CC BY
213Апиксабан: новые возможности в лечении венозных тромбоэмболических осложнений
Н.М. Воробьёва, Е.П. Панченко
Обсуждаются проблемы лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и преимущества монотерапии новыми пероральными антикоагулянтами, отличающимися от варфарина по механизму действия и другим свойствам. Рассмотрены свойства и преимущества апиксабана - одного из новых пероральных антикоагулянтов, прямого ингибитора фактора Xa, обратимо и селективно блокирующего активный центр фермента. Подробно анализируются результаты клинических исследований AMPLIFY и AMPLIFY-EXT, посвященных изучению эффективности и безопасности использования апиксабана в терапии ВТЭО. Проведено сравнение с аналогичными исследованиями возможностей других новых пероральных антикоагулянтов. Подчеркивается, что недавно в РФ апиксабан был одобрен для лечения ВТЭО, и, таким образом, в распоряжение клиницистов поступил новый эффективный пероральный антикоагулянт с улучшенным профилем безопасности, что, безусловно, расширяет возможности в лечении ВТЭО. Кроме доказанной эффективности апиксабана в качестве монотерапии острого эпизода ВТЭО, в отличие от других антикоагулянтов для вторичной профилактики ВТЭО возможно использование как лечебной, так и профилактической доз апиксабана, что позволяет назначать препарат более широкому контингенту пациентов. Высказано предположение, что внедрение апиксабана в повседневную клиническую практику будет способствовать улучшению исходов ВТЭО. Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, новые пероральные антикоагулянты, апиксабан, клинические исследования, AMPLIFY, AMPLIFY-EXT.
Некоторые недостатки традиционного подхода к лечению венозных тромбоэмболических осложнений
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), такие как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), регистрируются в общей популяции с ежегодной частотой 1-2 случая на 1000 человек и занимают 3-е место в структуре сердечно-сосудистой смертности после инфаркта миокарда и инсульта [1]. Традиционное лечение эпизода ВТЭО включает короткий (не менее 5 дней) курс парентеральных антикоагулянтов (обычно нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (НФГ, НМГ), реже фондапаринукса) с последующей длительной терапией антагонистами витамина К (в частности, варфарином) [2-4]. Согласно рекомендациям, прием варфарина начинают с первого дня лечения парентеральными антикоагулянтами и продолжают не менее 3 мес.
При доказанной эффективности подобного подхода к лечению ВТЭО ему тем не менее присущи некоторые недостатки. Основные сложности, как правило, возникают при использовании варфарина. Это необходимость подбора индивидуальной дозы, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, потребность в регулярном ла-
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва.
Наталья Михайловна Воробьёва - докт. мед. наук, зав. кабинетом медицинской генетики. Елизавета Павловна Панченко - профессор, рук. лаборатории клинических проблем атеротромбоза.
бораторном контроле и развитие геморрагических осложнений с частотой возникновения больших кровотечений 1-2% в год. Кроме того, варфарин начинает действовать не сразу (через 12-72 ч), а насыщение препаратом происходит в среднем к 8-10-му дню, поэтому для подбора индивидуальной дозы и достижения оптимального уровня антикоагуляции требуется время. Определенные неудобства пациентам доставляет и необходимость ежедневных подкожных инъекций парентеральных антикоагулянтов. При этом одновременное применение парентеральных и пероральных антикоагулянтов в начале лечения ВТЭО также увеличивает риск кровотечений.
Теоретически путем преодоления указанных трудностей могло бы быть использование перорального антикоагулянта в виде монотерапии (без парентеральных антикоагулянтов), однако из-за фармакокинетических и фармакодинамических особенностей ни один из представителей антагонистов витамина К для этой цели не подходит. Реализация такого подхода к лечению ВТЭО оказалась возможной лишь с появлением на фармацевтическом рынке новых пероральных антикоагулянтов, отличающихся от варфарина по механизму действия и некоторым свойствам. В настоящее время в нашей стране зарегистрированы и доступны для использования в клинической практике три новых антикоагулянта - дабигатрана этексилат, рива-роксабан и апиксабан.
Апиксабан - пероральный антикоагулянт нового поколения
Апиксабан - один из новых пероральных антикоагулянтов, прямой ингибитор фактора Ха, обратимо и селектив-
но блокирующий активный центр фермента. В отличие от варфарина, механизм действия которого заключается в снижении синтеза в печени четырех витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X), апиксабан воздействует на каскад коагуляции избирательно и блокирует только один фактор свертывания крови. При этом он инги-бирует как свободный, так и связанный фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Препарат обладает довольно высокой биодоступностью (более 50%) при пероральном приеме. Максимальная концентрация в плазме достигается уже через 3-4 ч после приема препарата, а период полувыведения составляет 12 ч. Апиксабан выводится из организма печенью и почками, но, поскольку почечная экскреция составляет всего 27% от общего клиренса, его применение возможно у пациентов с почечной недостаточностью. Кроме быстрого начала действия несомненными преимуществами апиксабана перед варфарином являются применение в фиксированных дозах и отсутствие необходимости лабораторного контроля над уровнем антикоагуляции.
