CC BY
57
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, кафедра ревматологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Rheumatology Departvent of FPGED of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Контакты: Мария Эдуардовна Цанян maridoc@bk.ru
Contact: Mariya Eduardovna Tsanyan maridoc@bk.ru
Поступила 05.07.12
Антитела к C1q при системной красной волчанке - биологический маркер активности, предиктор развития нефрита и неблагоприятного жизненного прогноза
М.Э. Цанян, Е.Н. Александрова, С.К. Соловьев, ЕЛ Насонов
Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется В-клеточной гиперактивностью, продукцией аутоантител с формированием иммунных комплексов (ИК), приводящих к повреждению различных органов и систем [1—3]. В сыворотке больных СКВ идентифицировано более 100 различных аутоантител [4, 5].
Применение современных терапевтических схем лечения СКВ основано на точной и своевременной диагностике и тщательном мониторинге эффективности терапии. В течение последних десятилетий основным инструментом для решения этих задач является определение антинуклеарных антител (АНА). Среди них наиболее специфическими диагностическими и прогностическими маркерами являются антитела к двуспиральной (нативной) ДНК (а-нДНК) [1, 6, 7], хотя более чем у 20% пациентов с СКВ АНА могут отсутствовать [8, 9]. Несмотря на то что выявление а-нДНК считается «золотым стандартом» диагностики СКВ, продолжается поиск новых, более специфичных и чувствительных маркеров как самого заболевания, так и развития органных поражений.
Система комплемента — один из основных эффекторных механизмов врожденной иммунной системы. Она включает в себя каскад белков с ферментной активностью, каждый из которых катализирует активность следующего белкового комплекса. Основные функции комплемента: уничтожение микроорганизмов, интенсивное удаление ИК, индукция и усиление гуморального иммунного ответа [10].
Существуют три пути активации комплемента. Классический связан с приобретенным иммунитетом, в котором белок dq взаимодействует с антителами, образовавшими ИК с антигеном [11]. Альтернативный относится к механизмам врожденного иммунитета, инициируется специфическим связыванием С3Ь с поверхностью микроорганизма. Третий путь активации комплемента — лек-тиновый, который почти идентичен классическому, но запускается независимо от антител [12, 13].
Система комплемента играет важную роль в патогенезе СКВ [11]. Генетически
обусловленная недостаточность классического пути активации компонентов комплемента (СЦ, С1г, С1в, С4, С2) ассоциируется с повышенным риском развития СКВ [14, 15]; в свою очередь аутоиммунное воспаление при СКВ вызывает активацию и потребление комплемента. Развитие острой и тяжелой фазы болезни может быть связано с отсутствием того или иного компонента классического пути активации. Например, врожденный дефицит СЦ и С4 ассоциируется с развитием острого волчаночно-подоб-ного заболевания в раннем возрасте, в то время как дефицит С2-компонента комплемента слабо ассоциируется с легкой формой СКВ [16, 17].
Роль первого ферментного комплекса выполняет кальций-зависимый белок С1, который состоит из 5 молекул — одной СЦ, двух С1г и двух С1в [12]. СЦ — катионный гликопротеин с молекулярной массой 410—460 кДа, который связывается с Fc-фрагментом иммуноглобулинов в ИК и приводит к зависимой от ИК активации комплемента. Молекула С^ состоит из 18 полипептидных цепей с молекулярной массой 22—29 кДа, включающих 6 субъединиц. Каждая субъединица в свою очередь содержит три полипептидные цепи — А, В и С, которые закодированы отдельными генами [18] и включают терминальные шаровидные головки, тройную спираль и коллагеноподобную часть [19]. Шаровидные головки СЦ специфически связываются с СН2-частью молекулы или СН3-частью ]&М. Каждая тяжелая цепь молекулы иммуноглобулина содержит только один связывающий участок для СЦ. Так как СЦ должен связаться по крайней мере с двумя тяжелыми цепями, чтобы изменить свою структуру и активировать С1г и С1в, его активация следует только после образования связи с иммуноглобулинами в форме ИК [20]. В физиологических условиях СЦ в свободном виде не циркулирует, присутствует как часть комплекса С1
[13]. Концентрация СЦ в сыворотке составляет 60—200 мг/л [21].
