CC BY
44
ЦИТОКИНЫ
ЦИТОКИНЫ
© М.в. ГОРЕЦКАЯ, 2013
УДК 616.36-02:547.262]-07:616.438]-092.9
М.В. Горецкая
АНТИТЕЛА К ФАКТОРУ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ а ИЗМЕНЯЮТ МЕТАБОЛИЧЕСКУЮ
активность в лимфоцитах тимуса на фоне алкогольной интоксикации
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии им. С.И. Гельберга Гродненского государственного медицинского университета, Беларусь (230003, г. гродно, ул. горького, 80)
Умеренная хроническая алкогольная интоксикация в течение 10 нед не вызывает существенных изменений фонда свободных аминокислот в лимфоцитах тимуса крыс, однако имеет место нарушение метаболизма отдельных аминокислот. Курсовое введение антител к фактору некроза опухоли а (ремикейд; внутрибрюшинно, 1 мг на 1 кг массы, ежедневно в течение 10 дней) животным с хронической алкогольной интоксикацией активирует метаболизм аминокислот в лимфоцитах тимуса. У животных, получавших ремикейд, повышается содержание аминокислот в тимоцитах, что может запускать каскад защитных иммунологических реакций, препятствующих развитию воспалительного процесса и стеатоза в ткани печени.
Ключевые слова: лимфоциты, тимус, аминокислоты, антитела к ФНОа, алкогольное поражение печени M.V Goretskaya
ANTIBODIES ТО TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA ALTER THE METABOLIC ACTIVITY IN THE THYMUS LYMPHOCYTES AGAINST THE BACKGROUND OF ALCOHOL INTOXICATION
Moderate chronic alcoholic intoxication within 10 weeks does not cause significant changes of the Fund of free amino acids in the cells of rats, however, is a violation of metabolism of some amino acids. Course introduction antibodies to TNF-а (Remicade, I.P., 1 mg/kg of body weight daily for 10 days) animals with chronic alcohol intoxication, activates the metabolism of amino acids in the thymus lymphocytes. In animals receiving Remicade, the content of amino acids in ти-моцитах that can trigger a cascade of protective immune responses that hinder the development of inflammatory process and steatosis of the liver tissue.
Key words: lymphocytes, thymus, amino acids, antibodies to TNFa, alcoholic liver damage
Т имус является главным органом системы иммунитета, где происходят созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов. Известно, что на фоне алкогольной интоксикации во время беременности у потомства подопытных крыс частота встречаемости аберрантного тимуса достигает 26%. При этом повышаются количество тимических долек и их полиморфизм. В ряде долек тимуса обнаруживают локальную «фестонча-тость» краев, расширение площади субкапсулярной зоны с увеличением в ней количества макрофагов. В корковом и мозговом веществе значительно уменьшается количество тимоцитов, и появляются участки локального опустошения. В части долек наблюдали феномен инверсии слоев, а в ряде случаев не представлялось возможным дифференцировать корковое и мозговое вещество [5]. Таким образом, алкогольная интоксикация самок вызывает у потомства значительные структурные изменения тимуса преимущественно в его корковом веществе.
Известно, что в патогенезе развития алкогольного гепатита важную роль играют иммунные механизмы. В частности, повышается уровень сывороточного IgA, иммуноглобулины накапливаются в стенке печеночных синусоидов [4]. Отмечено, что в периферической крови и асцитической жидкости у пациентов с алкогольным циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины, которые, в свою очередь, стимулируют
Горецкая Марианна Викторовна - доц. каф., тел. 375-15274-31-84, e-mail: [email protected]
высвобождение интерлейкина (IL)-1, IL-2 и фактора некроза опухоли а (ФНОа) клетками иммунной системы [2, 27]. Одновременно цитокины высвобождаются поврежденными гепатоцитами [28]. Ацетальдегид вызывает сенсибилизацию Т-лимфоцитов (CD3), способствует повышению уровня циркулирующих иммунных комплексов и стимулирует образование цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8). При алкогольном гепатите взаимодействие иммунокомпетентных клеток и гепатоцитов приводит к массивному выбросу провоспалительных цитокинов (в том числе ФНОа). Развитию полиорганных нарушений способствует одновременно развивающийся окислительный стресс [4]. Показано, что структурно-функциональные изменения со стороны органов и клеток иммунной системы являются прежде всего следствием воздействия этанола и продуктов его метаболизма на обмен аминокислот и белков [8]. Между тем исследования метаболизма аминокислот в клетках иммунной системы в целом немногочисленны [10, 18, 23, 25, 29].
