CC BY
137
АНТИРЕСПИРАТОРНО-ВИРУСНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ -НОВЫЙ КЛАСС СРЕДСТВ ДЛЯ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ РЕСПИРАТОРНО-ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
© Камышенцев М. В., Шабанов П. Д.
Государственная медицинская аксгд$мия имени И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, 195067, Российская Военно-медицинская академия-, -Санкт-Петербург, 194175
Ключевые слова
антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы, антивирусные средства, вирусные инфекции, терапия, профилактика, эффективность.
Камышенцев М. В., Шабанов П. Д. Антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы — новый класс средств для терапии и профилактики респираторновирусных инфекций // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. 2002. Т. I. № 2. С. 51-63. Государственная меди- • цинская академия имени И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, 195067, Пискаревский пр., 47; Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, 194175, Лебедева ул., 6.
Рассматриваются литературные публикации и авторские данные, посвященные новому типу средств, обладающих высокой лечебной и профилактической эффективностью в отношении респираторно-вирусных инфекций, не зависящей от этиологической номенклатуры возбудителя заболевания, например, вирусов гриппа типов А и В. Концептуальные особенности новой группы средств, отличающие их от официнальных антивирусных средств, позволили авторам выделить их в отдельный самостоятельный класс препаратов, предназначенных для терапии и профилактики респираторно-вирусных инфекций и других респираторных заболеваний. Библ. 81 назв.
Респираторно-вирусные инфекции (РВИ) занимают одну из лидирующих позиций'в проблемах современной медицинской науки и практики. Способы борьбы с ними (вакцинопрофилактика, химиотерапия антивирусными средствами, иммуномодуляция и интерфероноиндукция) на сегодняшний день, к сожалению, еще не ознаменовались весомыми успехами в решении этой проблемы [6, 8, 60]. Поиск принципиально новых подходов и средств высокоэффективной защиты людей от РВИ все еще продолжает оставаться актуальной задачей современной науки и практической медицины [6, 8, 35].
В этом отношении определенным сдвигом в сторону новых разработок становятся подходы нетрадиционной терапии вирусных инфекций, которые
ориентируются на поиск и создание средств, характеризующихся определенными заданными свойствами. Это такие средства, как антиоксиданты [7, 58, 64, 65], адаптогены в их классическом понимании, сформулированном Н. В. Лазаревым и позже И. И. Брех-маном [59], фитоадаптогены [41], стереоизомеры [11], модуляторы мембранных рецепторов [39]. Помимо этого расширяются направления разработок и внедрение в практическую медицину средств неспецифического действия, и прежде всего растительных (гомеопатических) препаратов [4, 12, 80]; фулеренов [47,52], нутрацевтиков и парафармацев-тиков [13]. Однако не потеряли своей актуальности, а напротив, продолжают усиливать свои приоритетные позиции традиционные направления решения проблемы РВИ и гриппа,, основанные, властности, на общем для них принципе — достижени^тера-певтического эффекта через элиминацию внутриклеточного вируса. Уничтожение патогена" внутри клетки подразумевается через посредство применения антивирусных средств, иммуномодуляторов, препаратов интерферонов и интерфероноиндукто-ров [1,9,17.18,32,34,35, /' *'
В последнее время в литературе описана высокая профилактическая и терапевтическая эффективность нового,типа'средств, названных антиреспира-торно-вирусными метаболическими модулдторами [29-31]. Настоящий обзор посвящен рассмотрению характерных особенностей традиционных антивирусных средств и антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов. *> _*- с г
АНТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
Идея элиминации вируса внутри клетки в настоящее время все еще продолжает оставаться основополагающей позицией практически всех современных подходов решения проблемы респираторно-ви-русных инфекций, и гриппа, в частности [6, 8, 35,36]. В общем комплексе вопросов, СВЯЗЭННЬ1Х с решением этой проблемы, продолжает доминировать убеждение, основанное на том, что достичь эффекта выздоровления
организма, пораженного РВИ, можно только путем, уничтожения возбудителя РВИ внутри клетки инфицированного организма с помощью применения антивирусных средств [5,15-18, 32-36, 56, 57].
Антивирусные средства —это вещества, химические соединения, или их композиции, обладающие способностью препятствовать репродукции вирусов в клетке, являющейся эволюционно закрепленной средой для их размножения [19-22, 38, 55].
Механизм фармакологического действия антивирусных препаратов связан с ограничением синтеза новых вирионов посредством блокирования адсорбции вирусов на клетку, проникновения их в клетку и ингибирования этапов вирусной модификации внутри клетки: декапсидации вирусов, торможения про-теазной активности, ингибирования пептидов слияния, ограничения интенсивности репликации и транскрипции РНК, блокирования механизма кэпирования мРНК, ингибирования выхода вируса из клетки [19-22,32-35].
Однако уничтожить репродуцирующийся вирус внутри клетки оказалось непросто. Ситуация создала прецедент для решения данной проблемы [38, 60,
61], а сама проблема вышла на уровень глобальных вопросов для человечества[6].
Еще два-три десятилетия тому назад уже было найдено довольно большое число средств антивирусного действия [46, 56]. К настоящему времени перечислить их все, пожалуй, невозможно. Число их огромно. Арсенал антивирусных средств продолжает ежегодно пополняться многими новыми наименованиями [37, 54, 35].
