Света.
Геном состоит из одноцепочечной рибонуклеиновой кислоты (РНК) с минус-цепью в виде 2 сегментов размером 11 кЬр и массой 3,2-4,8х106 Да [14]. Большой сегмент (7200 нуклеотидов) кодирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу и цинксвязывающий белок; малый (3500 нуклеотидов) - кодирует нуклеопротеид и предшественник поверхностного гл и ко протеида, который в дальнейшем расщепляется на оболочечные гли-копротеиды G1 и G2 [11]. Оболочечный гликопротеид содержит эпитопы, выявляемые в реакциях связывания комплемента и нейтрализации [24]. Структурные белки представлены 6 полипептидами с молекулярными массами 91, 72, 64, 52, 38, 25 кДа и константами седиментации от 325 до 500 Б. Плавучая плотность вириона в градиенте
плотности сахарозы - 1,17 г/см3, в градиенте плотности хлорида цезия - 1,20 г/см3 [14].
В доступной литературе перечень штаммов вируса Ху-нин в основном ограничен двумя природными (ХЛ и МС2) и несколькими полученными в лабораторных условиях аттенуированными вариантами (ХЛ-44, Сап^#1, ХЛС1з). Штамм ХЛ был выделен А.Б. Раго^' и соавт. [21] во время одной эпидемической вспышки и в настоящее время признан прототипным штаммом вируса Хунин [16]. Международный комитет по таксономии вирусов зарегистрировал 2 природных штамма вируса Хунин [11].
Высокая консервативность генома вируса Хунин была выявлена при сравнительном анализе фрагментов про-тотипного штамма ХЛ и его пассажных производных ХЛ-44, ХШ3 и Сап^#1. Выявлена полная идентичность сравниваемых структур этих 4 штаммов. По результатам проведенных исследований сиквенсов все имеющиеся 39 полевых изоля-тов и лабораторных штаммов разделены на 3 филогенетические группы. Их деление совпадает с зоогеографическими регионами Аргентины: возбудители из группы I выделены в центре эндемичной области АГЛ; в группу II входят 4 изо-лята, выделенные на западной окраине страны; группу III составляют штаммы, выделенные на северо-востоке страны, а также штамм ХЛ (с его производными аттенуированными вариантами) и МС-2. Прототипными штаммами определены: в клайде I - РАп 10004, в клайде II - РАп 19109, в клайде III - й^НА5069. При генотипировании выявлено, что различие между штаммами ХЛ и МС2 было минимальным. Сравнительную оценку биологических свойств возбудителей не проводили [13]. В других работах при оценке антигенных взаимосвязей штаммов вируса Хунин полевые изоляты были дифференцированы на 2 группы, также различающиеся по географическому распространению [11, 24].
В работе С^. АШаппо и соавт. [6] представлены результаты сравнения аминокислотного состава секвени-рованных белков генов нуклеокапсида N и прекурсора оболочечного гликопротеина GPC штаммов вируса Хунин и ряда других аренавирусов. Показано, что по гену белка GPC разница между штаммами ХЛ и его производным Сап^#1 минимальна (1 аминокислота во фрагменте из 532 аминокислот), а между штаммами Сап^#1 и МС2 -существенно больше (14 из 532 аминокислот). Первичная структура генов нуклеокапсидов N штаммов Сап^#1, ХЛ и МС2 различается по трем и пяти аминокислотам из 579 соответственно. При этом различие между штаммом Сап^#1 и вируса Мачупо по гену, кодирующему белок нуклеокапсида N наблюдается по 32 аминокислотам, а с вирусом Ласса - по 191 аминокислоте из 579.
При генотипировании полевые изоляты и лабораторные штаммы вируса Хунин были разделены на 3 группы. Причем корреляции симптомов заболевания с такого рода разделением не выявлено, что вполне объяснимо. Для генотипирования на уровне штаммов и изолятов использовали фрагменты генов, кодирующих всего 2 белка вируса, тогда как фенотип возбудителя определяется совокупным проявлением свойств большей части или даже всего генома [3].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Вирус Хунин - возбудитель АГЛ, впервые был выделен в 1955 г. в провинции Буэнос-Айрес Аргентины, а в последующем и в других регионах страны, где исторически сформировались очаги инфекции [24]. Ареал инфекции -влажная экосистема пампасов Аргентины. Естественным резервуаром и источником вируса считаются грызуны Calomys musculinus, Calomys laucha; к тупиковым хозяевам относят летучих мышей, зайцев и человека [1, 17]. Переносчиками инфекции служат гамазовые клещи L. echidninus [1]. У грызунов C. musculinus, C. laucha развивается латентная форма инфекции, при этом возбудитель выводится с мочой.
