CC BY
141
УДК 611.018.52
АПОПТОЗ ТРОМБОЦИТОВ: ПРИЧИНЫ НЕДОСТАТОЧНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Гелена Анатольевна БЕРЕЗОВСКАЯ
ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова»
Минздравсоцразвития России
197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2
Повышенная агрегация тромбоцитов лежит в основе патогенеза большого количества заболеваний. Однако не всегда удается преодолеть гиперагрегацию тромбоцитов и предотвратить развитие тромботических осложнений с помощью антитромбоцитарных препаратов. Данная статья посвящена апоптозу тромбоцитов, который, как предполагается, может рассматриваться в качестве неучтенного фактора их активации и нового предиктора развития осложнений у больных ишемической болезнью сердца, а также новой мишени для антиагрегантных препаратов.
Ключевые слова: апоптоз, тромбоциты, агрегация, тромбин, каспазы, фосфатидилсерин, аннексин V.
Тромбоциты, как известно, являются одними из основных участников сосудистых катастроф при ишемической болезни сердца (ИБС). Их активация приводит не только к формированию тромба - морфологического субстрата атеротромбоза, но и к образованию большого количества биологически активных веществ: факторов роста (PD-EGF - эпидермального фактора роста тромбоцитов, PDGF А+В - тромбо-цитарного фактора роста, TGF-P - трансформирующего фактора роста, IGF-I, II - инсулинопо-добных факторов роста, VEGF - фактора роста эндотелия сосудов, ECGF - фактора роста эн-дотелиальных клеток, bFGF - основного фактора роста фибробластов, EGF - эпидермального фактора роста), адгезивных белков (фибриногена, фибронектина, витронектина, тромбоспон-дина-1), факторов свертывания (фактора V, фактора XI, белка S, антитромбина), фибриноли-тических факторов (плазминогена, ингибитора урокиназы, а2-антиплазмина), протеаз (тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы-4) и антипротеаз (металлопротеазы-4, а2-анти-трипсина), основных белков (тромбоцитарного фактора-4, Р-тромбоглобулина, эндостатинов), мембранных гликопротеинов (CD-40, Р-селек-тина), а также биологически активных молекул, содержащихся в плотных гранулах тромбоцитов (серотонина, гистамина, дофамина, АДФ, АТФ, Са2+, катехоламинов) [1, 2]. Подобная многофункциональность делает эти клетки ключевы-
ми фигурами как в системе гемостаза, так и в регуляции репаративных процессов. Попыткой преодолеть некоторые нежелательные явления, связанные с активацией тромбоцитов, а также регламентировать их участие в различных патологических состояниях, обусловлено назначение антитромбоцитарных препаратов. Однако в ряде случаев, несмотря на наличие в терапии данных препаратов, развиваются события, как ухудшающие течение самой ИБС, так и в значительной мере ограничивающие возможности эффективного использования различных методов лечения данной патологии. Речь, прежде всего, идет о чрескожном коронарном вмешательстве со стентированием.
С каждым годом расширяется перечень, как потенциальных мишеней для антитромбо-цитарных препаратов, так и модификаций стен-тов, используемых при чрескожном коронарном вмешательстве. Однако проблема по-прежнему остается далекой от окончательного решения. Подобное положение дел заставляет исследовать качественно новые аспекты жизнедеятельности тромбоцитов с целью улучшения прогноза осложнений и поиска новых подходов в лечении. К числу таких инноваций относится изучение апоптоза тромбоцитов.
Апоптоз, или запрограммированная смерть клетки, - явление, хорошо изученное для ядро-содержащих клеток. Как известно, этот процесс характеризуется морфологическими и биохи-
Березовская Г.А. - к.м.н., старший научный сотрудник НИЛ острого коронарного синдрома, e-mail: [email protected]
мическими изменениями в ядре, митохондриях, цитоплазме и плазматической мембране, а образующиеся при этом апоптотические тела подвергаются фагоцитозу [3, 4]. Известны два пути активации апоптоза ядросодержащих клеток: «внешний» путь, который индуцируется сигналами, полученными от взаимодействия так называемых «лигандов смерти» с соответствующими рецепторами на поверхности клеток, и «внутренний» путь, который запускается при нарушении целостности митохондрий и деполяризации их мембран (снижении мембранного потенциала AYm), высвобождении кофакторов апоптоза, таких как цитохром с, происходящих под контролем про- и антиапоптотических белков семейства Bcl-2 [4, 5].
В последние два десятилетия появилась информация и о том, что апоптозу подвергаются также безъядерные клетки - цитопласты [6-8], к которым прежде всего относятся эритроциты [9] и тромбоциты [10-12]. В результате немногочисленных исследований стало известно, что образование тромбоцитов и их последующая продолжительность жизни регулируется, по крайней мере частично, апоптотическими механизмами [13]. Стало известно, что превращение мегакариоцитов в протромбоциты происходит при участии антиапоптотических белков (Bcl-2 и Bcl-xL) [14, 15] и апоптотических факторов, к которым относятся каспазы (3 и 9), оксид азота и SMAD-белки, модулирующие действие TGF-1 [16, 17]. Данные факты были установлены в исследованиях с использованием тромбоцитов как человека, так и животных. Что же касается изучения апоптоза тромбоцитов в целом, то, как правило, для этой цели используются тромбоциты человека [18-20], собак [21] и мышей [22].
Установлено, что в основе апоптоза тромбоцитов лежит деполяризация мембран митохондрий (Aym), усиление влияния проапопто-тических (Bax и Bak) и уменьшение влияния антиапоптотических (Bcl-2) белков, активация каспазы-3 и транслокация фосфатидилсерина с внутренней поверхности мембран тромбоцитов на внешнюю [20] (см. рисунок).
