CC BY
332
Ю.В. ШУБИК, д.м.н., профессор
АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ:
НОВЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Хорошо известно, что самыми частыми и грозными осложнениями фибрилляции предсердий (ФП) являются системные тромбоэмболии (ТЭ) и в еще большей степени ишемические инсульты (ИИ). Известно также, что основным источником ТЭ являются тромбы в левом предсердии (ЛП), вернее, в ушке ЛП. Однако, говоря о длительном медикаментозном лечении ФП, мы подразумеваем в первую очередь терапию, ориентированную на контроль ритма и контроль частоты сердечных сокращений. И совершенно напрасно! Ведь больные умирают не от ФП, а от ее осложнений.
Ключевые слова:
антитромботическая терапия, пероральные антикоагулянты, ривароксабан, дабигатран, эдоксабан, апиксабан, варфарин
Результаты многочисленных клинических исследований позволили определить целый ряд факторов, ассоциированных с повышением риска ИИ у больных с ФП, что повлекло за собой разработку шкалы по оценке вероятности его развития. С 2010 г. для оценки риска ТЭ используется шкала СНАДО^АБс, в соответствии с которой все факторы риска (ФР) условно (в зависимости от «веса» в баллах) разделены на две категории: «большие» и «клинически значимые небольшие». К «большим» отнесли наличие в анамнезе инсульта, транзи-торной ишемической атаки (ТИА) или системной ТЭ, а также возраст 75 лет и более. Каждый «большой» ФР оценивается в два балла. Естественно, при митральном стенозе и протезированных клапанах сердца риск развития ИИ и системных ТЭ также высокий. Все остальные ФР назвали «небольшими клинически значимыми». Это хроническая сердечная недостаточность, особенно с умеренной или тяжелой систолической дисфункцией левого желудочка со снижением фракции выброса 40% и менее, артериальная гипертензия, сахарный диабет, а также
ШКАЛА CHA2DS2-VASC
Факторы риска
Хроническая сердечная недостаточность/дисфункция левого желудочка
Баллы
Артериальная гипертензия
Возраст » 75 лет
Сахарный диабет
Инсульт/ТИА/тромбоэмболии
Болезни сосудов
Возраст 65-74 года
Женский пол
Максимум баллов
женский пол, возраст 65-74 года и сосудистые заболевания, о наличии которых свидетельствуют перенесенный инфаркт миокарда, атеросклеро-тические бляшки в аорте и заболевание периферических артерий. За каждый из них присваивается один балл. Отметим, что женский пол независимо увеличивает общий риск ИИ только в возрасте 65 лет и старше, и как единственный ФР не рассматривается.
Важно, что показания к профилактике ТЭ определяются исключительно наличием, характером и числом ФР, но не формой ФП. При пароксизмаль-ной, персистирующей и хронической ФП риск одинаков. Рекомендации к антитромботической терапии при трепетании предсердий полностью соответствуют таковым при ФП, и рассматривать их отдельно не имеет смысла.
9
ПОДХОДЫ К АНТИТРОМБОТИЧЕСКОИ ТЕРАПИИ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ
Категория риска Индекс CHA2DS2-VASc Рекомендуемая антитромботическая терапия
Один «большой» ФР или «клинически значимых небольших» ФР » 2 Пероральные антикоагулянты
Один «клинически значимый небольшой» ФР 1 ПА или ацетилсалициловая кислота 75-325 мг/сут. ПА имеют преимущество
Нет ФР 0 Ацетилсалициловая кислота 75-325 мг/сут или (предпочтительно) без антитромботических средств
Показания к антитромботической терапии в соответствии с новой шкалой можно сформулировать следующим образом. При наличии одного «большого» ФР или двух и более «клинически значимых небольших», т. е. при количестве баллов по шкале 2 и более, рекомендовано назначать пероральные антикоагулянты (ПА). При одном «клинически значимом небольшом» ФР можно выбирать между ПА или ацетилсалициловой кислотой в суточной дозе от 75 до 325 мг, но преимущество следует отдавать ПА. Наконец, при отсутствии ФР может быть назначена ацетилсалициловая кислота, но предпочтительно обойтись без антитромботической терапии. Показания к назначению ацетилсалициловой кислоты в настоящее время представляются весьма скромными. Это продиктовано двумя важными обстоятельствами. С одной стороны, преимущество ПА перед антиагрегантами для профилактики ТЭ никаких сомнений не вызывает. С другой - представления о том, что антиагреганты более безопасны, чем ПА, в плане риска кровотечений, оказались несостоятельными.