Как отмечается в ранних публикациях, например, в монографии Г. Н. Першина и Н. С. Богдановой [46], антивирусные средства представляются-соединениями тяжелых металлов, например,производными ртути, такими как ацетат-цис-1-метил-2-ацеток-си-пропинил-ртуть, которые могли подавлять развитие вирусов гриппа в развивающихся куриных эмбрионах, однако были неэффективными на более сложных моделях — животных (мышах), зараженных тем или иным штаммом вируса.
Фосфорорганические соединения (фосфориро-ванные альдегиды или кетоны), или серосодержащие органические соединения (такие как N, N1-производные 4, 4'-диаминодифенил сульфона) могли проявлять подавляющее действие в отношении широкого спектра вирусов in vitro, однако обладали побочными эффектами и слабым действием in vivo.
Значительное количество препаратов с антивирусной активностью было обнаружено среди четвертичных аммониевых соединений, карбонильных производных, в том числе альдегидов, кетонов и полиоксосое-динений, включая оксолин и теброфен (ацетали, тио-семикарбозоны, производные 2-стирилхинолина), а кроме того среди фенолов, их производных, а также среди жирных и ациклических аминов. Причем в последнюю группу данной систематизации антивирусных средств попали амантадин и ремантадин — препараты антигриппового действия [38, 60, 61].
Используя в систематизации антивирусных препаратов классическую номенклатуру, характерную для
органических соединений, Г. Н: Першиным и Н. С. Богдановой [46] выделены антивирусные средства — производные ацетилена и этилена. При этом было отмечено, что эти средства могли бы быть универсальными препаратами в ингибировании репродукции всех РНК-вирусов на основе угнетения активности специфической вирусной РНК-репликазы и РНК-полимеразы.
Из группы ациклических антивирусных агентов соединения типа декалина могли обладать высокоспецифичной избирательностью, например, в отношении штаммов вирусов гриппа А. Однако эти препараты теряли противовирусную активность in vivo [46].
Такие соединения, как гетероциклические агенты — производные акридина, в частности, 2,3-ди-метокси-6-нитро-9-(диэтиламино-оксипропил-ами-но)-акридингидрохлорид, или производные хинона, изохинона и хинозолона, такие как 5,7-дигалоид-замещенные 8-оксихинолина, 3-диалкил-ами-ноалкил-замещенные хиназолона-4, равно как группа антивирусных препаратов — триазинов, таких, как 2-морфолинил-4-амино-5-триазин; 2-(1\1,1М-дибен-зил-амино)-4-амино-5-триазин, включая средства бензимидазола, например, (2,5-диметилбензимида-зол; 2,4, 5,6,7-пентаметилбензимидазол; 5,6-диэтил-бензимидазол; 2-этил-5-метилбензимидазол) могли ингибировать репродукцию вирусов гриппа В типа в культуре хорионаллантоисной оболочки. Однако эти средства инициировали сильные побочные эффекты при применении их на животных.
Препараты, выделенные Г. Н. Першиным и Н. С. Богдановой [46] в группу пиримидинов и пуринов, могли тормозить размножение широкого спектра различных вирусов. Эти противовирусные средства (2-тио-урацил, 5-фторурацил, 5-бромурацил, 2,6-диаминопу-рин, 8-азагуанин, 6-меркаптопурин, 8-меркаптопурин), получившие название антиметаболитов, были способны встраиваться во вновь синтезируемые молекулы РНК или ДНК вирусов и приводить к появлению нежизнеспособных вирионов.
Были систематизированы в отдельные группы антивирусных средств производные гуанина, бигуанидина и амидины, группа препаратов, производных мочевины и тиомочевины, алкилирующих веществ и группа антивирусных антибиотиков. А, кроме того, отдельно — интерферон и его индукторы.
Замыкали эту систематику неидентифицирован-ные в химическом отношении антивирусные средства [46].
Идентичная в смысловом отношении система классификации антивирусных препаратов, практически сходная с вышеотмеченной, была описана в последующих публикациях, например, в монографии Н: П. Чижова и др. [56].
К настоящему времени систематизация огромного числа антивирусных препаратов претерпела заметные изменения [16]. Вместо номенклатуры, позаимствованной у органической химии, современная классификация антивирусных препаратов представляет собой характеристику преимущественно тех средств, которые нашли клиническое или же лабораторное применение. Антивирусные препараты
ЛЕКцИЯдЛ^ЗРАЧеЙ
новой, классификации объединяются по особенности механизма их антивирусного действия или по источнику их происхождения. Поэтому из поля зрения современной систематизации антивирусных средств выпало большое количество химиопрепаратов, малоперспективных в практическом отношении.
Итак, большинство антивирусных препаратов на сегодняшний день представлено химиопрепаратами [15,17| 35].
Вторая группа — это интерфероны. Они включают в себя как природные продукты, выделенные, как правило, из клеток донорской крови, так и рекомбинантные интерфероны, получаемые методом генной инженерии, — реафёроны. Терапевтическая целесообразность их применения в лечении вирусных заболеваний достаточно аргументирована [16-18, 23].
Выделяется новая группа антивирусных средств. Это индукторы интерферонов и иммуномодуляторы [14,16,43,49]. ' .