Одним из ведущих цитокинов, способствующих развитию воспалительного процесса в печени, является ФНОа [2, 12], поэтому в качестве стратегического компонента терапии было предложено использовать специфические антитела (АТ). Инфликсимаб (ремикейд) - химерное соединение, созданное на основе гибридных мышиных и человеческих IgG1 моноклональных АТ, обладает высоким аффинитетом к ФНОа и является селективным иммунодепрессантом. Ре-микейд быстро связывается с ФНОа и образует устойчивое соединение с обеими его формами (растворимой и трансмембранной). В результате блокируется функциональная
- 31 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013
активность ФНОа, и тормозится развитие воспалительного каскада [26, 28].
Цель работы - анализ изменений показателей фонда свободных аминокислот в лимфоцитах тимуса животных, получавших АТ к ФНОа, на фоне хронической алкогольной интоксикации.
Материалы и методы. Эксперименты проводили на крысах-самках линии Wistar массой 200-240 г Контрольные животные (п=8) получали в течение 10 нед искусственный рацион на основе мальтодекстрина. В рационе опытных животных (п = 16) мальтодекстрин изокалорийно заменяли этанолом [17]. Группа животных (п = 8) на фоне продолжения скармливания данного рациона в течение последних 10 дней ежедневно внутрибрюшинно получала ремикейд в дозе 1 мг/ кг. После декапитации крыс выделяли лимфоциты тимуса. Ткань тимуса измельчали, растирали в гомогенизаторе в 5 мл забуференного физраствора, после чего лимфоциты выделяли в градиенте плотности урографина (1,077г/см3). Содержание свободных аминокислот определяли в ЦНИЛ УО Гродненский государственный медицинский университет (ст. науч. сотр. Дорошенко Е.М.) в хлорнокислых экстрактах диализатов лимфоцитов методом обращенно-фазной ВЭЖХ с о-фталевым альдегидом и 3-меркаптопропионовой кислотой с изократическим элюированием и детектированием по флюоресценции (231/445 нм). Уровень ароматических аминокислот (тирозин и триптофан) изучали методом ион-парной ВЭЖХ с детектированием по природной флюоресценции (280/320 нм для тирозина и 280/340 нм для триптофана) [3]. Все определения концентраций аминокислот осуществляли с помощью хроматографической системы Agilent 1100, прием
Таблица 1
Изменение концентрации протеиногенных аминокислот в лимфоцитах тимуса после курсового введения ремикейда в дозе 1 мг на 1 кг массы на фоне алкогольной интоксикации (M ± т)
Амино- кислота Контроль, нмоль/106кл АИ, нмоль/106кл АИ+Р, нмоль/106кл + 1 мг/кг
Asp 2,55 ± 0,23 2,53 ± 0,48 5,18 ± 1,53*
Glu 1,85 ± 0,40 2,05 ± 0,35 2,76 ± 0,62
Asn 0,40 ± 0,09 0,41 ± 0,07 0,61 ± 0,14
Ser 3,54 ± 0,76 2,56 ± 0,58 3,43 ± 0,84
Gln 0,32 ± 0,10 0,23 ± 0,03 0,26 ± 0,05
His 0,59 ± 0,15 0,52 ± 0,10 0,53 ± 0,13
Gly 0,93 ± 0,22 0,89 ± 0,16 1,91 ± 0,48**
Thr 0,82 ± 0,18 0,75 ± 0,14 1,23 ± 0,25
Arg 0,43 ± 0,06 0,55 ± 0,08 0,96 ± 0,24*
Ala 1,75 ± 0,45 1,46 ± 0,24 2,49 ± 0,54**
Tyr 0,43 ± 0,07 0,57 ± 0,14 0,82 ± 0,22
Val 0,69 ± 0,15 0,51 ± 0,11 1,01 ± 0,23**
Met 0,18 ± 0,03 0,10 ± 0,02* 0,19 ± 0,04**
Cys 1,33 ± 0,42 1,52 ± 0,17 3,35 ± 0,70*,**
Trp 0,09 ± 0,02 0,18±0,08* 0,08±0,01**
Phe 0,76 ± 0,18 1,03 ± 0,15 0,54 ± 0,13**
Ile 0,79 ± 0,15 0,84 ± 0,13 0,47 ± 0,10**
Leu 0,80 ± 0,23 0,51 ± 0,10 1,10 ± 0,25**
Lys 2,26 ± 0,53 2,31±0,40 5,15 ± 1,35*,**
Pro 0,95 ± 0,20 1,01 ± 0,21 3,89 ± 0,89*,**
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 р < 0,05: * - по отношению к показателям в контроле; ** - по отношению к показателям в группе с алкогольной интоксикацией. АИ - алкогольная интоксикация; P -ремикейд.