Как и другие пероральные антикоагулянты, апиксабан используется для лечения и профилактики тромбоэмболи-ческих осложнений. Препарат в дозе 5,0 мг 2 раза в день доказал свою эффективность в профилактике кардиоэмбо-лического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, а в дозе 2,5 мг 2 раза в день - в профилактике ВТЭО после больших ортопедических операций [5-7]. Возможности использования апиксабана в терапии ВТЭО изучали в двух исследованиях - AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy) и AMPLIFY-EXT (Apixaban after the initial Management of PuLmonary embolism and deep vein thrombosis with Firstline therapy - EXTended treatment) [8, 9]. В AMPLIFY апикса-бан использовали для лечения острого эпизода ВТЭО, а в AMPLIFY-EXT оценивали целесообразность продления терапии апиксабаном после окончания основного курса лечения антикоагулянтами. Результаты этих исследований были опубликованы в 2013 г. Несмотря на то что исследование AMPLIFY-EXT являлось продолжением AMPLIFY, его итоги были опубликованы раньше.
Эффективность и безопасность монотерапии апиксабаном острых эпизодов ТГВ и ТЭЛА. Клиническое исследование AMPLIFY, сравнение со стандартной терапией и терапией другими пероральными антикоагулянтами нового поколения В рандомизированном двойном слепом исследовании AMPLIFY у больных с ВТЭО сравнивали эффективность и безопасность апиксабана и стандартной терапии эноксапа-рином и варфарином. Особенностью этой работы являлось применение апиксабана в качестве монотерапии. Ранее по-
добный дизайн был использован в исследованиях с риваро-ксабаном EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE (Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients with Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism) [10, 11]. В этих работах у больных с острым эпизодом ТГВ и ТЭЛА риваро-ксабан (15 мг 2 раза в день в первые 3 нед, затем 20 мг 1 раз в день) использовали как единственный антикоагулянт, что оказалось не менее эффективным и безопасным, чем стандартная терапия эноксапарином и варфарином.
В исследование AMPLIFY включали больных старше 18 лет с объективно подтвержденным симптомным проксимальным эпизодом ТГВ и/или ТЭЛА. Проксимальным считали тромбоз с вовлечением подколенной или любой выше (проксимальнее) расположенной вены.
Не включали пациентов с активным кровотечением; с высоким риском развития геморрагических осложнений; при наличии противопоказаний к лечению антикоагулянтами; больных с активным раком, у которых планировалось длительное лечение НМГ; при запланированной продолжительности лечения антикоагулянтами менее 6 мес; при наличии других показаний для длительной антикоагулянтной терапии; при наличии показаний для двойной антитромботиче-ской терапии, лечения ацетилсалициловой кислотой в дозах более 165 мг/сут или мощными ингибиторами CYP3A4.
Из исследования были исключены пациенты, получившие до рандомизации более двух доз НМГ, фондапаринук-са или антагониста витамина K, назначаемых 1 раз в день; или более трех доз НМГ, назначаемого 2 раза в день; или непрерывную внутривенную инфузию НФГ длительностью более 36 ч. Также критериями исключения являлись содержание гемоглобина менее 9 г/дл, количество тромбоцитов менее 100,0 х 109/л, уровень креатинина сыворотки более 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л) и клиренс креатинина менее 25 мл/мин.
Больные были рандомизированы в две группы - апиксабана и стандартного лечения (эноксапарин + варфарин). Пациенты 1-й группы принимали апиксабан 10 мг 2 раза в день в первые 7 дней, затем 5,0 мг 2 раза в день в течение 6 мес, а также получали инъекции плацебо эноксапарина и таблетки плацебо варфарина. Пациенты 2-й группы получали инъекции эноксапарина (1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) не менее 5 дней и варфарин в индивидуально подобранных дозах начиная с 1-го дня лечения эноксапарином в течение 6 мес, а также таблетки плацебо апиксабана. Целевые значения международного нормализованного отношения (МНО) у лиц, принимавших варфарин, составляли 2,0-3,0. Инъекции эноксапарина или плацебо прекращали при достижении значений МНО 2,0. Состояние больных оценивали по телефону или во время визитов в клинику через 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 нед после рандомизации, а также спустя 30 дней после окончания лечения.
Первичной конечной точкой эффективности считали симптомный рецидив ВТЭО или смерть вследствие ВТЭО.