Из химиопрепаратов в настоящее время рассматриваются только такие антивирусные агенты, которые могли бы быть перспективными для использования в клинической практике, обладать универсальностью действия в отношении широкого спектра различных видов вирусов, многих штаммов вирусов одного вида, и, кроме того, быть слабо токсичными. Они помимо всего прочего, должны обладать и слабым прбочным действием, в отдаленные сроки не приводить к развитию новых патологий или осложнений [14,16, 38, 60,61].
С учетом отмеченного обстоятельства Ф. И. Ершовым [15-18]антивирусные химиопрепараты в настоящее время классифицируются на 7 групп. В частности, на аномальные нуклеотиды (азидотимидин, ацикловир, ганцикловир, видарабин, идоксуридин, рибавйрин, трифлюридин, цитарабин), механизм антивирусного действия которых связан с конкурентным ингибированием на уровне образования ложных субстратов. По такому принципу ориентировано антивирусное действие ацикловира, видараби-на, идоксуридина и некоторых других средств. Другие препараты (азидотимидин и производные нуклеотидов) действуют на уровне образования дефектных нуклеиновых кислот вируса (РНК или ДНК, в зависимости от вида вируса), или непосредственно на уровне торможения активности обратной транскриптазы [16].
В отдельную группу антивирусных агентов выделены производные адамантана (адапромин-, амантадин,дейтифорин, ремантадин, тромантадин), которые
— проявляют профилактическое действие в отношении вирусов гриппа типа А (амантадин, ремантадин), па-
~"рагриппа 3 типа и респираторно-синцитиального
" вируса (дейтифорин), вируса герпеса простого 1 и 2
- типов (тромантадин). Однако отмечено, что антивирусная эффективность указанных средств заметно снижается в зависимости от сроков развития инфекции [60, 61]. То есть чем на более отдаленных сроках развития инфекции применяется данная группа препа-
. ратов, тем менее выражен их лечебный эффект. Механизм их фармакологического действия, как предполагается, связан с их мембранотропным действием
(амантадин, ремантадин), конкретно, с протекцией ионных каналов клеточной мембраны [33, 61].
Представителями третьей группы антивирусных химиопрепаратов — тиосемикарбазонов, согласно систематике Ф. И. Ершова и соавт. [15, 16], могут являться, например, марборан (синонимы: метисазан, камовиран, вирузан, Ы-метилизатин-бета-тиосеми-карбозон), который может блокировать синтез поздних структурных белков, РНК, и в конечном итоге нарушать процесс самосборки вирионов оспы.
Четвертая группа представлена синтетическими аминокислотами (аминометилбензойной кислотой — амбеном и аминокапроновой кислотой), которые эффективны в торможении репродукции вирусов гриппа А и В типов, а также других вирусов, вызывающих респираторно-вирусные инфекции. Пятая группа антивирусных химиопрепаратов — это аналоги пирофосфата, такие, как фоскарнет — препарат, ингибирующий развитие вирусов герпеса, цитомегало-вируса, вирусов гепатита В и ВИЧ-инфекции..
Шестая группа рассматриваемых средств — это химиопрепараты вирулицидного действия (оксалин, теброфен, флореналь), проявляющие эффективность против вирусов герпеса, риновирусов и миксовиру-сов (аксолин), герпеса простого, герпесазостер, герпеса простого пузырькового (теброфен), герпеса простого 1 типа, зостер и аденовируса (флореналь).
Седьмая группа химиопрепаратов, объединяемая Ф. И. Ершовым и соавт. [15, 16] в так называемую группу прочих препаратов(пандевир, хельпин, арби-дол), может проявлять антивирусное действие в отношении вирусов герпеса 1 и 2 типов (пандевир, хельпин, арбидол), ветряной оспы и опоясывающего лишая (хельпин), гриппа А и В типов (арбидол).
Интерфероны, в отличие от химиопрепаратов, рассматриваются как самостоятельная категория антивирусных агентов.
Интерфероновая система защиты — это. система очень быстрого реагирования [14, 17]. Механизм антивирусного действия интерферонов — ингибирование синтеза вирусспецифических белков на уровне блокирования трансляции вирусных информационных РНК [16-18]. Как отмечается в литературе [14, 16-18], данная группа средств подразделяется на две основные категории. Препараты, полученные на основе природных интерферонов, в частности, на основе человеческого лейкоцитарного интерферона (интерферон-ос, этиферон, вельферон), человеческого фиб-робластного интерферона (интерферон-р, ферон), человеческого иммунного интерферона (у-интерферон). Как отмечается в монографии Ф. И. Ершова [17], количество их, как индивидуальных препаратов,- может быть весьма большим. Например, а-интерфероны подразделяются дополнительно еще на 22 подтипа.
Вторая основная категория интерферонов —рекомбинантные интерфероны. Это интерфероны второго, поколения. Они представляют собой в основном различные субтипы интерферонов-а [16, 23]. Это интер-ферон-а-2а (реаферон, роферон), интерферон-а-2Ь (интрон, инрек), интерферон-а-2с (берофор). Также получены рекомбинантные интерфероны-р (бетаферон) и рекомбинантные интерфероны-у (гаммаферон).
Однако несмотря на успехи интерферонотерапии и расширение спектра ее применения, существует много проблем, связанных с лечением интерферона-ми, и прежде всего с наличием отрицательных побочных и отдаленных эффектов, спектр которых весьма многообразен. Это, как отмечается в литературе, и возможные угнетения кроветворения, и тромбоци-топении, и кожные реакции, и отдаленные эффекты в виде аутоиммунного тиреоидита, острой почечной недостаточности, витилиго и т. д. [14].