и обработку данных - с помощью программы Agilent Chem-Station A10.01. Математическую обработку данных провели параметрическим методом, используя критерий Стьюдента, с помощью программы Statistica 7.0.
Результаты и обсуждение. Мы показали, что свободные аминокислоты лимфоцитов являются достаточно лабильным показателем, изменяющимся при введении в организм различных ксенобиотиков, биологически активных субстанций и аминокислотных комплексов [7, 8] Лимфоцит является функциональной и морфологической единицей иммунной системы, и показатели, характеризующие его метаболизм, можно в определенной степени относить к индикаторам состояния иммунной системы в целом [6-8]. Покоящиеся T-лимфоциты метаболически малоактивны, и для полноценного иммунного ответа необходимо резко повысить интенсивность обмена веществ. В условиях торможения метаболизма аминокислот и глюкозы активная пролиферация Т-клеток и синтез цитокинов невозможены. Более того, фармакологическое торможение обмена лейцина или глюкозы при активации Т-клеток приводит к анергии Th1-дифференцированных клеток [30].
Хроническая алкогольная интоксикация не вызывала существенных изменений структуры аминокислотного фонда в лимфоцитах тимуса (табл. 1). Это можно объяснить высококалорийной диетой, на которой в течение всего эксперимента находились животные группы сравнения, а также адаптивными изменениями в клетках иммунной системы, происходящими в результате длительного поступления малотоксичных количеств этанола [16]. Тем не менее в лимфоцитах тимуса крыс после 10-недельной алкогольной интоксикации наблюдали тенденцию к повышению содержания глутамата (Glu), аргинина (Arg), тирозина (Tyr), цистеина (Cys), триптофана (Trp), фенилаланина (Phe), изолейцина (Ile), пролина (Pro). Снижена концентрация серина (Ser), глутамина (Gln), гистидина (His), глицина (Gly), треонина (Thr), аланина (Ala), валина (Val), метионина (Met), лейцина (Leu). Содержание аспартата (Asp), аспарагина (Asn) и лизина (Lys) при этом оставалось стабильным. Суммарный пул серосодержащих аминокислот (метионин, таурин, цистатионин и цистеин) в лимфоцитах тимуса на фоне алкогольной интоксикации также достоверно не отличался от такового в группе сравнения.
После курсового введения животным ремикейда в дозе 1 мг/кг на фоне алкогольной интоксикации общее количество свободных аминокислот в лимфоцитах несколько увеличилось. Практически в 2 раза повысилось содержание заменимых аминокислот, и в 2,5 раза - общая сумма серосодержащих аминокислот. Мы обнаружили некоторое уменьшение относительного количества аминокислот с разветвленной углеродной цепью (АРУЦ) относительно общей суммы свободных аминокислот и относительно содержания незаменимых аминокислот. На активную утилизацию аминокислот в качестве энергетических субстратов указывает повышение более чем в 2 раза общей суммы азотсодержащих метаболитов аминокислот.