Хорошо известно, что при профилактике ТЭ обратная сторона медали - высокий риск кровотечений, в т. ч. т. н. больших: внутричерепных и желудочно-кишечных. Этот риск удобно оценивать по специальной шкале, предложенной в 2010 г. и получившей название HAS-BLED. ФР кровотечений считаются артериальная гипертензия, дисфункция почек и печени, инсульт и кровотечение в анамнезе, лабильное международное нормализованное отношение (МНО) при лечении вар-фарином, возраст старше 65 лет, а также употребление некоторых лекарств или алкоголя. Суммарное количество баллов, которое пациент может набрать по этой шкале - 9, но уже при наличии трех баллов и более риск кровотечения считается высоким. Хотелось бы подчеркнуть, что высокий риск кровотечений - вовсе не повод для обсуждения вопроса о целесообразности назначения варфа-рина и других ПА. Для этого, как мы
Тем не менее небольшая «экологическая ниша» для назначения анти-агрегантов все же имеется. Они показаны тем больным, которые не переносят ПА по причинам, не связанным с кровотечениями, а также тем, кто категорически отказывается их принимать. В качестве альтернативы
предложена двойная терапия анти-агрегантами ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом (соответственно в дозе 75-100 мг и 75 мг в сутки), или - что менее эффективно - только одним антиагрегантом: ацетилсалициловой кислотой.
ПОДХОДЫ К АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ
Обозначение Клиническая характеристика Присвоено баллов
H Артериальная гипертензия 1
A Дисфункция почек и печени (1 балл каждая) 1 или 2
S Инсульт 1
B Кровотечение 1
L Лабильное МНО 1
E Возраст > 65 лет 1
D Некоторые лекарства или алкоголь (1 балл каждый) 1 или 2
Максимум 9
уже знаем, есть шкала СНА,ОБ,-УАЗе. дозы. Отметим, что некоторые ФР Три балла и более по шкале HAS-BLED - (кровотечения, артериальная гиперпризыв к их более осторожному тензия, инсульт и возраст старше 65 назначению, более тщательному кон- лет) одновременно являются ФР тром-тролю, в ряде случаев - к коррекции боэмболических осложнений.
Помимо терапии антиагрегантами, существует и нефармакологическая альтернатива лечению ПА. Это закрытие ушка ЛП как основного места тром-бообразования специальным устройством, окклюдером, а также его хирургическая резекция или ушивание. Разработанные в последнее время малоинвазивные методики окклюзии отверстия ушка ЛП получают все более широкое распространение. Их роль в профилактике ТЭ отражена в современных рекомендациях по лечению ФП, хотя класс показаний пока невысок. Процедура может быть рекомендована только при наличии противопоказаний к приему ПА. Она является весьма дорогостоящей и пока не выполняется в рамках высокотехнологичной медицинской помощи. Что же
Радикально изменили наши представления об антитромботической терапии у больных с неклапанной ФП новые ПА. Это прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат) и прямые ингибиторы фактора Ха, такие как апиксабан, бетриксабан, ривароксабан и эдоксабан. В отличие от антагонистов витамина К, которые блокируют образование нескольких активных витамин К-зависимых факторов свертывания крови, II, VII, IX и Х, эти препараты блокируют активность только одного этапа коагуляции. В настоящее время в России зарегистрированы три новых ПА: апикса-бан (Эликвис®), дабигатрана этексилат (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®). Появление в нашем арсенале новых ПА вполне можно назвать революцией: ведь они обладают целым рядом принципиально важных преимуществ перед антагонистами витамина К, представленных на рисунке. К ним следует отнести: ■ сравнимую эффективность в отношении профилактики ИИ и системных ТЭ при большей безопасности в отношении риска больших кровотечений, в частности геморрагического инсульта;
ОБЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА НОВЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ В СРАВНЕНИИ С ВАРФАРИНОМ
■ Сравнимая эффективность в отношении профилактики инсульта и тромбоэмболий при большей безопасности в отношении риска «больших» кровотечений, в частности геморрагического инсульта
■ Тенденция к снижению смертности
■ Меньшее взаимодействие с другими лекарствами и пищевыми продуктами
■ Отсутствие необходимости постоянного контроля за показателями свертываемости крови
■ тенденцию к снижению смертности;
■ меньшее взаимодействие с другими лекарствами и пищевыми продуктами;
■ отсутствие необходимости постоянного контроля над показателями свертываемости крови.