К группе антивирусных препаратов, тесно примыкающей к интерферонам, относят и индукторы ин-терферонов, которые характеризуются одним общим свойством — способностью индуцировать синтез интерферона. Их относят к новой перспективной группе антивирусных средств [43, 49].
Считается, что применение индукторов интерфе-ронов имеет неоспоримые преимущества перед применением экзогенных интерферонов [14]. Наиболее известные из них, входящие в класс синтетических низкомолекулярных мономеров (флуоренов и/или азотистых оснований), — камедон (синонимы: нео-вир и циклоферон) и амиксин (класс флуоренов). А из класса синтетических соединений-полимеров (поли-А : поли-У и поли-Г : поли-Ц) — это полудан и полигуацил.
Из класса природных низкомолекулярных индукторов интерферона, например, из полифенолов — (производных госсипола) выделяют мегасин, кагоцел, саврац, рагосин, газалидон. Высокомолекулярные индукторы этого класса (полимеры в виде двухспиральных РНК) — это ларифан и ридостин [14, 16].
Другой класс, названный официальными индукторами интерферонов, как отмечается в монографии Ф. И. Ершова и соавт. [15], включает метилксанти-ны (теофиллин, теобромин, эуфиллин, дипиридамол, кофеин) и производные изохинолина (папаверин, но-шпа). В эту же группу входят производные имидазо-ла (дибазол). И, наконец, к препаратам группы официальных индукторов интерферона, по данной классификации, относят производные бензофурана (кор-дарон) и производные соединений хромена (интеркордин) [14, 15].
В настоящее время индукторы интерферонов как антивирусные препараты, за небольшим исключением, все еще проходят стадию лабораторно-доклинического изучения, хотя ряд из них, например, циклоферон, уже входит в клиническую практику [14, 43, 49]. Помимо этого, имеются обнадеживающие результаты при аппликационном способе применения этих агентов в лечении герпетических заболеваний глаз, верхних дыхательных путей при гриппе и ринови-русных инфекциях [15]. '
Иммуномодуляторы. Считается, что это специальная группа соединений, различная по химическому составу и источнику происхождения, но объединенная одним общим свойством — способностью изменять функциональное состояние отдельных компонентов системы иммунитета, и тем самым, как отмечается в ряде источников литературы, противодействовать развитию вирусной инфекции [15, 16,56].
В монографии Ф. И. Ершова [15] иммуномодуляторы как антивирусные средства условно подразделяются на две основные группы. Первую представляют эндогенные иммуномодуляторы, такие как ци-токины, интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухолей, миелопептиды, эритропоэтины и другие; вторую группу — экзогенные иммуномодуляторы природного происхождения. Это непосредственно сами вирусы или микроорганизмы, или продукты, полученные на их основе (зимозан, сальмазан, продигиозан, эндотоксины и другие вещества). В состав этой группы входит бесчисленное множество известных соединений синтетической природы (синтетические полинуклеотиды, поверхностно-активные вещества, адаптогены, поликарбонаты, полисульфаты, фосфорор-ганические соединения и др.).
Отмечается, что несмотря на существование неопределенно большого множества иммуномодуляторов, значительная их часть в роли антивирусных агентов известна лишь на уровне лабораторного испытания, и лишь очень незначительное число — в клинической практике [15, 18]. Дибазол, инозип-лекс, левамизол, метилурацил, продигиозан, Т-акти-вин, тималин, тимозин, тимоген и еще некоторые другие — вот немногие иммуномодуляторы, которые, как отмечает Ф. И. Ершов, находят практическое применение в качестве антивирусных агентов. Механизм их антивирусного действия опосредуется через продукцию интерферона (дибазол, продигиозан), стимуляцию Т-лимфоцитов (дибазол, инозиплекс, левамизол, Т-активин, тиМапин, тимозин, тимоген), активацию фагоцитоза (левамизол, метилурацил, пентоксил, пирогенол, продигиозан), стимуляцию синтеза антител (метилурацил, пентоксил, пирогенол, продигиозан), стимуляцию продукции лимфокинов (Т-активин, тималин, тимозин, тимоген) [15,18].
К сказанному выше хотелось бы добавить, что в настоящее время продолжаются попытки поиска новых химиопрепаратов антивирусного действия, ряд из которых, по мнению авторов, имеет шансы войти в практику здравоохранения уже в ближайшие годы [35]. Механизм действия большинства из таких средств направлен на торможение репродукции вирусов посредством применения ингибиторов адсорбции вируса на клетку и его проникновения в клетку (2-фенил-хлорэтил-4-кето-2,3,5,6-ме-тилгидроксозин, 2-дезокси-2,3-дигидро-Ы-трифто-рацил нейраминовая кислота), посредством ингибирования декапсидации вирусов (амантадин, ремантадин), ингибирования активности протеаз и пептидов слияния (е-аминокапроновая кислота, па-рааминометилбензойная кислота, амбен), ингибиторов репликации и трансляции РНК и т. д. При этом отмечается, что основу конструирования новых антивирусных средств в настоящее время составляют современные достижения научного прогресса — компьютеризация и «стратегия молекулярного дизайна», результатами которых явилось создание, например, полимерного ремантадина (полирема), а также выбор ориентации в конструировании ингибиторов нейраминидазы вирусов гриппа [34, 35].