Одним из первых в изучении данной проблемы встал вопрос о причинах, вызывающих апоптоз тромбоцитов. Внимание исследователей, прежде всего, привлек целый ряд агонис-тов агрегации и адгезии тромбоцитов. Попытка установить взаимосвязь между активацией тромбоцитов и их апоптозом была предпринята в нескольких экспериментальных исследованиях. Так, KH. Lin с соавт. удалось продемонстрировать на примере апоптоза человеческих
тромбоцитов различную степень участия в этих процессах известных индукторов их активации: арахидоновой кислоты (100 мкМ), АДФ (20 мкМ), коллагена (10 мкг/мл), тромбина (0,1 Ед/мл), U46619 (синтетического аналога простагландина PGH2) (10 мкМ) и ионофора кальция A23187 (5 мкМ). Было установлено, что наиболее сильными индукторами апоптоза тромбоцитов, вызывающими транслокацию фос-фатидилсерина, Aym, активацию каспаз и эука-риотического фактора инициации 2а (eIF2a), являются тромбин, U46619 и A23187, а арахи-доновая кислота, напротив, не вызывает появления апоптотических событий в тромбоцитах [23].
Самым сильным из известных эндогенных индукторов запрограммированной смерти тромбоцитов является тромбин. Он относится к числу так называемых «лигандов смерти», запускающих «внешний путь» апоптоза, хотя прежде всего тромбин известен как один из основных факторов свертывания крови благодаря участию в преобразовании фибриногена в фибрин, а также как мощный индуктор активации тромбоцитов. В различные фазы коагуляции крови тромбин образуется в чрезвычайно широком диапазоне концентраций, от пико- до на-номолярных (максимально до 0,8-1,4 нмоль/л) [24, 25]. Соответственно, во время коагуляции тромбоциты подвергаются воздействию различных концентраций тромбина, способным в различной мере вызывать активацию и апоптоз тромбоцитов. Установлено, что в ядросодержа-щих клетках (нейронах, эпителиоцитах, эндоте-лиоцитах, фибробластах и опухолевых клетках) тромбин индуцирует или ингибирует апоптоз в зависимости от типа клетки и его концентрации [26]. J. Zain с соавт. показал зависимый от концентрации бимодальный эффект тромбина на рост и апоптоз опухолевых клеток. Низкие концентрации тромбина (1-5 нмоль/л в течение 72 ч) увеличивали рост раковых клеток, тогда как высокие концентрации (5-10 нмоль/л в течение того же времени) снижали его и вызывали апоптоз. В данном исследовании показано, что под действием тромбина происходит остановка клеточного цикла в фазе G2M, что приводит к угнетению роста опухолевых клеток. Также установлено, что подавление роста и индукция апоптоза опухолевых клеток осуществлялись через активацию находящихся на их поверхности активируемых протеазами рецепторов к тромбину PAR-1 (proteinase-activated receptor 1) [27].
В работе V. Leytin с соавт. показано, что низкие концентрации тромбина вызывают глав-
Деполяризация мембран митохондрий Усиление влияния проапоптотических
Транслокация белков (Вах и Вак). Активация
фосфатидилсерина Ослабление влияния каспазы-3
антиапоптотических белков (Вс1-2)
Апоптоз тромбоцитов
Тромбин
Рис. Механизмы активации апоптоза тромбоцитов
ным образом активацию тромбоцитов, характеризующуюся усилением экспрессии Р-селекти-на, тогда как высокие концентрации тромбина способствуют запуску апоптотической программы тромбоцитов, вызывая Aym, активацию кас-пазы-3 и транслокацию фосфатидилсерина [28].
Хорошо известно, что воздействие тромбина на тромбоциты приводит к активации клеточных механизмов, вовлеченных в регулирование основных физиологических функций этих клеток, к числу которых относится мобилизация Ca2+ из внутриклеточных источников, главным образом из эндоплазматического ретикулума [29-32], активация фосфолипазы A2 [33] и тирозинки-назы [34]. Установлено также, что воздействие тромбина на активируемые протеиназами рецепторы 1 (PAR-1-proteinase-activated receptor 1) приводит к усилению апоптоза ядросодержа-щих клеток (нейронов, фибробластов, опухолевых клеток, эпителиоцитов, эндотелиоцитов) в результате изменения митохондриального мембранного потенциала и связанного с этим увеличения проницаемости мембран митохондрий [26]. Аналогичные пути PAR-1-опосредованной сигнализации были описаны для тромбин-инду-цированной активации и проапоптотических ответов тромбоцитов, включая стимуляцию фос-фолипазы С, образование инозитолтрифосфата, диацилглицерола и активацию протеинкиназы С [35], которые реализуются через взаимодействие с G-белками. Так, например, соединение с Gaq приводит к активации протеинкиназы С, освобождению ионов кальция из внутриклеточных депо тромбоцитов и активации фосфоли-пазы С с последующим запуском фосфоинози-тидного гидролиза, тогда как взаимодействие с Gai, напротив, ингибирует аденилатциклазу. GPy участвует в активации фосфатидилинози-тол-3-киназы, что приводит к повышению проницаемости мембран тромбоцитов, в том числе
и для внеклеточного кальция, а также увеличению ее чувствительности к действию различных сигнальных белков. Следует отметить, что из всех известных на данный момент изо-форм PAR максимальной чувствительностью к действию тромбина обладает именно PAR-1. В эксперименте на мышах было показано, что дефицит этих рецепторов [36] и их блокада с помощью мощных селективных антагонистов (RWJ-58259) [37, 38] существенно уменьшают развитие рестеноза артерий после баллонной ангиопластики. При этом влияние на гиперплазию неоинтимы оказалось более значительным, нежели антитромбоцитарный эффект.
Совершенно очевидно, что тромбин является одним из основных регуляторов жизнедеятельности как ядросодержащих, так и безъядерных клеток. В зависимости от концентрации он способен вызывать не только активацию и рост клеток, но и их апоптоз, что делает его чрезвычайно актуальным в изучении патологических состояний, сопровождающихся дисбалансом этих процессов.
Одним из механизмов реализации апоптоти-ческой программы является активация тромбином каспазы-3 - ключевого медиатора апоптоза. Так называемая «ранняя активация» каспазы-3 (низкими концентрациями тромбина) - физиологический процесс, в то время как поздняя активация каспазы-3 (высокими концентрациями тромбина) приводит к развитию апоптоза тромбоцитов [39].