с
Таблица 1. Характеристики больных ВТЭО в исследовании
Вторичные конечные точки эффективности включали каждый из компонентов первичной конечной точки, а также случаи смерти от сердечно-сосудистых и любых других причин. Дополнительной вторичной конечной точкой была комбинация симптомных рецидивов ВТЭО, больших кровотечений, случаев смерти от симптомных рецидивов ВТЭО, сердечно-сосудистых и любых других причин.
Первичной конечной точкой безопасности были большие кровотечения. Вторичной конечной точкой безопасности считали комбинацию большого и клинически значимого малого кровотечения. Кровотечение определяли как большое, если оно было массивным, с локализацией в жизненно важных органах или критических местах, сопровождалось снижением уровня гемоглобина на 2 г/дл и более, требовало переливания двух и более порций крови или привело к летальному исходу [12]. Клинически значимое малое кровотечение не соответствовало критериям большого, но при этом требовало обращения к врачу, проведения медицинского вмешательства или прерывания приема препарата, а также сопровождалось ухудшением качества жизни [13].
В период с августа 2008 г по август 2012 г. в исследование было включено 5400 пациентов из 358 центров 28 стран. Основные характеристики больных представлены в табл. 1. Следует отметить, что подавляющее большинство пациентов, принимавших апиксабан, до рандомизации в течение 1-2 сут получали парентеральные антикоагулянты. В группе стандартной терапии медиана продолжительности лечения эноксапарином составила 6,5 дня (интерквар-тильный размах 5,0-8,0). Значения МНО соответствовали терапевтическому диапазону (2,0-3,0) 61% времени, не достигали целевых значений (МНО <2,0) 23% времени и превышали их (МНО >3,0) 16% времени. В группе апиксабана приверженность лечению составляла >80% у 96% больных.
Рецидивы ВТЭО возникли у 59 (2,3%) из 2609 больных в группе апиксабана и у 71 (2,7%) из 2635 больных в группе стандартной терапии (относительный риск (ОР) для апи-ксабана 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-1,18; р < 0,001 для гипотезы о том, что апиксабан не хуже стандартного лечения) (табл. 2).
Среди пациентов, у которых при включении в исследование имел место изолированный ТГВ, первичные конечные точки были зафиксированы у 38 (2,2%) из 1698 в группе апиксабана и у 47 (2,7%) из 1736 в группе стандартной терапии (ОР для апиксабана 0,83; 95% ДИ 0,54-1,26). В подгруппе больных с ТЭЛА первичные конечные точки зарегистрированы у 21 (2,3%) из 900 в группе апиксабана и у 23 (2,6%) из 886 в группе стандартной терапии (ОР для апиксабана 0,90; 95% ДИ 0,50-1,61).
Большие кровотечения возникли у 15 (0,6%) из 2676 пациентов в группе апиксабана и у 49 (1,8%) из 2689 пациентов в группе стандартной терапии (ОР для апиксабана 0,31;
AMPLIFY (М ± SD) [8]
Характеристики Апиксабан (n=2691) Стандартная терапия (n = 2704)
Возраст, годы 57,2 ± 16,0 56,7 ± 16,0
Мужской пол, n (%) 1569 (58,3) 1598 (59,1)
Масса тела, кг 84,6 ± 19,8 84,6 ± 19,8
количество больных, n (%)
<60 кг 231 (8,6) 245 (9,1)
60-100 кг 1932 (71,8) 1936 (71,6)
>100 кг 522 (19,4) 518 (19,2)
нет данных 6(0,2) 5(0,2)
Клиренс креатинина, n (%)
<30 мл/мин 14 (0,5) 15 (0,6)
30-50 мл/мин 161 (6,0) 148 (5,5)
50-80 мл/мин 549 (20,4) 544 (20,1)
>80 мл/мин 1721 (64,0) 1757 (65,0)
нет данных 246 (9,1) 240 (8,9)
Диагноз, n (%)
ТГВ 1749 (65,0) 1783 (65,9)
ТЭЛА 678 (25,2) 681 (25,2)
ТГВ + ТЭЛА 252 (9,4) 225 (8,3)
не определен 12 (0,4) 15 (0,6)
Локализация тромбов при ТГВ, n/N (%)