АНТИРЕСПИРАТОРНО-ВИРУСНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ
В недавних публикациях было отмечено, что известные номенклатурно различные средства, обладающие одним общим свойством — способностью модулировать (изменять состояние) особо важных (Центральных) в условиях патологии систем метаболизма клеток респираторного тракта организма человека или животных (системы липидной пероксидации, протеинкиназное фосфорилирование, контролируемое протеинкиназой А и протеинкиназой С, классическими обычными ее формами, и энергетические системы митохондрий клетки), было предложено называть антиреспираторно-вирусными метаболическими модуляторами [29-31].
Антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы (табл. 1), как отмечают авторы опубликованных работ, в большинстве своем используются в виде аэрозолей, распыляемых в воздушной среде обитания человека, что отличает их от средств, непосредственно вводящихся в организм человека или животного парентерально, перорально или апплика-ционно. Поэтому класс антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов объединяет ряд офи-цинальных лекарственных форм (олифен, украин) [45, 75-79], витаминные средства (витамин Е, а-токофе-рол), компоненты, продуктов питания (каротиноиды) [24, 44], средства народной медицины и религиоз-
но-культовых обрядов, например, дымовой аэрозоль Редапит Ьагта1а и т. д. [10, 42, 63].
Все антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы, рассмотренные в опубликованных работах, характеризуются как безвредные, не обладающие отрицательными побочными-и отдаленными эффектами, не инициирующие кожно-резорбтивной реакции, не оказывающие раздражающего действия на организм человека ип\л животного, не обладающие сенсибилизирующими свойствами, не вызывающие аллергических реакций, относящиеся к 4-му классу малотоксичных веществ [29-31, 66-74].
Высокая эффективность антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов в профилактике и терапии респираторно-вирусных инфекций, по данным цитированной литературы, не зависит от типовой и штаммовой номенклатуры возбудителя респираторно-вирусной инфекции, например, вирусов гриппа [25, 26, 31, 67-69]. Эффект рассматриваемых средств в защите здоровых людей от респираторно-вирусных инфекций или в' терапии больных' с -респираторно-вирусыми инфекциями, как отмечают авторы этих работ, превышает аналогичные показатели,достигаемые, например, с помощью применения известного противогриппового средства ремантадина [27, 29-31,70-72].
В работах М. В. Камышенцева и сотрудников [29-31, 68-74] в качестве примеров рассмотрена терапевтическая и профилактическая эффективность некоторых из антиреспираторно-вирусных метаболических
Таблица 1. Особенности известных средств, отнесенных к антиреспираторно-вирусным метаболическим модуляторам [29]
Название средства Официальная известность, область применения (ссылка литературы) Преимущественные метаболические мишени в клетках бронхолегочной системы, подвергаемые модуляции
Украин Клиническое применение в качестве антиракового препарата [76-79] Окислительное фосфорилирование и митохондриальное дыхание (метаболическое состояние 3 и 4)
Олифен Клиническое применение в качестве антиоксиданта и антигипоксанта [45] Аномальные состояния липидной пероксидации при респираторно-вирусной инфекции (активация ферментной системы антиокс'идантной защиты: глутатионпероксидаза)
а-Токоферол Витамин Е, природный антиоксидант, средство профилактической терапии [31] Аномальные состояния липидной пероксидации при респираторно-вирусной инфекции (активация ферментной системы • антиоксидантной защиты: глутатионпероксидаза)
Аротиноиды Компоненты пищевых продуктов (антиоксиданты) [31] Аналогично а-токоферолу и олифену :
Дымовой аэрозоль медицинского назначения Редапит Иагтаїа* Средство народной медицины . и религиозно-культовых мероприятий стран регионов Центральной Азии'[42, 63] (1) аномальные состояния липидной пероксидации; (2) протеинкиназное фосфорилирование, > контролируемое Са, фосфолипид-зависимои (классические формы) и сАМР-зависимой протеинкиназами; (3) окислительное фосфорилирование и митохондриальное дыхание (метаболические состояния 3 и 4)
Вирант Освежитель воздуха [28, 31, 72, 73] Аналогично дымовому аэрозолю Редапит Ьагта!а
Примечание. * Патент № 2341, 1996; Препарат не вызывает отрицательных и побочных отдаленных эффектов, не .
обладает раздражающим действием, кожно-резорбтивной реакцией, эффектом привыкания, относится к 4-му классу малотоксичных веществ.
модуляторов, например, дымового аэрозоля Редапит Иагта1а медицинского назначения и виранта.
Отмечается, что один из наиболее эффективных антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов — дымовой аэрозоль Редапит Иагта/а медицинского назначения, представляет собой смесь твердых частиц (размером до 0,02 мкм) и газообразной фазы (молекулы Н20, С02 и др.), получаемой по специально разработанной технологии [28]. Технология обеспечивает получение аэрозоля с концентрацией примесей, не превышающих предельно допустимых концентраций [31].
По данным литературы действующим фармакологическим началом растения Редапит Ьагта1а являются алкалоиды индольной природы (от лат. а1ка1о! — подобный щелочам) [40].