Каспазы (caspases, cysteine-aspartic proteases) относятся к классу цистеиновых протеаз, функционирующих как медиаторы сигналов смерти в процессе апоптоза [40]. На данный момент известно 14 каспаз, находящихся в клетке в форме неактивных зимогенов и объединенных в несколько групп по специфичности к субстрату и функциям. В апоптозе тромбоцитов за-
действованы главным образом каспазы-3, 8 и 9. Следует отметить, что каспазы-8 и 9 являются инициаторами начала и распространения сигнала клеточной гибели: каспаза-9 индуцирует выход митохондриального цитохрома с и активацию каспазы-3, а каспаза-8 принимает участие в активации рецептора Fas/CD95. В свою очередь активированная каспаза-3, относящаяся к эффекторным каспазам, способствует расщеплению ключевых структурных белков клетки, в результате чего возникают типичные для апоп-тоза морфологические изменения [41]. Таким образом, цепь превращений приводит к активации одних каспаз другими и заканчивается образованием апоптосом.
Активация каскада каспаз происходит при поступлении апоптогенных сигналов (FasL, TNF-a и TRAIL) через «рецепторы смерти» (DRs, death receptors), расположенные на поверхности клеток. Воздействие на эти рецепторы приводит к их олигомеризации и кластеризации цитоплазматических доменов смерти (DDs, death domains) внутри клетки. Далее, путем сложных взаимодействий происходит активация зимогена каспазы-8 с последующим запуском каскада активации каспаз [42], приводящего к апоптозу.
Недостаточная эффективность антитромбо-цитарных препаратов является одной из основных проблем в лечении больных ИБС. Тромбозы интракоронарных стентов также принято связывать с резистентностью к данным препаратам. В настоящее время невосприимчивыми к действию антитромбоцитарных препаратов принято считать пациентов с недостаточными изменениями индуцированной агрегации тромбоцитов. Однако до сих пор остается непонятным, что именно лежит в основе этого явления и каков процент истинной резистентности к антиагрегантам. Ситуация осложняется еще и тем, что до сих пор не существует абсолютно достоверного метода оценки резистентности. С этой целью используется анализ изменений аг-регационной активности тромбоцитов под воздействием различных индукторов: арахидоно-вой кислоты, АДФ, коллагена и других [43, 44]. Однако, по мнению ряда исследователей, данный подход более уместен для характеристики эффекта клопидогреля, нежели аспирина [45], и не отражает степени влияния других факторов активации тромбоцитов, определяющих склонность к тромбообразованию. Вполне возможно, что изучение апоптоза тромбоцитов позволит приоткрыть завесу над тем, что является причиной так называемой остаточной гиперактивности тромбоцитов, которая обнаруживается в 20-30 % случаев «аспиринрезистентности». Под
остаточной гиперактивностью тромбоцитов принято считать наличие устойчивой реактивности тромбоцитов, несмотря на адекватное ингиби-рование циклооксигеназы-1 [46]. По данным зарубежных авторов, от 5 до 40 % пациентов, принимающих аспирин и клопидогрель, устойчивы либо частично устойчивы к их действию [47-49]. Авторы утверждают, что увеличение дозы препаратов в 2 раза позволяет в четверти случаев преодолеть резистентность, но эта проблема до настоящего времени остается до конца не решенной.
При активации тромбоцитов, как было отмечено выше, происходит транслокация фос-фатидилсерина, обладающего мощным проко-агулянтным и тромбиногенным потенциалом, с внутренней поверхности цитоплазматической мембраны на внешнюю. Установлено, что перенос фосфатидилсерина осуществляется с помощью фермента аминофосфолипидтранслока-зы (АРЬТ) [50], блокада которого значительно снижает подверженность тромбоцитов апопто-зу. Кроме того, открытие митохондриальных пор, участвующих в деполяризации мембран митохондрий [51, 52], и использование в эксперименте на тромбоцитах мышей ингибитора этих пор циклоспорина А позволили получить более детальное представление о механизмах регуляции данного процесса [53-55]. Однако следует отметить, что экспрессия фосфатидил-серина может также происходить после активации тромбоцитов для поддержания генерации тромбина, но не приводить к апоптозу [56].
Таким образом, тромбининдуцированная деполяризация мембран митохондрий способствует увеличению их проницаемости и транслокации фосфатидилсерина на внешнюю поверхность тромбоцитов. Последнее приводит к усилению продукции тромбина, вызывающего активацию или апоптоз тромбоцитов с образованием микрочастиц. В результате этого замыкается несколько порочных кругов, независимо либо совместно ведущих к индукции тромбооб-разования.
В ходе немногочисленных исследований стало очевидно, что активации и апоптозу подвергаются далеко не все тромбоциты. Изучение механизмов активации тромбоцитов в эксперименте позволило сделать вывод о наличии неоднородности в ответе тромбоцитов на воздействие тромбина в сочетании с коллагеном [57]. Обнаружено, что большей прокоагулянтной активностью обладают тромбоциты, на поверхности которых экспрессируется высокий уровень фосфатидилсерина и а-гранулярного фактора V. Такие тромбоциты были названы «укутанны-
ми». Позднее было установлено, что на поверхности данной фракции тромбоцитов обнаруживаются и другие а-гранулярные белки - фактор фон Виллебранта, тромбоспондин, фибриноген, фибронектин и а2-антиплазмин, которые служат субстратами для трансглутаминаз тромбоцитов (тканевой трансглутаминазы и фактора XIIIa) [58]. На тромбоцитах человека показано, что ингибирование тканевой трансглутаминазы приводит к 3-7-кратному снижению образования подобных форм клеток [59, 60].
На данный момент общепринятым является представление о том, что предшественников субпопуляции «укутанных» тромбоцитов не существует, а их появление зависит только от условий активации [61, 62]. Предполагают также, что в формировании данной генерации тромбоцитов принимают участие коллагеновые рецептор-связанные молекулы FcRy и митохондриальные поры [63, 64]. В эксперименте на мышах показано, что отсутствие FcRy препятствует выходу а-гранулярных белков и активации рецепторов фибриногена, т. е. коллаген-индуцированным реакциям тромбоцитов. Доказанным считается также влияние АДФ, тромбина [59, 60], внутриклеточных путей сигнализации (активации фосфоинозитид-3-киназы и Src-тирозинкина-зы) на формирование различных субпопуляций тромбоцитов при их активации [57].