подколенная вена 426/1749 (24,4) 441/1783 (24,7)
бедренная вена 570/1749 (32,6) 585/1783 (32,8)
общая бедренная или подвздошная вена 753/1749 (43,1) 754/1783 (42,3)
дистальные вены 0/1749 3/1783 (0,2)
Время от начала симптомов ВТЭО до рандомизации, дни [Ме (25%; 75%)] 5 (3; 9) 5 (3; 9)
Характеристика эпизода ВТЭО, n (%)
неспровоцированный (беспричинный) 2416 (89,8) 2429 (89,8)
спровоцированный 272 (10,1) 272 (10,1)
неизвестно 3 (0,1) 3 (0,1)
Факторы риска рецидива ВТЭО, n (%)
предшествующий эпизод ВТЭО 463 (17,2) 409 (15,1)
известная тромбофилия 74 (2,8) 59 (2,2)
активный рак 66 (2,5) 77 (2,8)
НФГ, НМГ или фондапаринукс до рандомизации, n (%)
нет 358 (13,3) 381 (14,1)
<12 ч 371 (13,8) 341 (12,6)
12-24ч 1116 (41,5) 1126 (41,6)
24-36 ч 587 (21,8) 613 (22,7)
36-48 ч 231 (8,6) 211 (7,8)
>48 ч 22 (0,8) 26 (1,0)
нет данных 6(0,2) 6 (0,2)
Таблица 2. Первичные и вторичные конечные точки в исследовании AMPLIFY [8]
Показатель Апиксабан (n=2691) Стандартная терапия (n = 2704) ОР (95% ДИ)
Эффективность
Количество больных, п 2609 2635 -
Первый рецидив ВТЭО, п (%) 59 (2,3)* 71 (2,7) 0,84 (0,60-1,18)
Вид первого рецидива ВТЭО, п (%)
фатальная ТЭЛА 1 (<0,1) 2 (0,1) -
смерть предположительно вследствие ТЭЛА 11 (0,4) 13 (0,5) -
нефатальная ТЭЛА ± ТГВ 27 (1,0) 23 (0,9) -
изолированный ТГВ 20 (0,8) 33 (1,3) -
Безопасность
Количество больных, п 2676 2689 -
Большое кровотечение, п (%) 15 (0,6)* 49 (1,8) 0,31 (0,17-0,55)
Вид кровотечения, п (%)
фатальное 1 (<0,1) 2 (0,1) -
нефатальное в жизненно важные органы: 4 (0,1) 14 (0,5) -
внутричерепное 3 (0,1) 6(0,2) -
забрюшинное 1 (<0,1) 3 (0,1) -
внутригрудное 0 1 (<0,1) -
внутриглазное 0 2 (0,1) -
внутрисуставное 0 2 (0,1) -
другое нефатальное большое: 10 (0,4) 33 (1,2) -
желудочно-кишечное 7(0,3) 18 (0,7) -
внутримышечное 0 5(0,2) -
носовое 1 (<0,1) 1 (<0,1) -
урогенитальное 1 (<0,1) 3 (0,1) -
подкожные гематомы 1 (<0,1) 6(0,2) -
Клинически значимое малое кровотечение, п (%) 103 (3,8) 215 (8,0) 0,48 (0,38-0,60)
Большое или клинически значимое малое кровотечение, п (%) 115 (4,3)* 261 (9,7) 0,44 (0,36-0,55)
Смерть
Количество умерших, n/N (%) 41/2676 (1,5) 52/2689 (1,9) 0,79 (0,53-1,19)
Причина смерти, n (%):
подтвержденная или предполагаемая ТЭЛА 12 (0,4) 16 (0,6) -
сердечно-сосудистая 3 (0,1) 7(0,3) -
кровотечение 2 (0,1) 3 (0,1) -
рак 14 (0,5) 14 (0,5) -
инфекционные заболевания 9(0,3) 7(0,3) -
другое 1 (<0,1) 5(0,2) -
Комбинированная конечная точка
ВТЭО или смерть от сердечно-сосудистых причин, n/N (%) 61/2609 (2,3)** 77/2635 (2,9) 0,80 (0,57-1,11)
ВТЭО или смерть от любых причин, n/N (%) 84/2609 (3,2)*** 104/2635 (3,9) 0,82 (0,61-1,08)
ВТЭО, смерть вследствие ВТЭО или большое кровотечение, n/N (%) 73/2609 (2,8)* 118/2635 (4,5) 0,62 (0,47-0,83)
* р < 0,001; ** р = 0,18; *** р = 0,16; * р = 0,001.
95% ДИ 0,17-0,55; р < 0,001 для гипотезы о том, что апиксабан лучше стандартной терапии) (см. табл. 2).
За период 30-дневного наблюдения после окончания основного лечения рецидивы ВТЭО отмечены у 6 пациентов (0,2%) из группы апиксабана и у 9 пациентов (0,3%) из группы стандартной терапии.
Таким образом, результаты исследования AMPLIFY свидетельствуют о том, что при лечении острого эпизода ВТЭО монотерапия апиксабаном (10 мг 2 раза в день в первые 7 дней, затем 5,0 мг 2 раза в день в течение 6 мес) столь же эффективна, как и стандартное лечение энокса-парином и варфарином (МНО 2,0-3,0), но при этом более
с
безопасна и ассоциируется с относительным снижением риска возникновения больших кровотечений на 69%.