Большая часть алкалоидов Редапит 1пагта1а представлена гармином и гармалином. В небольших количествах содержатся гармалол, пеганин, дезокси-вазицинон [1, 40]. Гармин оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему, особенно на ее двигательные и дыхательные центры, подобно женьшеню [1, 40, 53]. Гармин понижает артериальное давление, учащает дыхание, расширяет коронарные сосуды сердца, расслабляет скелетную мускулатуру, а также мускулатуру кишечника, матки, желчных путей и других органов. Увеличивает кровоток к органам и тканям организма. Его используют для лечения энцефалита, дрожательного паралича и болезни Паркинсона [40].
Промышленные лекарственные препараты из Редапит Иагта1а — это прежде всего пеганин гидрохлорид (ампулы, таблетки). Используется в качестве антихолинэстеразного средства при миопатии и миастении. Применяется также при запорах и атонии кишечника [40]. Дезоксипеганин гидрохлорид (1%-ный водный раствор в ампулах) применяется при заболеваниях периферической нервной системы (невриты, полиневриты), нарушениях мозгового кровообращения, миастении — мышечной слабости [10].
Дым от сжигания Редапит 11агта1а используют при головных болях, гриппозных состояниях, простуде [1]. В Афганистане дымотерапия Редапит 11агта1а применяется для лечения больных параличом [10]. В Индии и Пакистане профилактическая дымотерапия Редапит Иагта1а — один из атрибутов религиозно-культовых мероприятий [10, 40, 63].
Дымовой аэрозоль Редапит Ьагта1а медицинского назначения относится к 4-му классу малоопасных веществ, не обладает общетоксическим и наркотическим действием [1, 2].
По данным М. В. Камышенцева и сотрудников [29-31, 68, 72] дымовой аэрозоль Редапит (1агта1а медицинского назначения на уровне клетки респираторной системы инфицированного организма может являться одним из эффективных антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов (табл. 2), так как обладает очень высокой модулирующей активностью в отношении особо важных (центральных) в условиях патологии систем клеточного метаболизма, а на уровне организма — комплексом положительных эффектов, отмеченных выше [31].
Другим примером особо эффективного в профилактике и лечении респираторно-вирусных инфекций антиреспираторно-вирусного метаболического модулятора является Вирант [29-31, 72-74]. Вирант представляет собой композиционную смесь [48]. В состав этого средства входит экстракт зелени пихты сибирской (0,3%), композиционная база «Вирант» (5,03% ), пропиленгликоль (3,0% ), этанол (41,67% ), инертный наполнитель (хладон 12-50% или его отсутствие; вирант может производиться в отсутствии инертного наполнителя). Промышленно выпускается в аэрозольных баллонах объемом 160 см3, готовых к непосредственному применению. По данным гигиенического сертификата (N9 77.112.31.БХ 354. к. 7) вирант относится к 4-му классу малоопасных веществ, не обладает общетоксическим действием, кожно-ре-зорбтивным эффектом, сенсибилизирующими свойствами, эффектом привыкания, раздражающими реакциями, не вызывает побочных и отдаленных отрицательных эффектов [29, 31].
По органолептическим свойствам вирант производит впечатление мягкого специфического благовония с ароматом хвойного леса. Стимулирует интенсивность и глубину дыхания, оказывает успокаивающее действие, смягчает стрессовые психологические нагрузки и повышает степень психологического комфорта. Рассматривается как препарат выбора в терапии и профилактике респираторно-вирусных инфекций [31].
Фармакологически активными соединениями, входящими в состав экстрактов пихты сибирской, являются комплексы полифенолов, рассматриваемые как высокоэффективные лечебные адаптогены, поставляемые на аптечный рынок в виде препаратов типа «Абисиба». Соединения хвойных экстрактов с фенольными группами, как отмечается в литературе, проявляют высокие антиоксидантные свойства, являясь ловушками для активных форм кислорода. В то же время такие вещества, как галловая и галлоилгап-ловая кислоты, выделенные из зелени хвойных растений, обладают помимо всего прочего и цитопротек-торными свойствами [81].
В работах М. В. Камышенцева и сотрудников [29— 31,71-74] отмечается, что антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы дымовой аэрозоль Редапит Ьагта1а медицинского назначения и вирант в условиях экспериментальных респираторно-вирусных инфекций, инициированных вирусами гриппа различных штаммов типа А и типа В, способны проявлять особо выраженную степень модуляции липидной пероксидации (до уровня нормализации), протеин-киназного фосфорилирования (контролируемого протеинкиназой А и протеинкиназой С обычными классическими ее формами) до значений 180% и выше, окислительного фосфорилирования (митохондриального биосинтеза АТФ) до уровней 32-42% от исходного, при одновременной активации митохондриального дыхания до 180% и выше. Помимо этого отмечается, что рассмотренные антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы способны в воздушной и в жидких средах проявлять особо высокие вирулицИдные (разрушающие) действия на
Таблица 2. Эффективность различных средств, использованных в терапии экспериментальной респираторно-вирусной инфекции (мыши линии СВА; доза вирусов гриппа ¿050=1,0) [31]
Животные Инфекция РВИ типа А (А/АісМ/2/68, НЗЫ2) Инфекция РВИ типа В (В/1.ее/40)
, ЧИСЛО живых*, п (%) Титр вируса в легких (1д ЕЮ50/тд белка)** Число живых, п (%) Титр вируса в легких (1д ЕЮ50/тд белка)**
Здоровые 30 (100) 30 (100)
В условиях инфекции, без терапии ' 10 (33,3) 3 6 ± 0,4 13 (43,3) 3 Є • 0,5 .