Инфекция распространяется в основном аэрогенно, при вдыхании пыли с высохшей мочой или кровью инфицированных животных (в случае попадания грызунов в сельскохозяйственную технику при уборке урожая). Возможно заражение при употреблении в пищу продуктов, инфицированных грызунами. Описаны также внутри-лабораторные аэрогенные случаи заболевания [17, 24].
Ареновирус распространяется с выделениями грызунов и передается человеку без участия членистоногих [3, 11, 24]. Ежегодно АГЛ заболевают от 100 до 4000 человек. Во время вспышки в 1993 г. количество больных превысило 24 000; в 1960-1970-е гг. за время сельскохозяйственных работ заболевало около 6500 рабочих. Заболеваемость АГЛ носит сезонный характер - с марта по июнь [19, 24]. Максимальный уровень заболеваемости в эндемичных очагах наблюдается в мае. С 1963 по 1977 г. в 2 регионах Аргентины заболеваемость достигла отметки 11,6 и 12,03% населения, средний возраст большинства больных не превышал 14 лет [24]. Мужчины болеют в 4 раза чаще, чем женщины, что, возможно, связано с более высокой занятостью в полевых работах. В сельской местности уровень заболеваемости существенно выше, чем в городах [12, 17, 24]. В эндемичных районах при обследовании от 4 до 38% населения выявлено 12% серо-позитивных лиц.
Известно о 23 внутрилабораторных случаях заражения АГЛ [19]. Так, среди 52 сотрудников лаборатории у 3 были обнаружены антитела: 1 из них перенес заболевание средней тяжести, 2 - инаппарантную форму. В другой лаборатории у 5 из 20 сотрудников были выявлены вируснейтрализующие антитела к возбудителю [1]. Случаи передачи заболевания от больных людей здоровым весьма редки, и контагиозность возбудителя оценивают как незначительную [1, 9, 12].
Вирус Хунин - единственный из аренавирусов, формирующий устойчивые длительно существующие природные очаги, в которых грызуны C. musculinus и C. laucha являются его латентными носителями. Грызуны формируют обширные колонии со сниженным процентом инфицированных животных [3].
ПАТОГЕНЕЗ
Механизм развития АГЛ у человека изучен весьма фрагментарно. Входными воротами инфекции считают легкие, куда возбудитель попадает вместе с пылью.
Первичное размножение вируса проходит в макрофагах и бронхопульмональных лимфатических узлах, затем он с кровью и лимфой разносится по организму. Размножение вируса в лимфоидных фолликулах селезенки и лимфатических узлах обусловливает их некроз в результате воздействия аутоантител макроорганизма. Повреждение вирусом капилляров приводит к кровотечениям, гипово-лемическому шоку, дисфункции паренхиматозных органов [12, 24].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Длительность инкубационного периода составляет 8-15 сут [1]. Заболевание проявляется лихорадкой, головной болью, миалгией, гиперестезией кожи, конъюнктивитом и миокардитом. Начиная с 5-х суток болезни в тяжелых случаях отмечаются геморрагический синдром - петехиальная сыпь, кровотечения. В эпидемических очагах АГЛ клинически выраженные формы этой инфекции составляли 7,59-9,67% от общего количества инфекционных больных, инаппарантные - 1,93-4,44%. Ведущий симптомокомплекс заболевания - геморрагическая лихорадка (поражение капиллярной и кроветворной систем) и очаговый некроз лимфоидной ткани, сопровождаемые лейкопенией и тромбоцитопенией [1, 24].
Продолжительность лихорадочного периода - 8-10 сут. При тяжелой форме с летальным исходом длительность заболевания может не превышать 5-11 сут; при средней форме тяжести - 22-44 сут. В некоторых случаях болезнь длится до 6 нед. Период реконвалесценции зависит от тяжести заболевания и длится 2-6 нед [8, 12, 15].