Основная функция С^ — элиминация из тканей ИК, содержащих собственные антигены и образующихся при апоптозе клеток [22]. Врожденный дефицит С^ при-
Таблица 1 Частота a-C1q при различных заболеваниях
Частота обнаружения
Заболевание Автор, год a-Clq/число пациентов(%)
СКВ Akhter, 2011 30/48 (63)
Торгашина, 2011 16/26 (62)
Cai-Qin Zhang, 2010 45/90 (50)
Armstrong, 2005 11/28 (40)
Mosca, 2006 43/68 (63)
Horvath, 2001 35/122 (29)
Marto, 2005 74/151 (49)
Saadoun, 2006 23/60 (38)
СКВ без ВН Trendelenburg, 2006 9/36 (25)
Vandana Pradhan, 2010 15/27 (55,5)
Qi-Ying Fang, 2009 6/30 (20)
Xiaoyan Cai, 2010 11/40 (27,5)
Olivier C Meyer, 2009 15/33 (45)
Marto, 2005 33/83 (39,8)
Siegert, 1992 19/69 (28)
Trendelenburg, 1999 10 34 (29)
СКВ и беременность Mosca, 2007 4/21 (19)
РА Armstrong, 2005 5/14 (40)
Wener, 1989 1/36 (3)
Horvath, 2001 0/21 (0)
Siegert, 1992 4/80 (5)
СГУВ Wisnieski, 1989 4/4 (100)
Wisnieski, 1992 10/10 (100)
Ревматоидный Siegert, 1992 10/31 (32)
васкулит
Синдром Шегрена Wener, 1989 5/39 (13)
Смешанное Siegert, 1992 16/17 (94)
заболевание
соединительной ткани
Синдром Фелти Siegert, 1992 16/21 (76)
Узелковый периартериит Siegert, 1992 7/26 (33)
Полихондрит Siegert, 1992 1/6 (17)
Недифференцированное Horvath, 2001 3/33 (9)
заболевание
соединительной ткани
Анкилозирующий Siegert, 1992 3/40 (8)
спондилит
Системная Horvath, 2001 3/55 (6)
склеродермия Siegert, 1992 0/10 (0)
Синдром Рейно Horvath, 2001 1/27 (4)
Темпоральный артериит Siegert, 1992 0/7 (0)
Смешанная Siegert, 1992 2/4 (50)
криоглобулинемия
Полимиозит/ Horvath, 2001 0/14 (0)
дерматомиозит Wisnieski, 1992 0/21(0)
Гранулематоз Вегенера Siegert, 1992 0/14 (0)
Заболевание Trendelenburg, 2006 4/60 (6,7)
щитовидной железы
Болезнь Грейвса Potlukova, 2008 7/23 (30)
(диффузный
токсический зоб)
Аутоиммунный Potlukova, 2008 11/52 (21)
тиреоидит Хашимото
Мультиузловой зоб Potlukova, 2008 1/21 (5)
АНЦА-ассоциированный Trendelenburg, 2006 0/23 (0)
васкулит
Гепатит С Saadoun, 2006 29/111(26)
Примечание. ВН - волчаночный нефрит, РА - ревматоидный артрит, АНЦА -антинуклеарные цитоплазматические антитела.
водит к нарушению механизмов клиренса апоптотиче-ских клеток и может являться причиной развития СКВ
[14]. У мышей с дефицитом C1q выявлено накопление апоптотических тел в почках [23]. Кроме того, было показано, что C1q связывается с апоптотическими телами человеческих кератиноцитов, сосудистых эндотелиальных клеток и лимфоцитов [24—26]. Это позволило предположить, что C1q может способствовать клиренсу ядерных аутоантигенов апоптотических клеток, предотвращая активацию иммунной системы, а дефицит C1q приводит к ослаблению физиологического клиренса апоптотических клеток макрофагами [14, 27], что в свою очередь стимулирует выработку АНА и способствует активации аутоиммунного воспалительного процесса [1, 28, 29].