Состояние висцерального пула аминокислот оказывает влияние на наиболее энергозависимые механизмы иммунного ответа: способность лимфоцитов к активации, пролиферативную активность. Несмотря на то что всего 10% поступающих в клетку аминокислот используется для получения энергии, известное положительное влияние экзогенного введения заменимых гликогенных аминокислот может быть обусловлено именно этим эффектом [8]. Одной из основных гликогенных аминокислот является аланин, концентрация которого после введения ремикейда в дозе 1 мг/кг возрастала на 70%. Экзогенное введение аланина предупреждает апоптоз и стимулирует клеточный рост лимфоцитов [11]. Помимо прямого влияние на энергообеспеченность клетки можно предположить опосредованное аланином торможение распада белка в иммуноцитах, как это показано на гепатоцитах in vitro, осуществляемое через типичные клеточные сигнальные механизмы [22].
- 32 -
ЦИТОКИНЫ
На фоне введения ремикейда в дозе 1 мг/кг практически в 4 раза повысилось содержание аминокислоты Pro в лимфоцитах, в 2 раза - Asp, Gly, Val, Leu, Lys, Cys, Arg по сравнению с таковым в группе крыс, получавшей только алкоголь (см. табл. 1). Поскольку лизин обладает общей с аргинином транспортной системой, между ними существует метаболический антагонизм. Повышение доступности лизина может снижать поступление аргинина в иммуноциты и подавлять синтез полиаминов, креатина и оксида азота (NO). Одной из функций лейцина являются стимуляция синтеза белка по mTOR-зависимому механизму и ингибирование протеолиза [8]. Лейцин - одна из первых аминокислот, для которых доказано иммуностимулирующее действие [1, 6, 8].
После введения ремикейда в лимфоцитах тимуса повышалось содержание треонина на 65%, аспарагина на 50%. Между тем количество ароматических аминокислот триптофана и Phe уменьшалось (почти в 2 раза). Активация гидроксилирования последнего, вероятно, была причиной повышения уровня тирозина (на 35%). Тирозин является предшественником биогенных аминов, что позволяет предположить возможность увеличения наработки дофамина лимфоцитами тимуса после введения ремикейда [24]. Метаболизм незаменимой аминокислоты триптофан индоламин-2,3-диоксигеназой приводит к наработке кину-ренинов, оказывающих иммуномодуляторное (в большей степени иммуносупрессивное) действие, он связан с одним из специфических механизмов регуляции Т-клеточного иммунитета - торможением Т-клеточной пролиферации [16]. В частности, при увеличении скорости катаболизма триптофана вследствие активации индоламин-2,3-диоксигеназы повышается наработка антраниловой кислоты. Показано, что продукт катаболизма триптофана антраниловая кислота тормозит продукцию провоспалительных цитокинов. Таким образом, активация фермента способствует развитию иммуносупрессивного состояния, что вносит вклад в общую дисфункцию иммунной системы. Повышение активности индоламин-2,3-диоксигеназы сопровождается изменением секреции интерферона-у и ФНОа. Опосредованная активацией фермента иммуносупрессия распространяется на различные типы клеток - CD4+ и CD8+ T-клетки, NK-клетки и регуляторные T-лимфоциты [8, 14, 16, 19].
Продукты катаболизма триптофана - серотонин, N-ацетилсеротонин, мелатонин - могут стимулировать иммунный ответ, ингибируя продукцию и/или связывая свободные радикалы, что ведет к снижению секреции ФНОа. Модулируя синтез NO индуцибельной синтазой NO, метаболит триптофана N-ацетилсеротонин может оказывать воздействие как на течение естественного, так и приобретенного иммунитета. Таким образом, метаболиты триптофана контролируют баланс между процессами воспаления и толерантности [8, 14].
Pro катаболизируется путем окисления, образуя пирролин-5-карбоксилат и перекись водорода. В свою очередь, пирролин-5-карбоксилат может быть восстановлен обратно в пролин НАДФН-зависимой пирролин-5-карбоксилат-редуктазой. Этот пролин-пирролин-5-карбоксилатный цикл регулирует клеточное редокс-состояние и пролиферацию лимфоцитов. Его можно считать одним из основных механизмов, отвечающих за использование пролина и защищающих лимфоциты от апоптоза, а также способствующих стимуляции роста клеток [8]. Pro и Glu являются предшественниками для синтеза Arg, в большом количестве используемого для образования полиаминов. Известно, что Pro, являющийся энергетическим субстратом и предшественником в синтезе аргинина, в большом количестве входит в состав CD3 Т-клеточных рецепторов (TcR), которые имеются в наличии у всех Т-лимфоцитов, а также ряда ферментов в Т-лимфоцитах, таких как фосфоинозитол-3-киназа, протеинкиназы С-9 (PKC-9), тирозинкиназы, играющих ключевую роль в процессах пролиферации, дифференцировки и гибели клеток [9, 15, 21].