Последнее обстоятельство представляется особенно важным для России: у нас при лечении варфари-
ном проблемы с контролем МНО особенно велики. Обсудим новые ПА с соблюдением той очередности, с которой заканчивались масштабные многоцентровые исследования их эффективности и безопасности в сравнении с варфарином, после чего они были рекомендованы к применению FDA, Европейским агентством по лекарствам и Фармкомитетом России.
RE-LY
ИССЛЕДОВАНИЕ ПО РАНДОМИЗИРОВАННОЙ ОЦЕНКЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ АНТИКОАГУЛЯЦИОННОЙ ТЕРАПИИ (THE RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPY TRIAL)
1,0
° 0,8
о
¡5 0,6
i 0,4
DC
S 0,2
£
0,0
12 1 Месяцы
Дабигатран 150 мг
6 12 18 24 30
24
30
0
6
Итак, дабигатрана этексилат (Прадакса®). Это низкомолекулярное пролекарство, не обладающее фармакологической активностью. Однако после приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран, конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина. Максимальная концентрация в плазме достигается через ч
после приема, а время полувыведения составляет 12-14 ч. На 80% дабигатран выводится почками. Он практически не взаимодействует с продуктами и сравнительно мало взаимодействует с лекарствами.
Эффективность и безопасность дабигатрана этексилата в сравнении с варфарином изучалась в исследовании RE-LY (Stuart J. Connolly et al., 2009). В нем участвовал 951 центр из 44 стран мира. Всего было включено 18 113 пациентов с ФП (примерно поровну с пароксизмальной, персистирующей и хронической) и хотя бы одним из следующих факторов риска: ИИ или ТИА в анамнезе, фракция выброса 40% и менее, хроническая сердечная недостаточность II ф.к. и более, возраст 75 лет и более. Для больных в возрасте от 65 до 74 лет было необходимо наличие одного из следующих факторов риска: сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца. Первичной совокупной конечной точкой эффективности была суммарная частота развития инсультов, как ишемических, так и геморрагических, а также системных ТЭ. Первичной конечной точкой безопасности были т. н. большие геморрагические осложнения, т. е. геморрагические инсульты и желудочно-кишечные кровотечения. Результаты исследования оказались следующи-
ми. Дабигатран в дозе 300 мг/сут оказался более эффективным в отношении снижения частоты инсультов и системных ТЭ. При этом в группе дабигатрана было отмечено достоверное снижение частоты ИИ или инсульта неуточ-ненной этиологии. Дабигатран в суточной дозе 220 мг не отличался по эффективности от варфарина. Большие кровотечения чаще отмечались в группе варфарина, но достоверно их было меньше лишь в группе с низкой дозой дабигатрана. При этом геморрагический инсульт развивался достоверно реже при использовании обеих дозировок дабигатрана. В то же время у получавших дабигатран по 150 мг дважды в сутки было статистически значимо больше желудочно-кишечных кровотечений. Частота смерти от всех причин снижалась, но недостоверно, а сердечно-сосудистая смертность достоверно снижалась при лечении дабигатраном в дозе 300 мг/сут. В группах больных, принимавших дабигатрана этексилат, было выявлено большее число
инфарктов миокарда: недостоверное для дозы 220 мг/сут и достоверное для дозы 300 мг. Обсуждение ассоциации лечения дабигатраном с увеличением риска острого коронарного синдрома с высказыванием противоположных точек зрения продолжается до настоящего времени. Пока, видимо, в течение 1 года после острого коронарного синдрома назначать препарат не следует.