• В условиях инфекции, лечение
Ремантадином 21 (70) 2,0 ± 0,7 14 (46,6) 3,5 ± 0,4
Р.Иагта1а (аэрозолем) 20 (66,6) . 3,8 ± 0,5 22 (73,3) 3,4 ± 0,3
Вирантом 21 (70) 3,2 ± 0,5 22 (73,3) 3,3 ± 0,5
а-Токоферолом 15 (50) 3,7 ± 0,4 14 (46,6) 3,6 ± 0,5
Каротиноидами 13 (43,3) 3,7 ± 0,4 13 (43,3) 3,6 ± 0,4
Олифеном 12 (40) 3,5 ± 0,4 10(33,3) 3,2 ± 0,5
Биотопом 14 (46,6) 3,0 ± 0,3 10 (33,3) 3,5 ± 0,5
Тимогеном 10 (33,3) 3,6 ± 0,5 10 (33,3) 3,8 ± 0,5
Примечание. * Анализ на 14-й день инфекции от начала контаминации; терапия препаратами: ежедневно с,
! 1-го по 6-й день включительно, по 10 мин, аэрозольно, при 0,001% исходной концентрации;
терапия аэрозолем Редапит Ьагтаїа при концентрации 0,208 г/м3.
** Титр вируса определен в. безъядерном гомогенате легочной ткани на момент завершения курса терапии, на 6-й день от начала контаминации.
внеклеточную форму вирусов гриппа, причем независимо от типовой или штаммовой их разновидности [30, 31].
По вирулицидной активности антиреспиратор-но-вирусный метаболический модулятор вирант, как отмечают авторы цитированных работ, превосходит все исследованные этими авторами отечественные и зарубежные препараты. Например, по способности разрушать структурную организацию внеклеточной формы вируса вирант эффёктивней ремантадина (использованного в соответствии с принципами применения антиреспираторно-ви-русных метаболических модуляторов) в 1000 раз (табл. 3).
КОНЦЕПТУАЛЬНЫЕ ПРИНЦИПЫ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ АНТИРЕСПИРАТОРНО-ВИРуСНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ
Высокая результативность антиреспираторно-вирус^ых метаболических модуляторов в защите от респираторно-вирусных инфекций, как отмечается в
цитированных источниках литературы, обусловлена выполнением специфических принципов, характерных для этого типа средств[25, 26, 31, 72-74].
1. Определяющая концептуальная особенность антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов, лежащая в основе нового подхода терапии и профилактии РВИ, связана с механизмом достижения терапевтического, и профилактического результатов. Антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы должны производить индуцированную модуляцию особо важных (центральных) в условиях патологии систем метаболизма в клетках респираторного тракта инфицированного организма (или подвергающегося угрозе инфицирования). Нами показано, что высокий положительный результат в терапии РВИ достигается именно теми средствами, которые в наибольшей степени способны модулировать аномальные состояния липидной пероксидации до показателей нормы, активировать состояния протеинкиназного фосфорили-рования, контролируемого протеинкиназой А и про,-теинкиназой С (классическими обычными ее формами), а также специфически модулировать энер7 гетические системы митохондриального ком'партмен-та клеток бронхолегочного тракта инфицированного организма (снижать интенсивность окислительного
Таблица 3. Эффективность вирулицидного (разрушающего) действия ряда средств на внеклеточную форму вирусов в воздушной среде [29]
Вирус гриппа типа А (A/Aichi/2/68)
Вирус гриппа типа В (B/Lee/40)
Концентрация препарата Степень распада вирионов Эффект терапии Степень распада распада Эффект терапии
% N % N
Ремантадин (1,0%) + 70,0% 21 + 53,3% 16
Ремантадин (0,1%) Нет 70,0% 21 Нет 43,3% 13
Ремантадин (0,001%) Нет 73,3% 22 Нет 46,6% 14
Вирант (1,0%) ++++ 73,3% 22 ++.++ 73,3% 22
Вирант (0,1%) ++++ 80,0% 24 ++++ 76,6% 23
Вирант (0,010%) + 70,0% 21 + 73,3% 22
Примечание. Степень распада вирионов после 1 мин контакта препарата и вирусов в воздушной среде оценивалась, как:
(+) — частичное разрушение оболочки вириона;
(++) — полное разрушение оболочки вириона и частичное разрушение нуклеокапсида;
(+++) — разлом вириона с потерей формы нуклеокапсида;
(++++) — распад вириона на бесформенные осколки и конгломераты; оценка электронной
микроскопией с помощью электронного микроскопа JEM 100U при увеличении в 53 000 Эффект терапии оценен числом особей, переживших инфекцию (мыши СВА, инфицированные вирусами гриппа; 14-й день анализа от начала заражения; LD50 = 1.0); жизнеспособность инфицированных животных в отсутствии терапии: 33,3% при гриппе А (п = 10), и 50,0% при гриппе В (л = 15).
фосфорилирования, но активировать интенсивность митохондриального дыхания).
Данное обстоятельство постулирует концептуальный принцип, суть которого в том, что для эффективной терапии и профилактики респираторно-вирусных инфекций, независимо от этиологической номенклатуры возбудителя респираторно-вирусного заболевания, необходимо использовать такие средства, которые способны осуществлять эффективное модулирование состояния систем внутриклеточного метаболизма [28, 29, 71-74].