Полученные данные хорошо согласуются с результатами ранее проведенных исследований EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-РЕ с ривароксабаном и указывают на целесообразность и клинические преимущества применения новых пероральных антикоагулянтов (ривароксабана и апиксабана) в качестве монотерапии при лечении острого эпизода ВТЭО, при этом позиции апиксабана представляются более убедительными из-за большей эффективности у больных с ТЭЛА и большей безопасности в целом. Возможности использования еще одного нового перорально-го антикоагулянта - дабигатрана этексилата - в качестве единственного антикоагулянта при лечении острого эпизода ВТЭО пока не изучены.
По данным исследований EINSTEIN, монотерапия ри-вароксабаном оказалась эффективнее стандартного лечения эноксапарином и варфарином только у больных с ТГВ (ОР 0,68; 95% ДИ 0,44-1,04), а в подгруппе больных с ТЭЛА не было обнаружено ее преимуществ перед стандартной терапией (ОР 1,12; 95% ДИ 0,75-1,68). При анализе данных в подгруппах в исследовании AMPLIFY было выявлено, что терапия апиксабаном была одинаково эффективна как у больных с ТГВ, так и у пациентов, перенесших ТЭЛА, но в сравнении с данными исследования EINSTEIN-DVT снижение риска рецидива ВТЭО у больных с ТГВ оказалось не столь выраженным и составило 17% против 32%. Важно отметить, что исследования программы EINSTEIN были организованы отдельно для каждой нозологии, при этом частота изолированной ТЭЛА в EINSTEIN-DVT составила 8%, а сопутствующий ТГВ имел место у 25% больных с ТЭЛА в EINSTEIN-РЕ. В исследовании AMPLIFY частота встречаемости ТЭЛА (изолированной или в сочетании с ТГВ) составила 35%. Исходя из этого при лечении острого эпизода ТЭЛА предпочтительным представляется назначение апи-ксабана, а при лечении острого эпизода изолированного ТГВ - ривароксабана.
Среди трех новых пероральных антикоагулянтов апи-ксабан наиболее безопасен в отношении риска геморрагических осложнений, что является, пожалуй, самым значимым его преимуществом перед другими препаратами. Так, в сравнении со стандартной терапией эноксапарином и варфарином прием апиксабана в течение 6 мес ассоциировался со снижением риска больших кровотечений на 69%, клинически значимых малых кровотечений - на 52%, больших или клинически значимых малых кровотечений -на 56%. В то же время в исследовании RE-COVER (Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism) на фоне 6-месячной терапии дабигатраном риск любых кровотечений у больных с ВТЭО оказался ниже на 29%, а риск больших кровотечений - на 37%, чем на фоне лечения эноксапарином и варфарином [14]. В исследовании
EINSTEIN-DVT риск геморрагических осложнений был практически одинаковым как на фоне приема риварокса-бана, так и на фоне стандартного лечения, а в EINSTEIN-PE терапия ривароксабаном ассоциировалась со снижением риска больших кровотечений на 51% при практически одинаковой суммарной частоте больших и клинически значимых малых кровотечений (10,3% в группе ривароксабана против 11,4% в группе стандартной терапии; ОР 0,90; 95% ДИ 0,76-1,07; р = 0,23).
В исследовании AMPLIFY эффективность и безопасность апиксабана были подтверждены в подгруппах больных старше 75 лет, с массой тела более 100 кг, с использованием парентеральных антикоагулянтов перед рандомизацией и с различной продолжительностью такого лечения. Тем не менее необходимо дальнейшее изучение эффективности и безопасности апиксабана в подгруппах больных с ВТЭО, клинические особенности которых (низкая масса тела, активный рак, клиренс креатинина менее 50 мл/мин) не были учтены в AMPLIFY
Таким образом, результаты исследования AMPLIFY указывают на то, что апиксабан наряду с ривароксабаном и дабигатрана этексилатом является столь же эффективным пероральным антикоагулянтом с возможностью использования в качестве монотерапии в остром периоде ВТЭО, но значительно превосходит их по безопасности.
Эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии апиксабаном. Клиническое исследование AMPLIFY-EXT, сравнение c другими пероральными антикоагулянтами нового поколения В соответствии с рекомендациями, минимальная продолжительность лечения антикоагулянтами у больных, перенесших ВТЭО, составляет 3 мес [2-4]. Однако результаты многочисленных клинических исследований и многолетний практический опыт врачей по всему миру свидетельствуют о том, что подавляющее большинство пациентов с эпизодом ВТЭО нуждаются в более длительной (зачастую пожизненной) антикоагулянтной терапии, при этом оптимальная продолжительность такого лечения до сих пор не определена. Целесообразность продления ан-тикоагулянтной терапии после окончания основного 3-месячного курса лечения обусловлена тем, что риск рецидива ВТЭО после прекращения лечения остается довольно высоким в течение многих лет [15, 16]. Этот риск особенно высок у больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО, у которых частота рецидивов ВТЭО достигает 20% в течение 2 лет после прекращения приема антикоагулянтов [16-20]. Продление лечения антикоагулянтами, безусловно, снижает риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с повышением риска кровотечений, а также требует лабораторного контроля над уровнем антикоагуляции при назначении варфа-рина. Поэтому считается, что прием антикоагулянтов мо-
Л
жет быть продолжен в том случае, если ожидаемая польза от продления терапии преобладает над риском геморрагических осложнений. Поскольку рутинное использование новых пероральных антикоагулянтов более удобно и менее обременительно как для врачей, так и для пациентов из-за назначения в фиксированных дозах и отсутствия необходимости в лабораторном контроле, то в последние годы активно изучаются возможности их применения с целью вторичной профилактики ВТЭО у больных, завершивших основной 3-месячный курс лечения.
Так, в исследовании AMPLIFY-EXT оценивали целесообразность продления антикоагулянтной терапии после окончания основного 6-12-месячного курса лечения. Для этого сравнивали два режима дозирования апиксабана (2,5 и 5,0 мг 2 раза в день) между собой и с плацебо. Дополнительные цели исследования состояли в том, чтобы определить, насколько эффективна и безопасна низкая доза апиксабана (2,5 мг 2 раза в день), и оценить влияние терапии апиксабаном на риск неблагоприятных артериальных тромботических событий (инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти).
В период с мая 2008 г. по июль 2011 г. в исследование было включено 2482 больных, из них 840 пациентов было рандомизировано в группу апиксабана 2,5 мг 2 раза в день, 813 - в группу апиксабана 5,0 мг 2 раза в день и 829 - в группу плацебо (табл. 3). Часть пациентов, вошедших в AMPLIFY-EXT, ранее являлись участниками AMPLIFY; остальные больные до участия в AMPLIFY-EXT получали стандартное лечение эноксапарином и варфарином. Пациентов включали в AMPLIFY-EXT примерно через 7 дней после получения последней дозы предшествующего антикоагулянта. У всех больных, ранее принимавших варфарин, значения МНО на момент включения не превышали 2,0. Длительность приема апиксабана/плацебо составила 12 мес.
Частота первичной конечной точки, включавшей симп-томные рецидивы ВТЭО и/или связанные с ними летальные исходы, составила 8,8% в группе плацебо, 1,7% - в группе апиксабана 2,5 мг и 1,7% - в группе апиксабана 5,0 мг (табл. 4), что в сравнении с плацебо соответствовало снижению риска на 81 и 80% для апиксабана 2,5 и 5,0 мг соответственно.
Частота больших кровотечений составила 0,5% в группе плацебо, 0,2% в группе апиксабана 2,5 мг и 0,1% в группе апиксабана 5,0 мг, частота клинически значимых малых кровотечений - 2,3; 3,0 и 4,2% соответственно.
Удивительно, но риск больших кровотечений при приеме обеих доз апиксабана оказался ниже, чем при лечении плацебо. Риск больших кровотечений на фоне приема лечебной дозы апиксабана (5,0 мг 2 раза в день) также был почти в 2 раза ниже, чем на фоне приема профилактической дозы (2,5 мг 2 раза в день).