Дабигатран стал разумной альтернативой варфарину у больных, которым выполняется кардиовер-сия, что нашло отражение как в европейских, так и российских рекомендациях по лечению ФП. Около полугода назад зарегистрировано еще одно важное для пациентов с ФП показание для применения дабигатрана этексилата: профилактика и лечение тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
Для профилактики ТЭ при ФП основной дозой дабигатрана этексила-та являются 150 мг дважды в сутки. На слайде представлены клинические ситуации, требующие соблюдения осторожности, а также использования препарата в более низкой дозе 110 мг дважды в сутки.
ПРИМЕНЕНИЕ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТА
Г \
С осторожностью,
а также в более низкой дозе 110 мг ДВАЖДЫ В СУТКИ,
следует:
■ при высоком риске кровотечений (индексе НД5-В1_Ей £ 3);
■ при умеренно выраженной ХПН с клиренсом креатинина
от 30 до 49 мл/мин;
■ при наличии лишь 1 не основного клинически значимого
фактора риска инсульта;
■ при одновременном применении препарата с сильными
ингибиторами Р-гликопротеина, такими как амиодарон,
хинидин и верапамил (сочетание с дронедароном
противопоказано);
■ при наличии гастрита, эзофагита или гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни;
■ при возрасте пациентов > 80 лет,
ч с осторожностью - при возрасте 75-80 лет.
Определение клиренса креатинина необходимо у всех пациентов перед началом лечения новыми ПА, в т. ч. и препаратом Прадакса®. Дабигатран противопоказан пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Во время лечения необходимо оценивать функцию почек в тех клинических ситуациях, когда можно подозревать ее снижение. У пожилых пациентов (старше 75 лет) и у пациентов с нарушением функции почек необходимо оценивать их функцию не менее 1-2 раз в год.
Располагая значением креатинина плазмы крови, можно без труда самостоятельно рассчитать клиренс креати-нина по одной из известных формул. Общепринятой является формула Кокрофта - Голта. Есть упрощенная формула расчета: ее, как правило, бывает вполне достаточно.
РАСЧЕТ КЛИРЕНСА КРЕАТИНИНА
Формула Кокрофта - Голта (СоскгоЛ - СаиН)
1,228 х [140 - возраст] х вес тела (кг) х 0,85 (для женщин) креатинин плазмы (мкмоль/л)
Приблизительный расчет
[140 - возраст] х вес тела (кг) креатинин плазмы (мкмоль/л
ROCKET-AF
ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ПРЕДОТВРАЩЕНИЮ ИНСУЛЬТА И ЭМБОЛИИ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (THE PREVENTION OF STROKE AND EMBOLISM TRIAL IN ATRIAL FIBRILLATION)
100
90
80
а,
т от 70
тс
а Z7 60
я
а н 50
в
и т 40
я
л у м 30
у
20
10
0
Популяция «в соответствии с протоколом»
6 5 4 3 2 1 0
0 120 240 360 480 600 720 840
Ривароксабан
120 240 360 480 600 720 840 Время от момента рандомизации, дни
0
Следующий из зарегистрированных новых ПА - ривароксабан (Ксарелто®). Ривароксабан - прямой специфический селективный ингибитор Ха-фактора, катализирующего преобразование протромбина в тромбин. Он не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством инги-бирования фактора Ха. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 ч после приема, время полувыведения составляет 11-13 ч. Как и дабигатрана этексилат, ривароксабан минимально взаимодействует с продуктами и в еще меньшей степени - с лекарствами. 1/3 препарата выводится почками в виде неизмененной активной субстанции, 2/3 метаболизирует в печени, после чего уже в виде неактивного метаболита половина подвергается гепатоби-лиарной элиминации, а половина выводится с мочой. Эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с варфарином изучалась в исследовании ЮСКБТ^ (Мапе8Ь К Ра1е1 й а1., 2011). В нем участвовало 1 178 центров из 45 стран. Всего было включено 14 264 пациента с ФП в возрасте 18 лет и старше. Критериями включения были наличие в анамнезе ИИ, ТИА, системной ТЭ вне центральной нервной системы или двух и более из следующих факторов: хроническая сердечная недостаточность или фракция выброса 35% и менее, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет. Средняя сумма баллов по шкале CHADS2 составила 3,5 и была существенно больше, чем в исследовании ИБ-ЬУ с дабигатра-ном (2,1). В группе ривароксабана больные получали препарат 20 мг/сут или 15 мг/сут при клиренсе креатини-на от 30 до 49 мл/мин. Первичной конечной точкой эффективности являлась суммарная частота ишемиче-ского, геморрагического инсультов и
артериальных ТЭ, а первичной конечной точкой безопасности - суммарная частота больших и имеющих клиническое значение небольших кровотечений.