Таким образом, курсовое введение ремикейда в дозе 1 мг/кг вызывало существенное повышение содержания Pro, а также приводило к повышению концентрации Val и Leu, что, вероятно, с одной стороны, оптимизировало редокс-состояние лимфоцитов, с другой - стимулировало биосинтез белка на уровне трансляции [13]. Снижение содержания ароматических аминокислот в лимфоцитах - достаточно необычный феномен, поскольку для печеночной недостаточности, которая наблюдается при алкогольной интоксикации, характерны снижение в плазме крови АРУЦ и накопление Trp, Phe и Met. Между тем в лимфоцитах тимуса регистрируют противоположную ситуацию, которая, возможно, обусловлена повышенной потребностью в данных аминокислотах либо недостаточной активностью транспортных систем на плазматической мембране тимоцитов.
Курсовое введение ремикейда повышало концентрацию серосодержащих аминокислот, которые играют важную роль в создании определенного антиоксидантного потенциала, необходимого для стимуляции анаболических процессов в лимфоцитах [8, 20] - Ctn (цистатионин) в 5,7 раза, Tau (таурин) в 2,5 раза и почти в 2 раза Cys и Met (табл. 2). Таурин участвует в нескольких важных физиологических процессах, в том числе в регуляции входящего кальциевого потока, детоксикации, стабилизирует плазматические мембраны и регулирует осмотическое давление. Таурин преимущественно содержится внутриклеточно, составляя большую часть пула свободных аминокислот. Он является конечным продуктом метаболизма метионина и цистеина, а также одной из наиболее распространенных непротеиногенных аминокислот в
Таблица 2
Изменение концентрации серосодержащих аминокислот в лимфоцитах тимуса после курсового введения ремикейда в дозе 1 мг на 1 кг массы на фоне алкогольной интоксикации (M ± m)
Амино- кислота Контроль, нмоль/106кл АИ, нмоль/106кл АИ+Р, нмоль/10бкл + 1 мг/кг
Met 0,18 ± 0,03 0,10 ± 0,02* 0,19 ± 0,04
Cys 1,33 ± 0,42 1,52 ± 0,17 3,35 ± 0,70*,**
Ctn 0,23 ± 0,02 0,19 ± 0,03 1,08 ± 0,37*,**
Tau 1,78 ± 0,18 1,50 ± 0,27 3,68 ± 0,97*,**
Таблица 3
Изменение концентрации производных аминокислот в лимфоцитах тимуса после курсового введения ремикейда в дозе 1 мг на 1 кг массы на фоне алкогольной интоксикации (M±m)
Производные аминокислот Контроль, нмоль/106кл АИ, нмоль/106кл АИ+Р, нмоль/106кл + 1 мг/кг
PEA 1,78 ± 0,16 2,19 ± 0,46 3,38 ± 0,95
1MHis 0,08 ± 0,02 0,09 ± 0,02 0,07 ± 0,01
Ctr 0,32 ± 0,09 0,32 ± 0,05 0,34 ± 0,09
P-Ala 0,17 ± 0,03 0,26 ± 0,03 0,26 ± 0,05
Tau 1,78 ± 0,18 1,50 ± 0,27 3,68 ± 0,97*,**
P-ABA 0,06 ± 0,001 0,10 ± 0,03* 1,23 ± 0,40*,**
GABA 0,25 ± 0,14 0,15 ± 0,02 0,38 ± 0,09**
а-ABA 0,13 ± 0,04 0,10 ± 0,01 0,11 ± 0,02
EA 0,77 ± 0,27 0,47 ± 0,07* 0,67 ± 0,18
Ctn 0,23 ± 0,02 0,19 ± 0,03 1,08 ± 0,37*,**
HPro 0,14 ± 0,04 0,10 ± 0,02 0,31 ± 0,06*,**
Orn 1,58 ± 0,68 1,35 ± 0,11 4,77 ± 0,79*,**
- 33 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013
лимфоцитах. Таурин способствует активной клеточной пролиферации и предупреждает чрезмерный окислительный стресс в нейтрофилах и макрофагах. Показано, что таурин выполняет протективную функцию в отношении хроматина лимфоцитов человека - оказывает выраженное антимутагенное действие. Также показано, что таурин играет ключевую роль в сохранении продолжительности жизни клеток, проявляет иммунорегулирующие свойства [6-8]. Вероятно, наличие антиоксидантных свойств у таурина позволяет ему участвовать в регуляции высвобождения провоспалительных цитокинов. Возможность того, что таурин оказывает иммунорегуляторное действие, доказана на кошках, для которых он является незаменимым нутриентом [8].