Частота случаев смерти от любых причин составила 1,7% в группе плацебо, 0,8% в группе апиксабана 2,5 мг
Таблица 3. Характеристики больных ВТЭО в исследовании AMPLIFY-EXT (М ± SD) [9]
Характеристики Апиксабан 2,5 мг (n = 840) Апиксабан 5,0 мг (n = 813) Плацебо (n = 829)
Возраст, годы 56,6 ± 15,3 56,4 ± 15,6 57,1 ± 15,2
Мужской пол, п (%) 487 (58,0) 469 (57,7) 468 (56,5)
Масса тела, кг 85,7 ± 19,8 85,7 ± 19,1 84,7 ± 18,6
количество больных, п (%)
<60 кг 58 (6,9) 59 (7,3) 48 (5,8)
>60 кг 780 (92,9) 751 (92,4) 778 (93,8)
нет данных 2(0,2) 3(0,4) 3(0,4)
Клиренс креатинина, п (%):
<30 мл/мин 1 (0,1) 3(0,4) 2(0,2)
30-50 мл/мин 47 (5,6) 41 (5,0) 44 (5,3)
50-80 мл/мин 174 (20,7) 168 (20,7) 194 (23,4)
>80 мл/мин 595 (70,8) 580 (71,3) 564 (68,0)
нет данных 23 (2,7) 21 (2,6) 25 (3,0)
Диагноз, п (%)
ТГВ 544 (64,8) 527 (64,8) 551 (66,5)
ТЭЛА 296 (35,2) 286 (35,2) 278 (33,5)
Факторы риска рецидива ВТЭО, п (%)
активный рак 15 (1,8) 9 (1,1) 18 (2,2)
иммобилизация 19 (2,3) 29 (3,6) 22 (2,7)
предшествующий эпизод ВТЭО 99 (11,8) 118 (14,5) 99 (11,9)
известная тромбофилия 32 (3,8) 26 (3,2) 36 (4,3)
прием антитромбоцитарных препаратов 120 (14,3) 96 (11,8) 107 (13,0)
Идиопатический (беспричинный) эпизод ВТЭО, п (%) 783 (93,2) 737 (90,7) 755 (91,1)
Спровоцированный эпизод ВТЭО, п (%) 56 (6,7) 76 (9,3) 72 (8,7)
и 0,5% в группе апиксабана 5,0 мг. Риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был существенно ниже у пациентов, получавших апиксабан (см. табл. 4). Снижение риска в сравнении с плацебо составило 64% в группе апиксабана 2,5 мг и 57% в группе апиксабана 5,0 мг
За период 30-дневного наблюдения после окончания активного лечения симптомные рецидивы ВТЭО возникли у 2 пациентов (0,2%) в группе плацебо, у 3 (0,4%) - в группе апиксабана 2,5 мг и у 5 (0,6%) - в группе апиксабана 5,0 мг Неблагоприятные сердечно-сосудистые события отмечены у 2 больных (по 1 случаю в группах апиксабана 2,5 и 5,0 мг).
Итак, у больных с ВТЭО, завершивших основное 6-12-месячное лечение антикоагулянтами, продление терапии апиксабаном как в лечебной (5,0 мг 2 раза в день), так и в профилактической (2,5 мг 2 раза в день) дозе оказалось эффективным и безопасным, поскольку сопрово-
с
Таблица 4. Исходы ВТЭО в исследовании AMPLIFY-EXT (n (%)) [9]
Апиксабан 2,5 мг (n = 840) Апиксабан 5,0 мг (n = 813) ОР (95% ДИ)
Исходы Плацебо (n = 829) апиксабан 2,5 мг vs плацебо апиксабан 5,0 мг vs плацебо апиксабан 2,5 мг vs 5,0 мг
Рецидив ВТЭО или смерть от любых причин 32 (3,8) 34 (4,2) 96 (11,6) 0,33 (0,22-0,48) 0,36 (0,25-0,53) -
Рецидив ВТЭО или смерть, связанная с ВТЭО 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11-0,33) 0,20 (0,11-0,34) 0,97 (0,46-2,02)
Сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда 4(0,5) 5 (0,6) 11 (1,3) 0,36 (0,11-1,12) 0,47 (0,16-1,33) 0,77 (0,21-2,88)
или инсульт
Рецидив ВТЭО, смерть вследствие ВТЭО, инфаркт 18 (2,1) 19 (2,3) 83 (10,0) 0,21 (0,13-0,35) 0,23 (0,14-0,38) 0,92 (0,48-1,74)
миокарда, инсульт или
сердечно-сосудистая смерть
Большие кровотечения 2(0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09-2,64) 0,25 (0,03-2,24) 1,93 (0,18-21,25)
Клинически значимые малые 25 (3,0) 34 (4,2) 19 (2,3) 1,29 (0,72-2,33) 1,82 (1,05-3,18) 0,71 (0,43-1,18)
кровотечения
Большие или клинически 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69-2,10) 1,62 (0,96-2,73) 0,74 (0,46-1,22)
значимые малые
кровотечения
Рецидив ВТЭО, смерть вследствие ВТЭО, инфаркт 20 (2,4) 20 (2,5) 86 (10,4) 0,23 (0,14-0,37) 0,24 (0,15-0,38) 0,97 (0,52-1,79)
миокарда, инсульт,
сердечно-сосудистая смерть или большое кровотечение
ждалось значительным снижением риска рецидивов ВТЭО без повышения риска больших кровотечений. При анализе данных в подгруппах было выявлено, что преимущества апиксабана были не столь очевидными лишь у больных с ВТЭО старше 75 лет, с массой тела менее 60 кг и при наличии умеренной или тяжелой почечной недостаточности. Однако количество таких пациентов оказалось невелико -15% от общего числа участников AMPLIFY-EXT
Результаты исследования AMPLIFY-EXT сопоставимы с таковыми исследования EINSTEIN-Extension, в котором также оценивали целесообразность продления терапии ривароксабаном у больных с ВТЭО, завершивших основной 6-12-месячный курс лечения антикоагулянтами [10]. В отличие от AMPLIFY-EXT в EINSTEIN-Extension использовали только одну дозу ривароксабана (20 мг 1 раз в день) и сравнивали ее с плацебо; продолжительность лечения составляла 6 или 12 мес. Эффективность ривароксабана и апиксабана в отношении вторичной профилактики ВТЭО оказалась одинаковой (снижение риска рецидива ВТЭО в EINSTEIN-Extension составило 82%), но профиль безопасности ривароксабана был несколько хуже. В группе рива-роксабана большие кровотечения возникли у 4 пациентов (0,7%); у лиц, получавших плацебо, больших кровотечений не было (р = 0,11). Однако, включая клинически значимые малые кровотечения, частота геморрагических осложнений в этой работе составила 1,2% в группе плацебо и 5,4% в группе ривароксабана. Это были преимущественно кровотечения из слизистых оболочек, поэтому большинство пациентов (81%) возобновили или продолжили терапию.