В настоящее время активно ведется изучение механизмов формирования гетерогенности тромбоцитов. Вполне вероятно, что и подверженность апоптозу у тромбоцитов определяется схожими факторами, в пользу чего свидетельствует наличие общих проявлений этих процессов. Так, например, транслокация фосфатидил-серина, которая, как известно, является одним из основных признаков активации и апоптоза тромбоцитов, приводит к выравниванию концентрации фосфолипидов между внутренней и внешней поверхностью мембраны тромбоцита и потери ее асимметрии, существующей в норме. В результате этого происходит не только сборка прокоагулянтных комплексов (теназного и протромбиназного), но и реализация апоптоти-ческой программы. Общим для этих процессов является и открытие митохондриальных пор, определяющих проницаемость и изменение полярности мембран митохондрий — главных эффекторов апоптоза тромбоцитов, а также формирование их гетерогенности.
Несмотря на наличие большого количества инициаторов апоптоза, для поддержания активности данного процесса в рамках физиологических потребностей существуют факторы, препятствующие его развитию. К их числу от-
носится влияние антиапоптотических белков (Bcl-2) и аннексинаV.
АннексинУ (ANV) является кальций-зависимым гликопротеином с мощным антикоагу-лянтным потенциалом [65]. Источниками циркулирующего ANV могут быть клетки сосудистой стенки (эндотелиоциты, гладкомышечные клетки), секреторные клетки селезенки, печени и многие другие. Однако причиной появления ANV во внеклеточном пространстве является лишь апоптоз или разрушение этих клеток. Оказавшись в плазме, он связывается с клетками крови (тромбоцитами и эритроцитами), а также эндотелиоцитами [66]. Установлено, что ANV, обладая высоким сродством к фосфатидилсе-рину, появляется на поверхности тромбоцитов на ранних этапах запрограммированной гибели клеток и рассматривается как неспецифический маркер апоптоза [67]. Данный гликопроте-ин образует «антитромботический щит» вокруг фосфолипидов тромбоцитов, изолируя их от влияния факторов свертывания крови [68]. В эксперименте на животных показано, что ANV эффективно ингибирует образование венозных и артериальных тромбов. В работе Van Ryn J. McKenna с соавт. на модели повреждения яремной вены у кроликов обнаружено, что введение ANV в кровь животных в большей мере, нежели инъекция гепарина, препятствовало выпадению фибрина [69]. Чуть позднее были получены убедительные данные и о том, что низкий уровень ANV наряду с повышением содержания антител к нему в плазме пациентов при инфаркте миокарда характеризуют состояние гиперкоагуляции и не связаны с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска [70].
Образование комплекса фосфатидилсерина и внеклеточного ANV в ряде случаев стимулирует выработку специфических антител (aANVAs, anti-annexin V antibodies), обнаруженных при различных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка [71-74], антифосфолипидный синдром [75] и цереброваскулярные заболевания [76]. Появление этих антител напрямую связано с возникновением тромбозов и абортов у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфоли-пидным синдромом, а также с развитием синдрома ишемии у пациентов, страдающих системной склеродермией. Кроме того, высказывалось предположение о том, что продукция aANVAs может приводить к нарушению функции ANV и увеличивать тем самым риск развития тромбоза и/или сосудистой окклюзии [77]. Несмотря на то что ANV широко используется в качест-
ве маркера апоптоза [78], его физиологическая роль изучена недостаточно. В ходе немногочисленных исследований были получены противоречивые данные об участии аА^УАБ в патогенезе острого коронарного синдрома [79, 80]. Длительное время считалось, что исследование роли aANVAs и антител к кардиолипину
при инфаркте миокарда способно пролить свет на механизмы гиперкоагуляции при остром коронарном синдроме. Позднее М. Shojaie с соавт. опубликовали результаты своего исследования, свидетельствующие о том, что низкий уровень и высокое содержание в крови aANVAs напрямую связаны с гиперкоагуляцией и могут рассматриваться в качестве независимых факторов риска развития инфаркта миокарда [81]. Кроме того, было установлено, что содержание данного гликопротеина в крови прямо пропорционально масштабам повреждения миокарда, что позволяет рассматривать кардиомиоциты в качестве одного из основных источников АNV при инфаркте [82].
Следует отметить также, что не только изменение содержания АNV и антител к нему имеет существенное прогностическое значение. Наличие корреляционных связей с другими факторами, характеризующими дисфункцию эндотелия (липопротеина (а), антител к окисленным ли-попротеинам низкой плотности (ЛПНП)), позволяет рассматривать эти показатели как маркеры дисфункции и апоптоза эндотелия при остром коронарном синдроме [83].
В последние годы большое внимание уделяется изучению роли активных форм кислорода (АФК) в процессе апоптоза. Традиционно они рассматриваются как индукторы апоптоза, хотя известно, что течение данного процесса возможно и в анаэробных условиях [84]. Предполагают даже, что в результате апоптоза происходит удаление клеток с аномально высоким уровнем продукции АФК (О-, Н2О2, О№, N0^, 0Ш0- и др.) [85].
Оксид азота (N0^) является еще одним кислородсодержащим соединением, спектр действия которого выходит далеко за рамки свобод-норадикальных процессов. Хорошо известно, что эффекты N0^ варьируют в зависимости от дозы и окружения. Он может выступать в роли вазодилататора и антиагреганта и, напротив, при соединении с супероксидным анион-радикалом, образовывать пероксинитрит - соединение, отличающееся чрезвычайно высокой степенью агрессии. Наличие подобной двойственности этой молекулы отмечено и в отношении апоптоза. Вызванный N0^ апоптоз был впервые продемонстрирован в экспериментах на пе-
ритонеальных макрофагах [86]. Установлено, что антиапоптотические эффекты N0^ в малых концентрациях опосредованы через нитрози-лирование и инактивацию каспаз, в том числе каспазы-3, 1 и 8. Другие механизмы включают активацию р53 [86], белка теплового шока 70 [87, 88] и, следовательно, блокирование прокас-пазы-9 и Apaf-1 апоптозом, а также регуляцию Bcl-2 и Bcl-XL с последующим торможением выхода из митохондрий цитохрома с и синтеза цГМФ, ведущего к активации цГМФ-зависи-мой протеинкиназы, и пресечение деятельности каспаз [89]. В больших концентрациях N0^, напротив, способен индуцировать апоптоз путем прямого токсического влияния на митохондрии. При этом происходит ингибирование окислительного фосфорилирования и образование пе-роксинитрита в митохондриях [90, 91], открытие гигантских пор митохондриальных мембран с последующим выходом цитохрома с и запуском каспазного каскада [92, 93]. Однако все эти эффекты выявлены при апоптозе ядросодержа-щих клеток, и до сих пор остается непонятным, насколько возможна экстраполяция этих данных на апоптоз тромбоцитов. На данный момент доподлинно известно, что принцип деления эффектов N0^ на апоптоз в зависимости от участия цГМФ приемлем и для запрограммированной гибели тромбоцитов. Установлено, что N0^ ингибирует и цГМФ-зависимый апоптоз тромбоцитов, препятствуя транслокации фосфа-тидилсерина, и цГМФ-независимый, устраняя деполяризацию мембран митохондрий [94].