Антитела к dq-компоненту комплемента (a-C1q) обнаруживаются в сыворотке 30—60% пациентов с СКВ [30—32]. Было показано, что а-Ciq распознают коллагеноподобную часть C1q, являющуюся наиболее иммуноген-ным фрагментом молекулы. Помимо этого, описаны антитела к другим компонентам комплемента, конвертазам, регуляторам комплемента и рецепторам комплемента [33]. Антитела к коллагеноподобной части dq определяются методом иммуноферментного анализа (ИФА) [21]. Концентрация а-dq в сыворотке крови в норме составляет <10 ЕД/мл.
а-dq выявляются при СКВ, смешанном заболевании соединительной ткани, ревматоидном васкулите, в высоких титрах при синдроме гипокомплементемиче-ского уртикарного васкулита (СГУВ), также при гепатите С [34—36]. Данные о частоте обнаружения а-dq при различных заболеваниях суммированы в табл. 1. Распространенность а-dq в здоровой популяции колеблется от 2 до 8% [30, 31, 37]. По данным C.E. Siegert и соавт. [39], повышенная концентрация а-dq определяется у 18% здоровых людей в возрасте 70—80 лет и у 4% в возрасте 40—50 лет. У детей а-dq встречаются реже. В исследовании A. Ravelli и соавт. [39] у 2 (3%) из 59 здоровых детей были повышенные уровни а-dq, в исследовании I. Kozyro и соавт. [40] ни у одного из 40 здоровых детей не обнаруживались а-dq. Полагают, что a-C1q у здоровых людей не имеют патологического или прогностического значения [22].
В ряде исследований продемонстрирована высокая частота обнаружения а-dq у пациентов с ВН (табл. 2). Например, в исследование R.A. Sinico и соавт. [41] включен 61 пациент с СКВ (из них 40 с ВН, подтвержденным при биопсии почки), 35 пациентов с другими заболеваниями соединительной ткани и 54 здоровых донора. Высокие уровни а-dq (>55 AU) были обнаружены у 27 (44%) из 61 пациента с СКВ, у 4% — при других заболеваниях соединительной ткани и не определялись у здоровых лиц контрольной группы. А-dq обнаружены у 60% больных с ВН и у 14% при СКВ без ВН (р<0,05). Содержание а-dq сыворотки положительно коррелировало с уровнем а-нДНК, индексом ECLAM, выраженностью гематурии, протеину-рии и СОЭ. Выявлена отрицательная корреляция уровней а-dq и С3-, С4-, dq-компонентов комплемента в сыворотке (p<0,0001) [42, 43].
В исследовании X. Cai и соавт. [44, 45] установлено, что средняя концентрация C1q при активном ВН была значительно ниже (74,4±8,3 ^g/мл), чем у детей с неактивным ВН (175,4+16,6 H-g/мл; р<0,0001), нефротиче-
О б з о р ы
Таблица 2 Частота обнаружения a-C1q у пациентов с ВН
Автор, год Частота a-C1q, количество пациентов, % Чувствительность, Специфичность, О/ О/ % % Отношение правдоподобия отрицательного результата теста, % Отношение правдоподобия положительного результата теста, % Медиана уровня а-Clq
Marto, 2005 50/77 (65) - -
Trendelenburg, 2006 36/38 (94,7) 97 70
Trendelenburg, 1999 14/14 (100) - -
Siegert, 1993 38/68 (56) 71 92
Grootscholten, 2007 34/52 (65) - -
Meyer, 2009 15/15 (100) 100 95,7
Xiaoyan Cai, 2010 58/73 (79,5) - -
Qi-Ying Fang, 2009 84/150 (56) - -
Vandana Pradhan,2010 47/53 (88,7) - -
Cai-Qin Zhang, 2011 57,14% 57,14 14,29 58,54 97,56
de Moura, 2011 13/15 (87) 86,66 74,47
Matrat, 2011 13/23 (56) 85 84
ским синдромом (115,3+11,1 ^g/мл; р=0,0082) и здоровых лиц контрольной группы (135,0+7,224 ^g/мл; р<0,0001). Сходные данные получены другими авторами [44, 46-50].