Выводы
Полученные данные указывают на то, что в сравнении с плацебо продление антикоагулянтной терапии еще на 6-12 мес у больных с ВТЭО, завершивших основной 6-12-месячный курс лечения антикоагулянтами, высокоэффективно и ассоциируется со снижением риска рецидива ВТЭО на 80-82% без повышения риска геморрагических осложнений, при этом терапия апиксабаном представляется более безопасной, нежели ривароксабаном. Учитывая, что совсем недавно в нашей стране апиксабан был одобрен для лечения ВТЭО, в распоряжение клиницистов поступил новый эффективный пероральный антикоагулянт с улучшенным профилем безопасности, что, безусловно, расширяет возможности в лечении ВТЭО. Кроме доказанной эффективности апиксабана в качестве монотерапии острого эпизода ВТЭО, в отличие от других антикоагулянтов для вторичной профилактики ВТЭО возможно использование как лечебной, так и профилактической доз апиксабана, что позволяет назначать препарат более широкому контингенту пациентов. Внедрение апиксабана в повседневную клиническую практику, надо полагать, будет способствовать улучшению исходов ВТЭО.
Список литературы
1. Goldhaber S.Z., Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis // Lancet. 2012. V. 379. P. 1835-1846.
2. Kearon C., Akl E.A., Comerota A.J. et al.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College
of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2012. V. 141. Suppl. 2. P. e419S-e494S.
3. Konstantinides S.V., Torbicki A., Agnelli G. et al.; Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism // Eur. Heart J. 2014. V. 35. P. 3033-3069, 3069a-3069k.
4. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010. Т. 4(2). № 1.
5. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. Р. 981-992.
6. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. V. 364. Р. 806-817.
7. Raskob G.E., Gallus A.S., Pineo G.F. et al. Apixaban versus enoxa-parin for thromboprophylaxis after hip or knee replacement: pooled analysis of major venous thromboembolism and bleeding in 8464 patients from the ADVANCE-2 and ADVANCE-3 trials // J. Bone Joint Surg. Br. 2012. V. 94. Р. 257-264.
8. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A. et al.; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2013. V. 369. Р. 799-808.
9. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A. et al.; AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2013. V. 368. Р. 699-708.
10. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboem-bolism // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. Р. 2499-2510.
11. EINSTEIN-PE Investigators; Büller H.R., Prins M.H., Lensin A.W. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism // N. Engl. J. Med. 2012. V. 366. Р. 1287-1297.
12. Schulman S., Kearon C.; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the
International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients // J. Thromb. Haemost. 2005. V. 3. P. 692-694.
13. van Gogh Investigators; Buller H.R., Cohen A.T., Davidson B. et al. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease // N. Engl. J. Med. 2007. V. 357. P. 1094-1104.
14. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K. et al.; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2009. V. 361. P. 2342-2352.
15. Schafer A.I. Venous thrombosis as a chronic disease // N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. P. 955-956.
16. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A. et al. The longterm clinical course of acute deep venous thrombosis // Ann. Intern. Med. 1996. V. 125. P. 1-7.
17. Schulman S., Rhedin A.-S., Lindmarker P. et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group // N. Engl. J. Med. 1995. V. 332. P. 1661-1665.
18. Agnelli G., Prandoni P., Santamaria M.G. et al.; Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators // N. Engl. J. Med. 2001. V. 345. P 165-169.
19. Agnelli G., Prandoni P., Becattini C. et al.; Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism // Ann. Intern. Med. 2003. V. 139. P. 19-25.
20. Kearon C., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. P. 901-907.
АТМОСФЕРА
í rrt tí.f^j/x <■ / <■ НОВОСТИ КАРДИОЛОГИИ
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"дтмосФЕРД. новости кардиологии"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 380 руб., на один номер - 190 руб.
Подписной индекс 37211.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на эти и любые другие журналы издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