Анализ «в соответствии с лечением по протоколу», когда неблагоприятные исходы учитывались у всех без исключения рандомизированных в соответствии с протоколом больных, показал, что ривароксабан оказался сопоставимым по эффективности с варфарином (р < 0,001 для гипотезы о не меньшей эффективности). В популяции «в соответствии с назначенным лечением» частота инсульта или системных ТЭ в группе ривароксабана оказалась достоверно ниже, чем в группе варфарина.
При анализе вторичных конечных точек эффективности в группе рива-роксабана была выявлена тенденция к снижению смертности от всех причин. Отдельный анализ частоты ИИ в группах ривароксабана и варфарина достоверных различий не выявил.
Частота первичной конечной точки безопасности оказалась одина-
ковой в группах ривароксабана и вар-фарина. Количество больших кровотечений существенно не различалась, но внутричерепные кровотечения возникали достоверно реже в группе ривароксабана. С другой стороны, крупные кровотечения из желудочно-кишечного тракта в группе риварокса-бана отмечались достоверно чаще. Отметим, что в отличие от геморрагического инсульта желудочно-кишечное кровотечение представляется вполне разрешимой клинической ситуацией для большинства пациентов. Поэтому выявленная для ривароксабана (и, как было отмечено ранее, дабигатрана этексилата) взаимосвязь - важное преимущество новых ПА.
Кратко подводя итог, можно заключить, что ривароксабан как минимум не менее эффективен и при этом более безопасен, чем варфарин. В совсем недавно появившихся новых (март 2014 г.) рекомендациях по лечению ФП ACC/AHA/HRS указано, что на фоне лечения ривароксабаном можно проводить электрическую или фармакологическую кардиоверсию.
EINSTEIN PE
ПЕРОРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РИВАРОКСАБАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ЭМБОЛИИ (ORAL RIVAROXABAN FOR THE TREATMENT OF SYMPTOMATIC PULMONARY EMBOLISM)
Еще одна позитивная новость, касающаяся ривароксабана, связана с возможностью его использования для лечения тромбозов глубоких вен и ТЭ ветвей легочной артерии. В России применение ривароксабана по этим показаниям зарегистрировано в августе 2013 г. Основанием для этого послужили результаты исследования EINSTEIN. Та ветвь этого исследования, в которую включались пациенты с ТЭ легочной артерии, получила название EINSTEIN PE (H.R. Buller et al., 2012). Всего было включено 4 832 больных, из которых 2 419 получали ривароксабан, а 2 413 -стандартную терапию эноксапарином и варфарином. Первичной конечной точкой эффективности была совокупность тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии с клиническими проявлениями, с летальным исходом или без него. Первичную конечную точку безопасности составили большие и прочие клинически значимые кровотечения.
В течение года наблюдения не было выявлено различий по эффективности между ривароксабаном и стандартной
Что же касается большинства клинических ситуаций, т. е. профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП, основной дозой ривароксабана является 20 мг один раз в сутки. В отличие от всех остальных новых ПА, применение которых не связано с пищей, ривароксабан принимается вместе с едой. Такой прием существенно увеличивает его концентрацию в плазме крови. Однократный в сутки прием -это, пожалуй, достаточно важное преимущество препарата. Во всяком случае, по приверженности к лечению ривароксабан опережает и дабигатран, и тем более варфарин. На слайде представлены клинические ситуации, требующие осторожности, а также использования препарата в более низкой дозе 15 мг/сут.