В работе B. Wachowicz с соавт. показано, что ONOO- in vitro вызывает дозозависимую активацию каспазы-3 и деполяризацию мембран митохондрий. Под действием 0,01, 0,1 и 1,0 мМ ONOO- в течение 10 минут было отмечено увеличение экспрессии фосфатидилсери-на на поверхности тромбоцитов и образование микрочастиц прямо пропорционально нарастанию концентрации. Кроме того, было установлено, что присутствие (-)-эпикатехина, флаво-ноида растительного происхождения, заметно сокращает уровень апоптотических маркеров и активность тирозинкиназы тромбоцитов, индуцированной пероксинитритом [95].
Результаты другого экспериментального исследования позволяют сделать вывод о том, что один из механизмов тромбин-индуцированного апоптоза тромбоцитов связан с продукцией эндогенного Н2О2: вызванное тромбином усиление продукции перекиси водорода приводило к деполяризации мембран митохондрий, активации каспазы-3 и 9, транслокации фосфатидил-серина и выходу из митохондрий цитохрома с
[96]. Устранение данных эффектов с помощью введения каталазы также свидетельствует о непосредственном участии Н2О2 в процессе запрограммированной гибели тромбоцитов, индуцированной тромбином.
Многие продукты свободнорадикальных окислительных реакций, как было установлено, обладают способностью индуцировать апоптоз. Хорошо изучена роль окисленных ЛПНП в патогенезе атеросклероза. Однако известно также, что окисленные в присутствии ионов меди или облучением УФ-светом ЛПНП способны вызывать апоптоз человеческих моноцитов, макрофагов [97, 98], гладкомышечных клеток [99], эндотелиоцитов [100], а также нейрональных клеток дорсального ганглия крыс [101]. В клиническом исследовании A. Sener и соавт. было установлено, что гиперлипидемия не только способствует активации процессов перекисного окисления липидов, но и влияет на образование лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов, активацию и апоптоз тромбоцитов [102].
Суммируя вышеизложенное, можно с уверенностью сказать, что изучение процесса апоптоза тромбоцитов позволит посмотреть на решение давно существующих проблем с качественно новых позиций. Основные успехи в изучении данного аспекта жизнедеятельности тромбоцитов достигнуты в тех областях медицины, в которых судьба этих клеток является ключевой в патогенезе соответствующих состояний. Речь прежде всего идет о коагулопатиях, хранении тромбоцитарных масс, различных септических состояниях и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В последние годы к изучению данной проблемы подключились и гастроэнтерологи, так как было установлено, что в основе патогенеза идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, возникающей у инфицированных Helicobacter pylori пациентов, лежит все та же запрограммированная гибель тромбоцитов [103]. При этом неоправданно мал интерес к обсуждаемой проблеме со стороны кардиологов. Хотя данные, приведенные выше, не только весьма убедительно демонстрируют возможности использования связанных с апоптозом тромбоцитов процессов с диагностической целью, но и открывают перспективы создания новых лекарственных препаратов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. 227 с.
2. Gresele P., Fuster V., Lopez J. et al. Platelets in hematologic and cardiovascular disorders: a
clinical handbook. Cambridge: Cambridge University Press, 2008. 511 p.
3. Kroemer G., Reed J.C. Mitochondrial control of cell death // Nat. Med. 2000. 6. 513-519.
4. Danial N.N., Korsmeyer S.J. Cell death: critical control points // Cell. 2004. 116. 205-219.
5. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. 2004. 305. 626-629.
6. Jacobson M.D., Burne J.F., Raff M.C. Programmed cell death and Bcl-2 protection in the absence of a nucleus // EMBO J. 1994. 13. 1899-1910.
7. Castedo M., Hirsch T., Susin S.A. et al. Sequential acquisition of mitochondrial and plasma membrane alterations during early lymphocyte apoptosis // J. Immunol. 1996. 157. 12-21.
8. Martin S.J., Finucane D.M., Amarante-Men-des G.P. et al. Phosphatidylserine externalization during CD95-induced apoptosis of cells and cytoplasts requires ICE/CED-3 protease activity // J. Biol. Chem. 1996. 271. 28753-28756.
9. Birka C., Lang A.P., Kempe S.D. et al. Enhanced susceptibility to erythrocyte «apoptosis» following phosphate depletion // Eur. J. Physiol. 2004. 448. 471-477.
10. Perrotta P.L., Perrotta C.L., Snyder E.L. Apo-ptotic activity in stored human platelets // Transfusion. 2003. 43. 526-535.
11. Rand M.L., Wang H., Bang K.W. et al. Procoagulant surface exposure and apoptosis in rabbit platelets: association with shortened survival and steady-state senescence // J. Thromb. Haemost. 2004. 2. 651-659.
12. Leytin V., Mykhaylov S., Starkey A.F. et al. Intravenous immunoglobulin inhibits anti-GPIIb-induced platelet apoptosis in a murine model of ITP // Br. J. Haematol. 2006. 133. 78-82.
13. Kleiman N.S., Freedman J.E., Tracy P.B. et al. Platelets: developmental biology, physiology, and translatable platforms for preclinical investigation and drug development // Plateles. 2008. 19. 239-251.
14. Vanags D.M., Orrenius S., Aguilar-Sante-lises M. Alterations in Bcl-2/Bax protein levels in platelets form part of an ionomycin-induced process that resembles apoptosis // Br. J. Haematol. 1997. 99. 824-831.
15. Shcherbina A., Remold-O'Donnell E. Role of caspase in a subset of human platelet activation responses // Blood. 1999. 93. 4222-4231.