Высокие уровни a-C1q обнаружены при ВН класса IV по ВОЗ [43-45]. Установлено, что при активном ВН концентрация а-dq значительно выше (576,9+92,3 U/мл), чем при неактивном ВН (73,1 + 17,0 U/мл; p<0,0001), нефротическом синдроме (7,0+1,9 U/мл; p<0,0001), у здоровых людей (3,3+0,9 U/мл; p<0,0001). O.C. Meyer и соавт. [51] обнаружили повышение уровня а-dq за 3 мес до развития ВН. Через 6 мес после проведения иммуносупрессивной терапии отмечалось снижение концентрации а-dq. Однако N. Marto и соавт. [52] не выявили взаимосвязи а-dq с уровнем креатинина сыворотки, клубочковой фильтрацией, протеинурией или гистологическим индексом активности нефрита. В 6-летнем проспективном исследовании G. Moroni и соавт. [53] из 228 пациентов с ВН у 20% во время обострения нефрита а-dq не определялись, а у 30% пациентов были повышенные уровни а-dq во время ремиссии нефрита.
По данным O.C. Meyer и соавт. [51], у пациентов с повышенной концентрацией a-C1q риск развития ВН в течение последующего десятилетия составляет приблизительно 50%. Не обнаружено ассоциации а-dq с вовлечением других органов при СКВ [54].
Таким образом, a-C1q являются полезным маркером для оценки характера течения болезни, прогноза, и ответа на терапию [41].
Активное лечение глюкокортикоидами (ГК) и ци-клофосфамидом (ЦФ) приводит к улучшению основных клинических проявлений и влияет на иммунологические показатели активности СКВ, в том числе на а-dq. Для понимания роли а-dq важна динамика этого показателя у больных СКВ на фоне патогенетической терапии.
X.Y. Cai и соавт. [44] у 75 пациентов с ВН в дебюте СКВ определяли а-dq сыворотки и оценивали проявления активности ВН на фоне терапии ЦФ. Иммуносу-прессивные препараты отменяли за 3 мес до включения в исследование. До назначения ЦФ пациенты получали
100 27 36,0 U/мл
98 68 -
100 58 -
97 50 -
- - >75 AU
100 50 116 U/мл
- - 95,3 U/мл
- - 258,2 U/мл
53,33 62,22 20 RU/мл
48,78 87,5 80 RU/мл
94,59 52 99,2 U/мл
70 56 22,1 U/мл
преднизон в дозе <10 мг/сут. У 55 из 75 больных (73,3%) выявлено высокое содержание а-Clq (92±41 U/мл), в этой группе существенное уменьшение протеинурии отмечалось через 9 мес после начала терапии ЦФ, при нормальной концентрации а-Clq — через 6 мес. C.G.G. de Moura и соавт. [55] наблюдали снижение уровня а-Clq у больных СКВ с активным ВН на 30-й день после проведения пульс-терапии ГК и ЦФ (метилпред-низолон по 1000 мг/сут в течение 3 дней и ЦФ 750 мг) и назначения внутрь ГК (60—80 мг/сут). Следовательно, а-Clq не только являются хорошим маркером активности ВН, но также отражают эффект терапии и прогноз заболевания.
Перспективным средством фармакотерапии СКВ является препарат ритуксимаб (РТМ; Мабтера), представляющий собой химерные моноклональные антитела к мембранному CD20-антигену В-клеток и вызывающий деплецию различных субпопуляций В-клеток, играющих важную роль в патогенезе СКВ [56—59]. РТМ также приводит к снижению или нормализации уровня а-Clq в сыворотке крови, что коррелирует со снижением активности СКВ [60—63]. В исследовании, проведенном в ФГБУ «НИИР» РАМН, было показано, что введение РТМ обеспечивает достоверное снижение уровня а-dq, которое сочеталось с уменьшением активности СКВ. Сходные результаты получены в исследованиях D. Cornee и соавт. [64] и Т. Vallerskog и соавт. [65]. На фоне терапии РТМ они отмечали снижение уровней а-нДНК и а-dq, в то время как уровни других ядерных антител (а-SSA, a-SSB, a-Sm, a-RNP и т. д.) не менялись.