Как результат стимуляции метаболизма аминокислот в тимоцитах повышалось содержание производных аминокислот P-ABA ф-аминомасляная кислота) более чем в 20 раз относительно контрольных значений и более чем в 12 раз относительно такового у животных, получавших только алкоголь (табл. 3). Аналогичным образом содержание От (орнитин) возросло в 3,5 раза, HPro (гидроксипролин) - в 3 раза, GABA (у-аминомасляная кислота) - в 2,5 раза.
Таким образом, несмотря на то что умеренная хроническая алкогольная интоксикация в течение 10 нед не вызывает существенных изменений фонда свободных аминокислот в лимфоцитах тимуса крыс, имеет место нарушение метаболизма отдельных аминокислот. Курсовое введение АТ к ФНОа (реми-кейд) животным, длительно получавшим алкоголь, повышает метаболизм аминокислот в лимфоцитах тимуса, следствием чего, возможно, являются их активация и пролиферация. У животных, получавших ремикейд, повышается содержание аминокислот в тимоцитах, что может запускать каскад защитных иммунологических реакций, препятствующих развитию воспалительного процесса и стеатоза в ткани печени.
Выражаю благодарность зав. Отделом биохимической фармакологии Института биоорганической химии НАН Беларуси проф. В.У Буко за предоставленную возможность выполнения исследований на базе лаборатории.
ЛИТЕРАТУРА
1. Горецкая М.В., Шейбак В.М., Мацюк Я.Р. Влияние лейцина на показатели крови и морфофункциональное состояние тимуса и селезенки животных // Иммунол., аллергол. и инфек-тол. - 2006. - №1. - С. 14-17.
2. Горецкая М.В., ШейбакВ.М. Иммуногепатология: роль печени в иммунной системе. - М., 2010.
3. Дорошенко Е.М. Методологические аспекты и трудности анализа свободных (физиологических) аминокислот и родственных соединений в биологических жидкостях и тканях // Аналитика РБ-2010. - Минск, 2010. - С. 126.
4. Дроговоз С.М., Щекина Е.Г. Эффективность Антраля при алкогольных поражениях печени // Провизор. - 2008. - № 18. - С. 13-16.
5. Пугач П.В., Круглов С.В., Свирин С.В., и др. Иммуноморфологические аспекты выживаемости крыс в течение первой недели постнатальной жизни после пренатальной алкоголизации // Соврем. пробл. науки и образования - 2009. - №6, прил. «Медицинские науки». - C. 17.
6. Шейбак В.М., Горецкая М.В., Виноградова Л.Е. Количественные и функциональные изменения лейкоцитов при введении таурина, лейцина и цинка сульфата // Иммунол., аллергол. и инфектол. - 2007. - №2. - С. 22-27.
7. Шейбак В.М., Горецкая М.В., Дорошенко Е.М. Спектр свободных протеиногенных аминокислот в лимфоцитах // Журн. Гроднен. гос. мед. ун-та. - 2008. - №3. - С. 62-66.
8. Шейбак В.М., Горецкая М.В. Аминокислоты и иммунная система. - М., 2010.
9. Beinke S., Phee H., Clingan J.M. et al. Proline-rich tyrosine kinase-2 is critical for CD8 T-cell short-lived effector fate // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107, N 37. - P. 16234-16239.
10. Blander J.M., Amsen D. Immunology. Amino acid addiction // Science. - 2009. - Vol. 324, N 5932. - P. 1282-1283.
11. Boding L., Bonefeld C.M., Nielsen B.L. et al. TCR down-regulation controls T cell homeostasis // J. Immunol. - 2009. -Vol. 183, N 8. - P. 4994-5005.