16. Wolf B.B., Goldstein J.C., Stennicke H.R. et al. Calpain functions in a caspase-independent manner to promote apoptosis-like events during platelet activation // Blood. 1999. 94. 1683-1692.
17. Li J., Xia Y., Bertino A.M. et al. The mechanism of apoptosis in human platelets during storage // Transfusion. 2000. 40. 1320-1329.
18. Bertino A.M., Qi X.Q., Li J. et al. Apoptotic markers are increased in platelets stored at 37 °C // Transfusion. 2003. 43. 857-866.
19. Leytin V., Allen D.J., Mykhaylov S. et al. Pathologic high shear stress induces apoptosis events in human platelets // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. 320. 303-310.
20. Leytin V., Allen D.J., Mykhaylov S. et al. Thrombin-triggered platelet apoptosis // J. Thromb. Haemost. 2006. 4. 2656-2663.
21. Pereira J., Soto M., Palomo I. et al. Platelet aging in vivo is associated with activation of apoptotic pathways: studies in a model of suppressed thrombopoiesis in dogs // Thromb. Haemost. 2002. 87. 905-909.
22. Leytin V., Mutlu A., Mykhaylov S. et al. The GPIIb/IIIa antagonist drugs eptifibatide and tirofiban do not induce activation of apoptosis executioner caspase-3 in resting platelets but inhibit caspase-3 activation in platelets stimulated with thrombin or calcium ionophore A23187 // Haematologica. 2009. 94. 1783-1784.
23. Lin K.H., Chang H.C., Lu W.J. et al. Comparison of the relative activities of inducing platelet apoptosis stimulated by various platelet-activating agents // Platelets. 2009. 20. (8). 575-581.
24. Mann K.G., Brummel K., Butenas S. What is all that thrombin for? // J. Thromb. Haemost. 2003. 1. 1504-1514.
25. Brummel-Ziedins K.E., Pouliot R.L., Mann K.G. Thrombin generation: phenotypic quantitation // J. Thromb. Haemost. 2004. 2. 281-288.
26. Flynn A.N., Buret A.G. Proteinase-activated receptor 1 (PAR-1) and cell apoptosis // Apoptosis. 2004. 9. 729-737.
27. Zain J., Huang Y.Q., Feng X. et al. Concentration-dependent dual effect of thrombin on impaired growth/apoptosis or mitogenesis in tumor cells // Blood. 2000. 95. 3133-3138.
28. LeytinV., Allen D.J., Lyubimov E., Freed-man J. Higher thrombin concentrations are required to induce platelet apoptosis than to induce platelet activation // Br. J. Haematol. 2007. 136. (5). 762764.
29. Rink T.J., Sage S.O. Calcium signalling in human platelets // Annu. Rev. Physiol. 1990. 52. 431-439.
30. Rosado J.A., Sage S.O. Protein kinase C activates non-capacitative calcium entry in human platelets // J. Physiol. 2000. 529. 159-169.
31. Amor N.B., Pariente J.A., Salido G.M. et al. Thrombin-induced caspases 3 and 9 translocation to the cytoskeleton is independent of changes in cyto-solic calcium in human platelets // Blood. Cell Mol. Dis. 2006. 36. 392-401.
32. Ben Amor N., Pariente J.A., Salido G.M., Bartegi A., Rosado J.A. Caspases 3 and 9 are translocated to the cytoskeleton and activated by thrombin in human platelets. Evidence for the involvement of PKC and the actin filament polymerization // Cell Signal. 2006. 18. 1252-1261.
33. Nozawa Y., Nakashima S., Nagata K. Phos-pholipid-mediated signaling in receptor activation of human platelets // Biochim. Biophys. Acta. 1991. 1082. 219-238.
34. Brunati A.M., Deana R., Folda A. et al. Thrombin-induced tyrosine phosphorylation of HS1 in human platelets is sequentially catalyzed by Syk and Lyn tyrosine kinases and associated with the cellular migration of the protein // J. Biol. Chem. 2005. 280. 21029-21035.
35. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology // J. Thromb. Haemost. 2005. 3. 1800-14.
36. Cheung W.M., D Andrea M.R., Andrade-Gordon P., Damiano B.P. Altered vascular injury responses in mice deficient in protease-activated re-ceptor-1 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999. 19. 3014-3024.
37. Takada M., Tanaka H., Yamada T. et al. Antibody to thrombin receptor inhibits neointimal smooth muscle cell accumulation without causing inhibition of platelet aggregation or altering hemostatic parameters after angioplasty in rat // Circ. Res. 1998. 82. (9). 980-987.
38. Andrade-Gordon P., Derian C.K., Marya-noffB.E. et al. Administration of a potent antagonist of protease-activated receptor-1 (PAR-1) attenuates vascular restenosis following balloon angioplasty in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. 298. 34-42.
39. Rosado J.A., Lypez J.J., Gymez-Arteta E. et al. Early caspase-3 activation independent of apopto-sis is required for cellular function // J. Cell Physiol. 2006. 209. 142-152.
40. Блохин Д.Ю. Программированная гибель клеток: путь от индукции до исполнения // Патогенез. 2003. (2). 25-33.
41. Shi Y. Mechanisms of caspase activation and inhibition during apoptosis // Mol. Cell. 2002. 9. (3). 459-470.
42. Muzio M., Stockwell B.R., Stennicke H.R. et al. An induced proximity model for caspase-8 activation // J. Biol. Chem. 1998. 273. (5). 2926-2930.
43. Guyer K.E. The present state of aspirin and clopidogrel resistence // Hamostaseologie. 2009. 29. (3). 285-290.
44. Pinto Slottow T.L., Bonello L., Gavini R. et al. Prevalence of aspirin and clopidogrel resistance among patients with and without drug-eluting stent thrombosis // Am. J. Cardiol. 2009. 104. (4). 525530.
45. Ben-Dor I., Kleiman N.S., Lev E. Assessment, mechanisms, and clinical implication of variability in platelet response to aspirin and clopidogrel therapy // Am. J. Cardiol. 2009. 104. (2). 227-233.
46. Reny J.L., Bonvini R.F., Barazer I. et al. The concept of aspirin «resistance». Mechanisms and clinical relevance // Rev. Med. Inteme. 2009. З0. (12). 1020-1029.