Выраженность клинической картины заболевания у людей, привитых живой вакциной на основе штамма СапСС#1, существенно мягче: у 45% больных наблюдали лихорадку с увеличением лимфатических узлов длительностью менее 5 сут; у 30% симптоматика была стертой; у 25% заболевание протекало без клинических проявлений. У 25% людей, заразившихся внутрилабораторно, отмечена инаппарантная форма заболевания, у остальных - средняя и тяжелая (19%) [1]. Среди осложнений АГЛ отмечены бронхопневмония, энцефалит, в редких случаях - энцефалопатия [1, 17]. Астения со сниженной работоспособностью и транзиторная алопеция сохранялись до 7 мес [24].
Летальность при АГЛ в эпидемических очагах составляет 10-20%, среди госпитализированных (т.е. среди наиболее тяжелых больных) - 30-40%. Введение в первые 8 сут болезни иммунной плазмы реконвалесцентов снижает летальность до уровня <1% [23, 24].
Иммунитет после перенесенной АГЛ стойкий, вирус-нейтрализующие антитела выявляются через много лет после заболевания [1]. При патологоанатомических исследованиях отмечаются изменения в печени, почках, лимфоидных тканях [1, 12, 15].
ДИАГНОСТИКА
Патогномоничные для АГЛ симптомы в начальный период болезни отсутствуют. Клинические проявления АГЛ неспецифичны и схожи с таковыми при многих других
заболеваниях вирусной, бактериальной и риккетсиозной природы. Диагностика возможна лишь при идентификации возбудителя или выявлении видоспецифических иммуноглобулинов в совокупности с данными эпидемиологического анамнеза [1, 2, 24].
Как и у всех больных геморрагическими лихорадками, у пациентов с АГЛ общеклинические тесты выявляют лейкопению (до 1-2,5х109/л, 88% случаев), тромбоцитопе-нию (до 40-80х109/л, 87% случаев), повышение вязкости крови. Протеинурия может приводить к потере более 10 г белка в сутки. В разгар заболевания АГЛ у больных резко повышается уровень а-интерферона - до 64 000 ЕД/мл сыворотки крови [8, 24].
Согласно рекомендации ВОЗ [24], для вирусологического, серологического и иммунохимического исследований при аренавирусных инфекциях кровь берут в период до 7 сут заболевания (для выявления возбудителя) или через 14 сут от начала заболевания (выявление специфических антител).
Глоточные смывы и мочу исследуют также в период до 7 сут заболевания, осветляют центрифугированием и замораживают. При вирусологическом исследовании возбудитель выделяют из крови морских свинок или головного мозга 1-3-суточных белых мышей (в период 3-7 сут болезни), глоточных смывов; мочи. Серологическую диагностику проводят в реакции связывания комплемента, реакции нейтрализации или методом иммунофлуоресценции [1, 12].
Реакция иммунофлуоресценции, основанная на выявлении антигена возбудителя в клетках Милане, в моче больных, взятой через 24-48 ч от начала заболевания, считается одним из самых быстрых методов идентификации возбудителя. В качестве диагностикума используют меченный флуоресцеином очищенный гамма-глобулин из гипериммунной антисыворотки.
Быстрым методом идентификации вируса Хунин является также полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Этот метод - единственный достаточно чувствительный способ подтверждения диагноза на ранней стадии заболевания, когда еще возможно эффективное применение иммунной плазмы [18]. Однако сообщения о полевом применении ОТ-ПЦР во время вспышек АГЛ или при выявлении возбудителя с помощью данного метода у больных отсутствуют.
Для изучения АГЛ разработаны иммуноферментный и радиоиммунологический анализ, однако в клинической практике они практически не используются [4, 18]. Повышение чувствительности методов исследования крови больных возможно при сокультивировании периферических моноцитов с клетками Vero [22].
Характеристики АГЛ представлены в табл. 1.
ЛЕЧЕНИЕ
Этиотропное, патогенетическое и симптоматическое лечение с учетом тяжести заболевания [1, 9]. Патогенетическое лечение АГЛ заключается в использовании препаратов для дезинтоксикации организма с применением сердечно-сосудистых, антимикробных и противовоспалительных средств [1, 9]. В качестве этиотропного лечения
Таблица 1. Характеристики аргентинской геморрагической лихорадки [1-3, 9, 11, 12, 17, 19, 24]
Показатель Выраженность
Эпидемиологические характеристики
Патогенность вируса для человека Высокая
Контагиозность Незначительная
Возможность заражения аэрозолем, содержащим возбудитель Высокая
Возможность формирования очагов на неэндемичных территориях Сомнительная
Уровень заболеваемости в эндемичных очагах До 12% населения
Клинические характеристики
Формы тяжести Тяжелые -19% Средней тяжести - 56% Инаппарантные - 25%
Летальность 10-20% (в группе госпитализированных больных -30-40%)
Инкубационный период 1-2 нед
Ведущий симптомокомплекс Геморрагические проявления
Длительность заболевания При тяжелой форме - 5-11 сут При среднетяжелой форме - 22-44 сут
Длительность периода выздоровления От 2 до 6 нед
применяют сыворотку реконвалесцентов, что приводит к снижению уровня вирусемии и улучшению прогноза заболевания. Своевременное (в первые 8 сут болезни) введение иммунной плазмы снижает летальность в группе госпитализированных больных до уровня <1% [23, 24].