терапией. Частота событий, соответствующих первичной конечной точке безопасности, была схожей, но частота больших кровотечений в группе ривароксабана была достоверно меньше. Таким образом, можно утверждать, что ривароксабан, будучи не менее эффективным и более безопасным, чем стандартная терапия, становится очевидной
альтернативой еще и в лечении и профилактике ТЭ легочной артерии, весьма частого осложнения у пациентов с ФП. Схема назначения ривароксабана в этой клинической ситуации не вполне обычна: в течение 3 нед пациент должен получать 15 мг препарата дважды в сутки, далее - 20 мг 1 раз в сутки.
ПРИМЕНЕНИЕ РИВАРОКСАБАНА
С осторожностью, а также в более низкой дозе 15 мг В СУТКИ, следует:
■ при высоком риске кровотечений (индексе НД5-В1_Ей ^ 3);
■ при хронической почечной недостаточности с клиренсом креатинина от 15 до 49 мл/мин (при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин ривароксабан не назначают);
■ при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами СУР3Д4 и Р-гликопротеина (кетоконазол, ритонавир, дифенин, карбамазепин, антибиотики кларитромицин и эритромицин и др.).
Осторожность необходима при лечении больных с повышенным риском кровотечения, в т. ч. при врожденных и приобретенных заболеваниях, приводящих к кровотечениям, плохо контролируемой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудочно-кишечного тракта в стадии обострения или недавно перенесенным обострением, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенных кровоизлияниях и операциях (нейрохирургических, офтальмологических и др.).
ARISTOTLE
АПИКСАБАН ПРИ УМЕНЬШЕНИИ ЧАСТОТЫ ИНСУЛЬТОВ И ДРУГИХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ СОБЫТИЙ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (THE APIXABAN FOR REDUCTION IN STROKE AND OTHER THROMBOEMBOLIC EVENTS IN ATRIAL FIBRILLATION)
Первичная конечная точка: инсульт или системная эмболия
1,0
0,8
ю 0,6 о
0,4
0,2
0,0
Уровень опасности р = 0,01
6 12 1 0,79 (95% Cl, 0,66-0,95)
30
12
1
24
30
0
6
Апиксабан - несколько менее известный в России препарат, чем дабигатран и ривароксабан. Он был зарегистрирован лишь в 2013 г. под торговым названием Эликвис®. Это нейтральный бициклический пиразол, он не является пролекарством. Апиксабан, так же как и ривароксабан, прямой специфический селективный ингибитор Ха-фактора, катализирующего преобразование протромбина в тромбин. Соответственно, он тоже не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством ингибирования фактора Ха. Его биодоступность составляет 50%, а связывание с белками плазмы - 87%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3-4 ч после приема, время полувыведения составляет 12 ч. 27% апиксабана элиминируется почками, он не имеет активных циркулирующих метаболитов. Препарат минимально взаимодействует с продуктами и лекарствами.
Эффективность и безопасность апиксабана в сравнении с варфари-ном изучалась в исследовании ARISTOTLE (C.B. Granger et al., 2011). В нем участвовало более 1 000 центров из 40 стран мира, был включен 18 201 пациент с ФП или трепетанием предсердий, 18 лет и старше. Критерии включения - по крайней мере один из следующих: возраст 75 лет и более, наличие в анамнезе ИИ, ТИА или системной ТЭ вне центральной нервной системы, клиника хронической сердечной недостаточности в предшествующие 3 мес. или фракция выброса 40% и менее, артериальная гипертензия или сахарный диабет, требующие медикаментозной коррекции.
Первичной конечной точкой эффективности была суммарная частота любого инсульта и системных
ТЭ. Вторичной конечной точкой -смерть от всех причин. Первичной конечной точкой безопасности были большие кровотечения. Средняя продолжительность исследования составила 1,8 года.
Большинству больных апиксабан назначался в дозе 5 мг дважды в сутки. 2,5 мг 2 раза в сутки назначалось при наличии по меньшей мере двух из следующих критериев: возраст 80 лет и более, масса тела 60 кг и менее, кре-атинин сыворотки 133 мкмоль/л и более. В группе варфарина среднее время нахождения МНО в границах терапевтического диапазона составило 64%.