47. SteinhuM S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA. 2002. 288. (19). 2411-2412.
48. Kumar A., Kao J. Platelet resistance to anti-platelet drugs // Recent Pat Cardiovasc. Drug Discov. 2009. 4. (2). 98-108.
49. Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L. et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs. A position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2009. 30. (4). 426-435.
50. Daleke D.L., Lyles J.V. Identification and purification of aminophospholipid flippases // Biochim. Biophys. Acta. 2000. 1486. 108-127.
51. Zamzami N., Kroemer G. The mitochondrion in apoptosis: how Pandora's box opens // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001. 2. 67-71.
52. Zamzami N., Kroemer G. Methods to measure membrane potential and permeability transition in the mitochondria during apoptosis // Methods Mol. Biol. 2004. 282. 103-115.
53. Ly J.D., GruЪЪ D.R., Lawen A. The mito-chondrial membrane potential (deltapsi(m)) in apop-tosis: an update // Apoptosis. 2003. 8. 115-128.
54. Remenyi G., Szasz R., Friese P., Dale G.L. Role of mitochondrial permeability transition pore in coated-platelet formation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol 2005. 25. 467-471.
55. Leytin V., Allenl D.J., Mutlul A. et al. Mitochondrial control of platelet apoptosis. effect of cyclosporin A, an inhibitor of the mitochondrial permeability transition pore // Lab. Invest. 2009. 89. 374-384.
56. Leung R., Gwozdz A.M., Wang H. et al. Persistence of procoagulant surface expression on activated human platelets. involvement of apoptosis and aminophospholipid translocase activity // J. Thromb. Haemost. 2007. 5. (3). 560-570.
57. AWerio L., Safa O., Clemetson K.J. et al. Surface expression and functional characterization of alpha-granule factor V in human platelets: effects of ionophore A23187, thrombin, collagen, and convulx-in // Blood. 2000. 95. 1694-1702.
58. Dale G.L., Friese P., Batar P. et al. Stimulated platelets use serotonin to enhance their retention of procoagulant proteins on the cell surface // Nature. 2002. 415. 175-179.
59. Котова Я.Н., Костанова Е.А., Розен-фельд М.А. и др. Влияние ингибиторов цистеино-вых протеиназ на тромбоцитарное и плазменное звенья системы свертывания крови // Биол. мембраны. 2009. 26. (5). 1-7.
60. Kotova Y.N., Ataullakhanov F.I., Pante-leev M.A. Coated platelets formation is regulated by the dense granule secretion of ADP acting via the P2Y12 receptor // J. Thromb. Haemost. 2008. 6. 1603-1605.
61. London F.S., Marcinkiewicz M., Walsh P.N. A subpopulation of platelets respon to thrombin- or SFLLRN-stimulation with binding sites for factor IXa // J. Biol. Chem. 2004. 279. (19). 19854-19859.
62. Panteleev M.A., Ananyeva N.M., Greco N.J. et al. Two subpopulations of thrombin-activated platelets differ in their binding of the components of the intrinsic factor X-activating complex // J. Thromb. Haemost. 2005. 3. (11). 2545-53.
63. Jobe S.M., Leo L., Eastvold J.S., Dickneite G. et al. Role of FcRgamma and factor XIIIA in coated platelet formation // Blood. 2005. 106. (13). 41464151.
64. Remenyi G., Szasz R., Friese P., Dale G.L. Role of mitochondrial permeability transition pore in coated-platelet formation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. 25. (2). 467-471.
65. Rand J.H., Wu X., Andree H.A.M. et al. Anti-phospholipid antibodies accelerate plasma coagulation by inhibiting annexin-V binding to phospholipids: a «lupus procoagulant» phenomenon // Blood. 1998. 5. 1652-1660.
66. Van Heerde W.L., De Groot P.G., Reuteling-sperger C.P.M. The complexity of the phospholipid binding protein ANV // Thromb. Haemost. 1995. 73. 172-179.
67. Gerke V., Moss S.E. Annexins: from structure to function // Physiol. Rev. 2002. 82. 331-371.
68. Rand J.H. «Annexinopathies» a new class of diseases // N. Engl. J. Med. 1999. 340. 1035-1036.
69. Van Ryn McKenna J., Merk H., Muller T.H. et al. The effect of heparin and annexin V on fibrin accretion after injury in the jugular vein of rabbits // Thromb. Haemost. 1993. 69. 227-230.
70. Van Heerde W.L., Sakariassen K.S., Hem-ker H.C. et al. ANV inhibits the procoagulant activity of matrices of TNF-stimulated endothelium under flow conditions // Arterioscler. Thromb. 1994. 14. 824-830.
71. Rodriguez-Garcia M.I., Fernandez J.A., Rodriguez A. et al. ANV auto antibodies in rheumatoid
arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1996. 55. (12). 895900.
72. Kaburaki J., Kuwana M., Yamamoto M. et al. Clinical significance of anti-ANV antibodies in patients with systemic lupus erythematosus // Am. J. Hematol. 1997. 54. 209-213.
73. Reutelingsperger C.P., van Heerde W.L. ANV, the regulator of phosphatidylserine-catalyzed inflammation and coagulation during apoptosis // Cell. Mol. Life. Sci. 1997. 53. 527-532.
74. Ogawa H., Zhao D., Dlott J.S. et al. Elevated anti-ANV antibody levels in antiphospholipid syndrome and their involvement in antiphospholipid antibody specificities // Am. J. Clin. Pathol. 2000. 114. 619-628.
75. Lakos G., Kiss E., Regeczy N., Tarjan P. et al. Antiprothrombin and antiannexin V antibodies imply risk of thrombosis in patients with systemic autoimmune diseases // J. Rheumatol. 2000. 27. 924-949.
76. Gaspersic N., Rot U., Cucnik S. et al. Anti-annexin V antibodies in patients with cerebrovascular disease // Ann. Rheum. Dis. 2003. 62. 188-189.
77. Nakamura N., Shidara Y., Kawaguchi N. et al. Lupus anticoagulant autoantibody induces apoptosis in umbilical vein endothelial cells. involvement of ANV // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. 205. 1488-1493.
78. Cederholm A., Svenungsson E., Jensen-Urstad K. et al. Decreased binding of annexin V to endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. 25. 198-203.