12. Buko V.U., Kirvel P., Lukivskaya O. et al. Effects of TNFa blocking antibody on rat experimental alcoholic steatohepatitis // Liver Under Constant Attack- From Fat to Viruses: Abstracts of Invited Lectures Poster Abstracts. - Mainz, 2008. - P. 14.
13. Calder P. C. Branched-chain amino acids and immunity // J. Nutr.
- 2006. - Vol. 136, N 1. - P. 288S-293S.
14. Cherayil B.J. Indoleamine 2,3-dioxygenase in intestinal immunity and inflammation // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, N 9. - P. 1391-1396.
15. Cruz J., Kruger T., Parks C.A. et al. Basal and antigen-induced exposure of the proline-rich sequence in CD3s //J. Immunol. -2011 - Vol. 186, N 4. - P. 2282-2290.
16. DaiX., ZhuB.T. Suppression of T-cell response and prolongation of allograft survival in a rat model by tryptophan catabolites // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 606, N 1-3. - P. 225-232.
17. DeCarli L. M., Lieber C. S. Fatty liver in the rat after prolonged intake of ethanol with a nutritionally adequate new liquid diet //J. Nutr. - 1967. - Vol. 91. - P. 331-336.
18. Deng X., Yu Z., Funayama H. et al. Histidine decarboxylase-stimulating and inflammatory effects of alendronate in mice: involvement of mevalonate pathway, TNFalpha, macrophages, and T-cells // Int. Immunopharmacol. - 2007. - Vol. 7, N 2. -P. 152-161.
19. Forouzandeh F., JaliliR.B., GermainM. et al. Differential immunosuppressive effect of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) on primary human CD4+ and CD8+ T cells // Mol. Cell. Biochem.
- 2008. - Vol. 309, N 1-2. - P. 1-7.
20. Grimble R.F. The effects of sulfur amino acid intake on immune function in humans // J. Nutr. - 2006. - Vol. 136, N 6, Suppl. -P. 1660S-1665S.
21. Kong K.F., Yokosuka T., Canonigo-Balancio A.J. et al. A motif in the V3 domain of the kinase PKC-0 determines its localization in the immunological synapse and functions in T cells via association with CD28 // Nature Immunol. - 2011. - Vol. 12, № 11. -P. 1105-1112.
22. Kruse N., Neumann K., Schrage A. et al. Priming of CD4+ T cells by liver sinusoidal endothelial cells induces CD25low forkhead box protein 3- regulatory T cells suppressing autoimmune hepatitis // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, N 6. - P. 1904-1913.
23. Li, P. Yin Y.L., Li D. et al. Amino acids and immune function// Br. J. Nutr. - 2007. - Vol. 98, № 2. - P. 237-252.
24. Matalka K.Z., Attallah L.J., Qinna N.A. et al. Dopamine selectively modulates lipopolysaccharide-induced TNF-alpha, IFN-gamma and IL-10 within mice tissues // Neuro Endocrinol. Lett. - 2011. - Vol. 32, N 2. - P. 133-140.
25. Roth E. Immune and cell modulation by amino acids // Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 26, N 5. - P. 535-544.
26. Spahr L., Rubbia-Brandt l., Frossard J.-L. et al. Combination of steroids with ifliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study // Hepatology - 2002. - Vol. 37.
- P. 448-455.
27. Spittler A., Reissner C.M., Oehler R. et al. Immunomodulatory effects of glycine on LPS-treated monocytes: reduced TNF-alpha production and accelerated IL-10 expression //FASEB J. - 1999.
- Vol. 13. - P. 563-571.
28. TilgH., Jalan R., KaserA. еt al. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis // Hepatology - 2003. - Vol. 38. - P. 419-425.
29. Wu G. Amino acids: metabolism, functions, and nutrition // Amino Acids. - 2009. - Vol. 37, N 1. - P. 1-17.
30. Zheng Y., Delgoffe G.M., Meyer C.F. et al. Anergic T cells are metabolically anergic // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183, N 10. -P. 6095-6101.
Поступила 07.02.12
- 34 -