Результаты исследования оказались следующими. Частота первичной конечной точки эффективности за период наблюдения в группе апикса-бана оказалась достоверно ниже, чем у больных, принимавших варфарин, т. е. апиксабан, как и дабигатран в максимальной дозе, оказался более эффективным для профилактики ТЭ, чем варфарин.
Кроме того, частота геморрагического инсульта, одного из компонентов первичной конечной точки, также была ниже в группе апиксабана. Частота такой важной вторичной конечной точки эффективности, как смертность от всех причин, тоже оказалась достоверно ниже в группе апиксабана. Анализ структуры кровотечений показал достоверное снижение относительного риска внутричерепных геморрагий на 58%. Частота кровотечений из желудочно-кишечного тракта оказалась одинаковой. По частоте ИИ и инсульта неуточненной этиологии разницы в группах апикса-бана и варфарина обнаружено не было. Не было и достоверных различий между группами по частоте инфаркта миокарда.
В соответствии с американскими рекомендациями по лечению ФП 2014 г. на фоне приема апиксабана допускается восстановление синусового ритма.
AMPLIFY
ПЕРОРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ АПИКСАБАНОМ ОСТРОЙ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ (ORAL APIXABAN FOR THE TREATMENT OF ACUTE VENOUS THROMBOEMBOLISM)
100 —
90 -
80 -
в
от 70 —
нт
е и 60 —
^
а с 50 -
40 -
30 -
20 -
10 -
0
3 Г
2 -
1 -
Эноксапарин/Варфарин (события: 71/2704)
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Дней до венозной ТЭ или связанной с ней смерти
0
Еще одно весьма интересное исследование под названием AMPLIFY, результаты которого опубликованы также в 2013 г. (G. Agnelli et al., 2013), напоминает EINSTEIN PE с риварокса-баном, которое мы обсуждали, и касается эффективности и безопасности апиксабана в сравнении со стандартной терапией эноксапарином и варфа-рином при острых венозных тромбозах. У значительной части пациентов, которые принимали участие в этом исследовании, были ТЭ ветвей легочной артерии, однако они не были выделены в отдельную ветвь. Первичной конечной точкой эффективности были рецидивы симптомных венозных тромбозов или связанные с ними смерти. Первичной конечной точкой безопасности были большие кровотечения, а также большие кровотечения в сочетании с клинически значимыми небольшими.
Результаты исследования продемонстрировали отсутствие различий по эффективности между апиксабаном и стандартной терапией. При этом
В завершение обсуждения эффективности и безопасности апиксабана следует, видимо, напомнить, что основной дозой препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП являются 5 мг дважды в сутки. На рисунке представлены клинические ситуации, требующие осторожности, а также использования препарата в более низкой дозе 2,5 мг 2 раза в сутки.
апиксабан оказался существенно более безопасным, чем варфарин. Таким образом, результаты лечения и профилактики венозных тромбозов и ТЭ легочной артерии апиксабаном и рива-
роксабаном оказались сходными. Можно ожидать, что и апиксабан вскоре будет зарегистрирован для применения по этим показаниям.
ПРИМЕНЕНИЕ АПИКСАБАНА
Л
С осторожностью, а также в более низкой дозе 2,5 мг 2 раза в сутки следует:
при наличии любых двух факторов риска из следующих трех: возраст ^ 80 лет, вес S 60 кг,
уровень креатинина >1,5 мг/дл (133 млмоль/л).
Кроме того, осторожность и применение более низкой дозы необходимы при тех же обстоятельствах, которые были описаны для ривароксабана.
На слайде представлены сформулированные в последних российских рекомендациях по лечению ФП основные принципы, которые должны помочь выбрать оптимальный препарат из числа зарегистрированных в России.
ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ ПЕРОРАЛЬНОГО АНТИКОАГУЛЯНТА (В СООТВЕТСТВИИ С НАЦИОНАЛЬНЫМИ РЕКОМЕНДАЦИЯМИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ФП)
1.
Пациенты с ФП в исследованиях с новыми ПА различались по риску инсульта, определяемого по шкале CHADS2: в исследовании с ривароксабаном риск инсульта оказался выше (3,5 по шкале CHADS2), чем с апиксабаном и дабигатраном (2,1 по шкале CHADS2).