79. Kaneko N., Matsuda R., Hosoda S. et al. Measurement of plasma annexin V by ELISA in the early detection of acute myocardial infarction // Clin. Chim. Acta. 1996. 251. 65-80.
80. Roldan V., MarHn F., Pineda J. et al. Annexin V levels in survivors of early myocardial infarction // Rev. Esp. Cardiol. 2002. 55. 1230-1234.
81. Shojaie M., Sotoodah A., Roozmeh S. et al. Annexin V and anti-annexin V antibodies: two interesting aspects in acute myocardial infarction // Thromb. J. 2009. 7. 13.
82. Васина Л.В. Аннексин А5 и антитела к ан-нексину А5 при остром коронарном синдроме с подъемом и без подъема сегмента ST // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2009. (2). 22-25.
83. Петрищев Н.Н., Васина Л.В. Эндогенные механизмы, препятствующие апоптозу эндотелия при атеросклерозе // Естественные и технические науки. 2008. (4). 116-126.
84. Jacobson M.D., Raff M.C. Programmed cell death and Bcl-2 protection in very low oxygen // Nature. 1995. 374. 814-816.
85. Скулачев В.П. В своем межмембранном пространстве митохондрия таит «белок самоубий-
ства», который, выйдя в цитозоль, вызывает апоптоз (обзор) // Биохимия. 1996. 61. (11). 2060-2063.
86. Брюне Б., Сандау К., фон Кнетен А. Апоп-тотическая гибель клеток и оксид азота. Механизмы активации и антагонистические сигнальные пути // Биохимия. 1998. 63. (7). 966-975.
87. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия Biochemistry. 1998. 63. (7). 992-1006.
88. Тейлор Б.С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.Р. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени. Регуляция и функции // Биохимия. 1998. 63. (7). 905-923.
89. Rossig L., Haendeler J., Hermann C. et al. Nitric oxide down-regulates MKP-3 mRNA levels. involvement in endothelial cell protection from apoptosis // J. Biol. Chem. 2000. 275. 25502-25507.
90. Moriya R., Uehara T., Nomura Y. Mechanism of nitric oxide-induced apop-tosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cells // FEBS Lett. 2000. 484. 253-260.
91. Borutaite V., Morkuniene R., Brown G.C. Nitric oxide donors, nitrosothiols and mitochondrial respiration inhibitors induce caspase activation by different mechanisms // FEBS Lett. 2000. 467. 155159.
92. Hortelano S., Dallaporta B., Zamzami N. et al. Nitric oxide induces apoptosis via triggering mito-chondrial permeability transition // FEBS Lett. 1997. 410. 373-377.
93. Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. Modulation of the mitochondrial permeability transition by nitric oxide // Eur. J. Biochem. 1997. 246. 710-718.
94. Rukoyatkina N., Walter U., Gambaryan S. NO inhibits platelet apoptosis by cGMP-dependent and-independent pathways // BMC Pharmacol. 2009. 9. (Suppl. 1). 60.
95. Wachowicz B., Rywaniak J.Z., Nowak P. Apoptotic markers in human blood platelets treated with peroxynitrite // Platelets. 2008. 19. (8). 624635.
96. Lopez J.J., Salido G.M., Gomez-Arteta E. et al. Thrombin induces apoptotic events through the generation of reactive oxygen species in human platelets // J. Thromb. Haemost. 2007. 5. (6). 1283-1291.
97. Bjorkerud S., Bjorkerud B. Apoptosis is abundant in human atherosclerotic lesions, especially in inflammatory cells (macrophages and T cells), and may contribute to the accumulation of gruel and plaque instability // Am. J. Pathol. 1996. 149. (2). 367-380.
98. HardwickS.J., Hegvi L., Clare K. et al. Apop-tosis in human monocyte-macrophages exposed to oxidized low density lipoprotein // J. Pathol. 1996. 179. (3). 294-302.
99. Joving S., Crisby M., Thyberg J., Nilsson J. DNA fragmentation and ultrastructural changes of degenerating cells in atherosclerotic lesions and smooth muscle cells exposed to oxidized LDL in vitro // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. 17. (10). 22252231.
100. Escargueil-Blanc I., Meilhac O., Pieraggi M.T. et al. Oxidized LDLs induce massive apop-tosis of cultured human endothelial cells through a calcium-dependent pathway. Prevention by aurintri-carboxylic acid // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. 17. (2). 331-339.
101. Papassotiropoulos A., Ludwig M., Naib-Ma-jani W., Rao G.S. Induction of apoptosis and second-
ary necrosis in rat dorsal root ganglion cell cultures by oxidized low density lipoprotein // Neurosci. Lett. 1996. 209. (1). 33-36.
102. Sener A., Ozsavci D., Oba R. et al. Do platelet apoptosis, activation, aggregation, lipid peroxidation and platelet-leukocyte aggregate formation occur simultaneously in hyperlipidemia? // Clin. Biochem. 2005. 38. (12). 1081-1087.
103. Yeh J.J., Tsai S, Wu D.C. et al. P-selectin-dependent platelet aggregation and apoptosis may explain the decrease in platelet count during Helicobacter pylori infection // Blood. 2010. 115. (21). 4247-4253.
PLATELET APOPTOSIS. ON THE ISSUE OF FACTORS OF INSUFFICIENT ANTIPLATELET DRUG EFFECTIVENESS
Gelena Anatol'evna BEREZOVSKAYA
FSBI «Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre n.a. V.A.Almazov» of Ministry of Health and Social Development of the RF 197341, Saint Petersburg, Akkuratov str., 2
Increased platelet aggregation is the bases for the pathogenesis of many diseases. However, it's not always possible to overcome platelets hyperaggregation and to prevent the development of thrombotic complications using antiplatelet drugs. This article focuses on apoptosis of platelets, which are supposed to be regarded as unaccounted factor of platelets activation and as a new predictor of complications with coronary heart diseases patients, and its mechanisms - as a new target for antiplatelet drugs.
Key words: apoptosis, platelets, aggregation, thrombin, caspase, phosphatidyl serine, annexin V.
Berezovskaya G.A. - candidate of medical sciences, senior researcher of the laboratory of acute coronary syndrome, e-mail: [email protected]