Основные исследования по поиску эффективных лекарственных средств для лечения АГЛ были проведены в 1970-1980-е гг., когда химиотерапия вирусных инфекций была наиболее быстро развивающимся направлением в прикладной вирусологии. В отношении вируса Хунин были проведены исследования in vitro с аномальным ну-клеозидом рибавирином - препаратом широкого спектра действия, эффективным в отношении многих инфекций, в том числе аренавирусной лихорадки Ласса. На культуре клеток Vero было выявлено противовирусное действие таких липосомотропных препаратов, как амантадин, про-каин, хлорфенирамин и хлорид аммония [3, 4].
Эффективность рибавирина в отношении АГЛ была выявлена в опытах с макаками-резусами (Macaca mulatto), инфицированными вакциной в дозе 4,3Lg БОЕ штамма Espindola вируса Хунин. Препарат вводили обезьянам внутримышечно по схемам экстренной профилактики и лечения. Профилактическое введение рибавирина начинали через 30 мин после заражения и в первые 3 сут вводили по 60 мг/кг, с 4-х по 7-е сутки - по 30 мг/кг, а с 8-х по 17-е сутки - по 15 мг/кг. Введение препарата по лечебной схеме начинали с 6-х суток от заражения (60 мг/кг), а с 7-х по 20-е сутки вводили по 15 мг/кг в день. Рибавирин во всех случаях вводили с 12-часовым интервалом по 1/2 суточной дозы. Введение препарата по схеме экстренной профилактики защитило от гибели всех 4 инфицированных обезьян; при лечебном введении выжила лишь 1 обезьяна из 4 инфицированных. У животных, получавших плацебо (погибли 4 из 4 зараженных на 21-26-е сутки от заражения), заболевание сопровождалось геморрагическим синдромом, сыпью, носовым кровотечением, потерей до 25% массы тела. У животных, получавших рибавирин по схеме экстренной профилактики, была от-
мечена лишь незначительная анорексия на 2-3-й неделе от заражения. У 3 погибших обезьян, получавших рибавирин с 6-х суток от заражения, заболевание характеризовалось типичными симптомами, однако летальный исход наступал гораздо позже, чем в контрольной группе (среднее время жизни от заражения до гибели - 36 сут) [20].
Следует отметить, что клиническая эффективность рибавирина подтверждена при лечении АГЛ у людей в эпидемических очагах [24]. Результаты данного исследования в 2002 г. послужили основанием для рекомендации рибавирина как средства лечения при некоторых вирусных геморрагических лихорадках, в том числе АГЛ [7]. По мнению исследователей, препарат необходимо вводить взрослым больным внутривенно (ударная доза 30 мг/кг, но не более 2,0 г; затем по 16 мг/кг, но не более 1,0 г каждые 6 ч в течение 4 сут; после этого - по 8 мг/кг, но не более 0,5 г каждые 8 ч в течение следующих 6 сут) или перорально (при отсутствии инъекционного препарата или большом количестве пораженных: 2,0 г первый прием, а затем по 1,2 г в сутки (разделить на 3 приема) в течение 10 сут). Существуют рекомендации по дозам и схемам введения препарата заболевшим детям. Однако не рекомендуется введение рибавирина по схеме экстренной профилактики большому контингенту лиц с подозрением на заражение ввиду токсичности и высокой стоимости лекарственного средства. Вместе с этим, по мнению авторов, целесообразно лечебное введение рибавирина зараженным беременным, поскольку вирусные геморрагические лихорадки в этой группе больных протекают с высоким уровнем летальности.
Обобщенные сведения о существующих за рубежом препаратах для защиты от АГЛ представлены в табл. 2.