Таким образом, повышение уровня а-Clq у больных СКВ может служить не только маркером активности заболевания, но и предиктором развития ВН. Оно коррелирует с выраженностью клинических и морфологических признаков поражения почек и может быть дополнительным фактором неблагоприятного жизненного прогноза. Внедрение в клиническую практику мониторинга уровня а-Clq может способствовать более ранней диагностике, своевременному назначению агрессивной терапии и улучшению оценки ее эффективности у больных СКВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ardoin S.P., Pisetsky D.S. Developments in the scientific understanding of lupus. Arthr Res Ther 2008;10:218.
2. Lipsky P.E. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity. Nat Immunol 2001;2:764-6.
3. Mok C.C., Lau C.S. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol 2003;56:481-90.
4. Sherer Y., Gorstein A., Fritzler M.J., Shoenfeld Y. Autoantibody explosion in systemic lupus erythematosus: more than 100 different antibodies found in SLE patients. Semin Arthr Rheum 2004;34:501-37.
5. Fiegel F., Buhl A., Jaekel H.-P. et al. Autoantibodies to doublestranded DNA-Intermethod comparison between four commercial immunoassays and a research biosensor-based device. Lupus 2010;19:957.
6. Ho A., Magder L.S., Barr S.G., Petri M. Decreases in anti-doublestranded DNA levels are associated with concurrent flares in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2001;44:2342-9.
7. Isenberg D. Anti-dsDNA antibodies: still a useful criterion for patients with systemic lupus erythematosus? Lupus 2004;13:881-5.
8. Wallace D.J., Stohl W., Furie R.A. et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of belimum-ab in patients with active systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2009;61:1168-78.
9. Sjowall C., Sturm M., Dahle C. et al. Abnormal antinuclear antibody titers are less common than generally assumed in established cases of systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008;35:1994-2000.
10. Abbas K.A., Lichtman A.H., Pober J.S. Effector mechanisms of humoral immunity. In: Abbas K.A., Lichtman A.H., Pober J.S., eds. Cellular and molecular immunology. Philadelphia: WB Saunders, 2000:309-34.
11. Walport M.J. Complement. Part 1. N Engl J Med 2001;344:1058.
12. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М., 2000.
13. Pickering M.C., Botto M. Are anti-C1q antibodies different from other SLE autoantibodies? Nat Rev Rheumatol 2010;6:490-3.
14. Botto M. Links between complement deficiency and apoptosis. Arthr Res 2001;3:207-10.
15. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология.
М.: Логосфера, 2007.
16. Pickering M.C., Botto M., Taylor P.R. et al. Systemic lupus erythematosus, complement deficiency and apoptosis. Adv Immunol 2000;76:227-324.
17. Walport M.J., Morgan B.P. Complement deficiency and disease. Immunol Today 1991;12:301-6.
18. Sellar G.C., Blake D.J., Reid K.B. Characterization and organization of the genes encoding the A-, B- and C-chains of human complement subcomponent C1q. The complete derived amino acid sequence of human C1q. Biochem J 1991;274(Pt
2):481 —90.
19. Sim R.B., Reid K.B. C1: molecular interactions with activating systems. Immunol Today 1991;12:307-11.
20. Schumaker V.N., Hanson D.C., Kilchherr E. et al. A molecular mechanism for the activation of the first component of complement by immune complexes. Mol Immunol 1986;23:557-65.
21. Wener M.H. Autoantibodies to C1q. Seattle, WA: University of Washington, 2007;703—11.
22. Potlukova E., Kralikova P. Complement component C1q and anti-C1q antibodies in theory and in clinical practice. Scand J Immunol 2008;67(5):423-30.
23. Botto M., Dell'Agnola C., Bygrave A.E. et al. Homozygous C1q deficiency causes glomerulonephritis associated with multiple apoptotic bodies. Nat Genet 1998;19:56-9.
24. Korb L.C., Ahearn J.M. C1q binds directly and specifically to surface blebs of apoptotic human keratinocytes: complement deficiency and systematic lupus erythematosus revisited. J Immunol 1997;158:4525-8.