2.
По эффективности в отношении снижения совокупной
частоты инсульта и артериальных ТЭ апиксабан и дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходят варфарин, а эффективность дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки и ривароксабана сравнима с варфарином.
3.
Преимущество перед варфарином в отношении снижения
относительного риска ИИ и инсульта неуточненной этиологии отмечено только у дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
4.
При учете совокупной частоты крупных кровотечений безопасность дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки и ривароксабана сравнима с варфарином, а апиксабана и дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки имеет преимущество перед варфарином.
5.
При сравнении с варфарином использование обеих доз дабигатрана, ривароксабана и апиксабана сопряжено с более низким относительным риском геморрагического
инсульта и внутричерепных кровотечений; при использовании дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки и ривароксабана повышается относительный риск крупных кровотечений из желудочно-кишечного тракта.
AMPLIFY
ПЕРОРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ АПИКСАБАНОМ ОСТРОЙ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИИ (ORAL APIXABAN FOR THE TREATMENT OF ACUTE VENOUS THROMBOEMBOLISM)
Помимо трех новых ПА, уже зарегистрированных в России, появился четвертый, эффективность и безопасность которого, как обычно, в сравнении с варфарином изучалась в масштабном многоцентровом исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, завершившемся лишь в конце 2013 г. Речь идет об эдок-сабане. Это еще один ингибитор Ха-фактора. Его биодоступность составляет 62%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2-3 ч после приема, время полувыведения составляет 9-11 ч. 50% эдоксабана элиминируется почками. В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (Robert P. Giugliano et al., 2013) участвовало 1 393 центра из 46 стран. Всего было включено 21 105 пациентов 21 года и старше с документированной электрокардиографически ФП в течение 12 мес. перед рандомизацией. Критерием включения было наличие 2 и более баллов по шкале CHADS2.
Первичной конечной точкой эффективности была суммарная частота любого инсульта и системных ТЭ, а первичной конечной точкой безопасности - большие кровотечения. Вторичными композитными конечными точками были следующие:
■ инсульт, системная ТЭ или кардио-васкулярная смерть (включая кровотечения);
■ инфаркт миокарда, инсульт, системная ТЭ или кардиоваскулярная смерть;
■ инсульт, системная эмболия или смерть от любой причины.
Инсульт или системное эмболическое событие
Относительный риск и 97% доверительные интервалы Эдоксабан в высоких дозах /варфарин, 0,87 (0,73-1,04); р = 0,08 Эдоксабан в низких дозах /варфарин, 1,13 (0,96-1,34); р = 0,10
100 —
90 -
80 —
S
а 70 _
н
ы VO 60 _
О
и 50 -
ы н т 40 _
а
^ т 30 _
m
1_ 20 -
10 -
0
3
Эдоксабан в низких дозах
0 0,5 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
0,5
1,5
2,0 Годы
2,5
3,0
3,5
Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в три группы. Первая получала высокую дозу эдоксабана 60 мг/сут, вторая - 30 мг/ сут. При этом в каждой из групп пациенты получали половинную дозу препарата, если на момент рандомизации или в течение исследования у них был выявлен один из следующих факторов: клиренс креатинина от 30 до 50 мл/ мин, масса тела 60 кг и менее, дополнительный прием ингибиторов Р-гликопротеина верапамила, хиниди-на и дронедарона. Таким образом, в этих двух группах больные получали от 15 до 60 мг эдоксабана. Третья группа получала варфарин.
Не углубляясь в детали этого весьма интересного исследования, обратимся к выводам, сделанным авторами финальной публикации. Вот они: оба варианта однократного в сутки приема эдоксабана не уступали варфарину по эффективности в профилактике инсультов и системных ТЭ, существенно снижая при этом риск кровотечений и смерти по сердечно-сосудистым причинам. Нам остается, таким образом, только ждать, когда эдоксабан будет зарегистрирован в России. А ведь «на подходе» и новые препараты, например бетриксабан, клинические испытания которого завершаются в настоящее время.
2
0
0