В соответствии с Методическими указаниями Минздрава России МУ 1.3.3.1.2000 «Экстренная профилактика и лечение опасных инфекционных заболеваний», лечение АГЛ направлено на поддержание жизненно важных функций организма, а значит, устранение геморрагического синдрома и предупреждение вторичного бактери-
Таблица 2. Лекарственные препараты для профилактики и лечения аргентинской геморрагической лихорадки [1, 3, 5, 6, 9, 10, 12, 19, 20, 23, 24]
Препарат Вид лекарственного средства и его эффективность
Профилактическое назначение
Живая вакцина Вакцина на основе штамма СапсПс1#1 предупреждает летальный исход; экспериментальная вакцина на основе штамма ХЮ!3 (вакцинировано 636 добровольцев) характеризуется высокой реактогенностью и выработкой антител у 93% привитых; экспериментальный формолпрепарат на основе штамма Х_1С13 вызывает выработку антител у 100% привитых мышей и морских свинок
Иммуноглобулины высокоактивная плазма реконвалесцентов снижает уровень летальности у людей с 20-40% до 0,8%
Химиопрепарат рибавирин Эффективен при лечении АГЛ у людей (единичные наблюдения)
Иммуномодуляторы Данных нет (выявлено, что эндогенный интерферон у людей при АГЛ вырабатывается в запредельных количествах - «цитокиновый шторм»)
ального заражения. В качестве этиотропного препарата рекомендовано использование рибавирина.
ПРОФИЛАКТИКА
Для предупреждения АГЛ разработана живая вакцина на основе аттенуированного штамма СапСС#1. До 1977 г. в Аргентине было вакцинировано 160 000 человек, в 1991 г. - 100 844 человека. При использовании вакцины СапСС#1 вируснейтрализующие антитела выявляют у 95,5% вакцинированных, а через 84 мес после иммунизации - у 91,5% [5, 19, 23, 24]. Вакцинация данным препаратом в Боливии резко снизила уровень заболеваемости и тяжесть течения боливийской геморрагической лихорадкой, возбудитель которой - вирус Мачупо - имеет антигенное родство с вирусом Хунин [10, 19, 24].
В конце 1960-х гг. был получен аттенуированный для морских свинок штамм ХЛС13. В последующие годы антигеном, полученным из мозга инфицированных мышей, было иммунизировано в эндемичных по АГЛ регионах
636 добровольцев. Препарат оказался высокореактоген-ным (у 45% привитых отмечена лихорадка длительностью до 5 сут, у 30% отмечалась субъективная симптоматика в виде головной боли, астении). Через 1-2 мес у 93% добровольцев выявляли высокие титры вируснейтрализующих антител к возбудителю АГЛ, которые сохранялись у 80% привитых через 5 лет после иммунизации. В дальнейшем вакцину на основе штамма ХШ3 не применяли [1].
К числу перспективных этиотропных противовирусных средств при АГЛ можно отнести антитела, продуцируемые в ответ на введение рекомбинанта VV-GTac на основе вируса вакцины и вируса Такарибе (предшественника гликопротеина вируса Такарибе). Введение рекомбинанта обеспечивает защиту от гибели 50% морских свинок, зараженных вирусом Хунин. Антитела, продуцируемые в ответ на введение рекомбинанта VV-GJUN на основе вируса вакцины и вируса Хунин (предшественника гликопротеина вируса Хунин), защитили от гибели 72% морских свинок, зараженных вирусом Хунин [24].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Маркин Владимир Александрович - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела особо опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва E-mail: 48cnii@mil.ru
Пантюхов Владимир Борисович - кандидат медицинских наук, начальник отдела особо опасных вирусных инфекций ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Минобороны России, Москва
ЛИТЕРАТУРА
1. Виссенбах М.С., Гуэрро Л.Б., Боксак М.К. Экспериментальная биология и патогенез инфекции, вызываемой вирусом Хунин у животных и человека // Бюл. ВОЗ. -1978. - Т. 52. - С. 500-508.
2. Маркин В.А., Марков В.И. Вирусные геморрагические лихорадки - эволюция эпидемического потенциала // Журн. микробиол. - 2002. - № 1. - С. 91-98.
3. Маркин В.А., Пантюхов В. Б., Марков В. И., Бондарев В.П. Аргентинская геморрагическая лихорадка // Журн. микробиол. - 2012. - № 2. - С. 78-87.
4. Резапкин В.Г., Ткаченко В.Г., Иванова А.П. Определение аренавирусных антигенов и антител методом твер-
дофазного радиоиммунологического анализа // Вопр. вирусол. - 1981. - № 4. - С. 459-462.