25. Navratil J.S., Watkins S.C., Wisnieski J.J., Ahearn J.M. The globular heads of C1q specifically recognize surface blebs of apoptotic vascular endothelial cells. J Immunol 2001;166:3231-9.
26. Gaipl U.S., Kuenkele S., Voll R.E. et al. Complement binding is an early feature of necrotic and a rather late event during apoptotic cell death. Cell Death Differ 2001;8:327-34.
27. Walport M.J. Complement and systemic lupus erythematosus. Arthr Res 2002;4(Suppl 3):S279-S293.
28. Taylor P.R., Carugati A., Fadok V.A. et al. A hierarchical role for classical pathway complement proteins in the clearance of apoptotic cells in vivo. J Exp Med 2000;192(3):359-66.
29. Holers V.M. Anti-C1q autoantibodies amplify pathogenic complement activation in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 2004;114:616-9.
30. Trendelenburg M., Marfurt J., Gerber I. et al. Lack of occurrence of severe lupus nephritis among anti-C1q autoantibody-negative patients. Arthr Rheum 1999;42:187-8.
31. Horvath L., Czirjak L., Fekete B. et al. Levels of antibodies against C1q and 60 kDa family of heat shock proteins in the sera of patients with various autoimmune diseases. Immunol Lett 2001;75:103-9.
32. Seelen M.A., Trouw L.A., Daha M.R. Diagnostic and prognostic significance of anti-C1q antibodies in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003;12:619-24.
33. Trouw L.A, Roos A., Daha M.R. Autoantibodies to complement components. Mol Immunol 2001;38:199-206.
34. Braun A., Sis J., Max R. et al. Anti-chromatin and anti-C1q antibodies in systemic lupus erythematosus compared to other systemic autoimmune diseases. Scand J Rheumatol 2007;36:291-8.
35. Wisnieski J.J., Jones S.M. IgG autoantibody to the collagen-like region of Clq in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome, systemic lupus erythematosus, and 6 other musculoskeletal or rheumatic diseases. J Rheumatol 1992;19:884-8.
36. Wisnieski J.J., Jones S.M. Comparison of autoantibodies to the collagen-like region of C1q in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome and systemic lupus erythematosus. J Immunol 1992;148:1396-403.
37. Potlukova E., Jiskra J., Limanova Z. et al. Autoantibodies against complement C1q correlate with the thyroid function in patients with autoimmune thyroid disease. Mol Immunol 2007;44:3941.
38. Siegert C.E., Daha M.R., Swaak A.J. et al. The relationship between serum titers of autoantibodies to C1q and age in the general population and in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Immunol Immunopathol 1993;67:204-9.
39. Ravelli A., Wisnieski J.J., Ramenghi B. et al. IgG autoantibodies to complement C1q in pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 1997;15:215-9.
40. Kozyro I., Perahud I., Sadallah S. et al. Clinical value of autoantibodies against C1q in children with glomerulonephritis. Pediatrics 2006;117:1663-8.
41. Sinico R.A., Radice A., Ikehata M. et al. Anti-C1q autoantibodies in lupus nephritis. Prevalence and clinical significance. Ann NY Acad Sci 2005;1050:193-200.
42. Siegert C., Daha M., Westedt L. et al. IgG autoantibodies against C1q are correlated with nephritis, hypocomplementemia, and dsDNA antibodies in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1991;18:230-4.
43. Edelbauer M., Kshirsagar S., Riedl M. et al. Markers of childhood lupus nephritis indicating disease activity. Pediatr Nephrol 2011;26:401-10.
44. Cai X.Y., Yang X.Y., Chen X.H. et al. Significance of serum anti-Clq Ab in evaluation of lupus nephritis activity and its curative effects of pharmacotherapy on lupus nephritis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2004;84(17):1436-9.
45. Cai X., Yang X., Lian F. et al. Correlation between serum anti-C1q antibody levels and renal pathological characteristics and prognostic significance of anti-C1q antibody in lupus nephritis.
J Rheumatol 2010;37:759-65.