5. AHF vaccine example means to people // Vaccine Wkly. - 1997. - Vol. 14. - P. 6-7.
6. Albarino C. G., GhiizinelliP. D., Posikvetal D.M. Molecular characterization of attenuated Junin virus strains // J.Gen. Virol. - 1997. - Vol. 78. - P. 1605-1610.
7. Borio L., Inglesby D., Peters C et al. Hemorrhagic fever viruses as biological weapons. Medical and public health management // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 2391-2405.
8. Boxaca M., De Guerrero L.B. The occurrence of virus interferon and circulating antibodies in mice after experi-
mental infection with Junin virus // Arch.Ges. Virusforch. -1973. - Vol. 40. - P. 10-20.
9. Buggiero H.A. Treatment of Argentine hemorrhagic fever: Use of convalescent plasma and immunosuppressive drugs // Pren.Med. Argent. - 1974. - Vol. 61. - P. 231-240.
10. Charrel R.N., DelamballerieX. Arenaviruses other then Lassa virus // Antiviral Res. - 2003. - Vol. 57. - P. 89-100.
11. Salvato M.S., Clegg J.C., Buchmeier M.J. et al. Virus Taxonomy // Ninth Report of the International Committee for the Taxonomy of Viruses. - New York: Academic Press, 2012. - P. 715-723.
12. DeBracco M. E., Rimoldi M.T. Argentine hemorrhagic fever // J. Med. - 1970. - Vol. 299, N 5. - P. 216-221.
13. Garcia J.B., Morzunov S.P., Levis S. et al. Genetic diversity of the Junin virus in Argentina: Geographic and temporal patterns // Virology. - 2000. - Vol. 272, N 1. -P. 127-136.
14. Gonzales J.P., Lechuga M. Les arenavirus du noaveau monde: virus en evolution et melodies emergents // Med. Trop. - 2000. - Vol. 60, N 2. - P. 42-49.
15. Johnson K.M., Webb P.A. Biology of Tacaribe complex, virus LChM and other arenaviruses. - Berlin: Springer Verlag, 1973. - P. 240-258.
16. Kenyon R.H., McKee K. T., Maiztequi D.E., Peters C.J. Heterogeneity of Junin virus strains // Med. Microbiol. Immunol. - 1986. - Vol. 175. - P. 169-172.
17. Kravetz F.O., Percich R.E. Distribution of Junin virus and its reservoirs: A tool for Argentine hemorrhagic fever
risk evaluation in non-endemic areas // Interciencia. -1986. - Vol. 11, N 42. - P. 185-188.
18. Lozano M.E., Enria D., Maiztegui J.I. Rapid diagnosis of Argentine hemorrhagic fever by reverse transcriptase PCR-based assay // J. Clin. Microbiol. - 1995. - Vol. 33, N 5. - P. 1327-1332.
19. Maiztequi J.I., McKee J., Barrera J.G. Protective efficacy of a live attenuated vaccine against Argentine hemorrhagic fever // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 177, N 2. - P. 277-283.
20. Mekeek J.R., Huggins J.W., Thrahen C.J. et al. Ribavirin prophylaxis and therapy of experimental Argentine hemorrhagic fever // Antimicrob. Agents Chemother. - 1988. -Vol. 32, N 9. - P. 1304-1309.
21. Parodi A.S. Rugiero H.R., Greenway D.J. et al. Isolation of the Junin virus (epidemic hemorrhagic fever) from the mites of the epidemic area (Echinolaelaps echidninus, Barlese // Prensa Med. Agent. - 1959. - Vol. 46, N 4. - P. 2242-2244.
22. Ruggiero H.A. Argentine hemorrhagic fever: Early diagnosis by immunofluorescence // Arch. Virol. - 1981. -Vol. 70, N 2. - P. 165-168.
23. Vaccination against Argentine hemorrhagic fever // Wkly Epidemiol. Rec. - 1993. - Vol. 68, N 32. - P. 233234.24. CIDRAP. Viral Hemorrhagic Fever (VHF): Current, comprehensive information on pathogenesis, microbiology, epidemiology, diagnosis, treatment, and prophylaxis. Center for Infectious Disease Research and Policy, University of Minnesota. Available at: http://www.cidrap.umn.edu/ cidrap/content/bt/vhf/biofacts/vhffactsheet. html