46. Trouw L.A., Groeneveld T.W., Seelen M.A. et al. Anti-C1q autoantibodies deposit in glomeruli but are only pathogenic in combination with glomerular Clq-containing immune complexes. J Clin Invest 2004;114:679-88.
47. Flierman R., Daha M.R. Pathogenic role of anti-Clq autoantibodies in the development of lupus nephritis — a hypothesis. Mol Immunol 2007;44:133-8.
48. Smykal-Jankowiak K., Niemir Z.I., Adamczak M.P. Do circulating antibodies against C1q reflect the activity of lupus nephritis? Pol Arch Med Wewn 2011;121(9):287—95.
49. Akhter E., Burlingame R.W., Seaman A.L. et al. Anti-C1q antibodies have higher correlation with flares of lupus nephritis than other serum markers. Lupus 2011;20:1267-74.
50. Matrat A., Veysseyre-Balter C., Trolliet P. et al. Simultaneous detection of anti-C1q and anti-double stranded DNA autoantibodies in lupus nephritis: predictive value for renal flares. Lupus 2011;20:28-34.
51. Meyer O.C., Nicaise-Roland P., Cadoudal N. et al. Anti-C1q antibodies antedate patent active glomerulonephritis in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Res Ther 2009;11:R87.
52. Marto N., Bertolaccini M.L., Calabuig E. et al. Anti-C1q antibodies in nephritis: correlation between titres and renal disease activity and positive predictive value in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005;64:444-8.
53. Moroni G., Radice A., Giammarresi G. et al. Are laboratory tests useful for monitoring the activity of lupus nephritis? A 6-year prospective study in a cohort of 228 patients with lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2009;68:234-7.
54. Horvath L., Czirjak L., Fekete B. et al. High levels of antibodies against Clq are associated with disease activity and nephritis but not with other organ manifestations in SLE patients. Clin Exp Rheumatol 2001;19:667-72.
55. de Moura C.G.G., Pitangueira Mangueira C.L., Sampaio Cruz L.A., Sampaio Cruz C.M. Negative anti-C1q antibody titers may influ-
ence therapeutic decisions and reduce the number of renal biopsies in systemic lupus erythematosus. Nephron Clin Pract 2011;118:c355-c360.
56. Silverman G.J. Anti-CD20 therapy in systemic lupus erythematosus: a step closer to the clinic. Arthr Rheum 2005;52:371-7.
57. Chambers S.A., Isenberg D.A. Anti-B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease. Lupus 2005;14:210-4.
58. Vasoo S., Hughes G.R.V. Theory, targets and therapy in Systemic Lupus Erythematosus. Lupus 2005;14:181-8.
59. Tew W., Rabbee N., Wolslegel K. et al. Baseline autoantibody profiles predict normalization of complement and anti-dsDNA autoantibody levels following Rituximab treatment in systemic lupus erythematosus. Lupus 2010;19:146-57.
60. Looney R.J., Anolik J.H., Campbell D. et al. B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus. A phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthr Rheum 2004;50(8):2580-9.
61. Lindholm C., Borjesson-Asp K., Zendjanchi K. et al. Long-term clinical and immunological effects of anti-CD20 treatment in patients with refractory systemic lupus erythematosus.
J Rheumatol 2008;35:826-33.
62. Tanaka Y., Yamamoto K., Takeuchi T. et al. A multicenter phase I/II trial of rituximab for refractory systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol 2007;17:191-7.
63. Anolik J.H., Barnard J., Cappione A. et al. Rituximab improves peripheral B cell abnormalities in human systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2004;50:3580-90.
64. Cornec D., Avouac J., Youinou P., Saraux A. Critical analysis of rituximab-induced serological changes in connective tissue diseases. Autoimmun Rev 2009;8(6):515-9.
65. Vallerskog T., Gunnarsson I., Widhe M. et al. Treatment with rit-uximab affects both the cellular and the humoral arm of the immune system in patients with SLE. Clin Immunol 2007;122:62-74.
Ответы на вопросы к лекции З.С.Алекберовой «Болезнь Бехчета» (с. 58) 1 - Б,
2 - А, Б,
3 - Б,
4 - А,
5 - Б,
6 - Б,
7 - Б.