2. Второй принцип, определяющий антиреспи-раторно-вирусные метаболические модуляторы как новый класс средств, и их отличие от всех антивирусных препаратов, связан с техникой их применения. Все антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы, как отмечается в литературе, всегда применяются аэрозольно и обязательно при низких исходных концентрациях, уменьшенных на два-три порядка (в 100-1000 раз) по сравнению с теми концентрациями, которые рекомендуются для перорального,‘парентерального или аппликационного применения антивирусных средств [29, 31, 60-
62]. Суть этого принципа, согласно объяснениям авторов, в необходимости реализации вирулицидного эффекта антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов в среде переноса возбудителя инфекции к новому хозяину (в воздушной среде), а также в необходимости избавления от ингибиторного эффекта на ферментные системы клеточного метаболизма, которые могут отмечаться при применении высоких концентраций применяемых агентов.
ПОКАЗАТЕЛИ ПРАКТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИРЕСПИРАТОРНО-ВИРУСНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ
Согласно данным опубликованных работ, применение антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов в эпидемии гриппа в защите здоровых людей от респираторно-вирусных инфекций или в терапии больных с отмеченными заболеваниями могло быть особо эффективным (табл. 4),
Лечебная эффективность антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов, согласно опубликованным данным, проявлялась в относительно быстрой нормализации функционально-физиологического состояния человека (или животного), сопровождаемой исчезновением либо существенным ослаблением симптомов и тяжести респираторно-вирусной инфекции и достижения состояния выздоровления [29-31]. Причем эффективность антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов в терапии больных с РВИ превосходит аналогичный показатель, достигаемый с помощью традиционного антивирусного средства ремантадина [29-31, 70-72].
Профилактическая эффективность антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов, как отмечается в работах [29-31], также могла быть довольно высокой (табл. 5).
Применение антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов, согласно результатам отмеченных авторов, могло быть также эффективным и в нормализации клинического состояния больных с не-
I | ЛЕКЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ I
Таблица 4. Показатели практической эффективности антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов в терапии и профилактике РВИ в эпидемии гриппа 1993/1998-х годов [29]
Вид модулятора, способ применения Эпидемия гриппа, место апробации, тип вируса Эффективность ’
Аэрозоль Р.Иагтаїа (0,05 г/м3), ежедневно.по 7 мин, 3 дня Эпидемия гриппа 1993/94 гг., Бишкек, Кыргызстан, А-тип (НЗМ2), В-тип Лечение 107 больных РВИ, выздоровление 93 человек (86,9%); контроль — лечение ремантадином 19 больных РВИ, выздоровление 12 человек (63,1%)
Вирант (0,1 г/м3), распыление в помещении 3 раза в день, „ продолжительность действия однократного распыления до 2 ч Эпидемия гриппа 1995/96 гг., Пермь, А-тип (Н1Ы1), А-тип (НЗЫ2), В-тип Защита от РВИ 60 детей .в.возрасте 3 мес-3 лет; индекс заболеваемости 76,1 ± 18,8 на 1000; контроль — без защиты 41 ребенок, индекс заболеваемости 115,0±2,6 на 1000
Вирант, распыление в помещении 3 раза в день среди здоровых, лиц Эпидемия гриппа 1996/97 гг., Санкт-Петербург, А-тип (НЗМ2) Защита от РВИ 345 взрослых (16-78 лет), заболеваемость- 7 человек (2%). • Контроль — без защиты группа 83 чел., заболеваемость 12 чел. (14,4%) <
Вирант, распыление вблизи воздушной полости носа и рта в течение 1-2 сек, 5-10 раз в день • стационарным больным с РВИ Эпидемия гриппа 1996/97 гг., Пермь, Лечение 18 больных А-тип (НЗЫ2), В-тип, парагрипп, с осложненным' гриппом, аденовирус выздоровление: за 4 дня — 5 человек, ' за 6 дней — 8' человек, за 8-14 дней—5 человек. . - Средняя продолжительность лечения ' больных контрольной группы 18 дней
Вирант, ..распыление в помещении 3 раза в день среди здоровых лиц Эпидемия гриппа 1997/98 гг.-Санкт-Петербург, А-тип (Н1N1) Защита от РВИ 440 взрослых (16-72 года), заболело. РВИ, 4 чел.г (0,9%); . контрольная группа 699 человека -(применение плацебо), заболел 81 человек (11,6%)
Вирант, распыление вблизи воздушной полости носа и рта в течение-1-2 сек, -5-10 раз в день амбулаторным больным с РВИ Эпидемия гриппа 1997/98 гг., Санкт-Петербург, А-тип (H1N1) Лечение 26 амбулаторных больных с РВИ (под контролем врача), время выздоровления в пределах — • 2,5 ± 0,3 дней
Примечание. Применение средств осуществлено при добровольном согласии каждого пациента под
непосредственным контролем врача-терапевта, амбулаторно или в специализированных' . медучреждениях (клиники, инфекционные больницы, МСЧ и др.). Ми в одном из исследованных 1 случаев от применения антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов не отмечено
побочных или отдаленных отрицательных эффектов.
вирусными формами респираторных патологий, вклю- солога академика В. М. Жданова: «.^воздействовать
чая легочную форму туберкулеза (табл. 6 и 7). . ■' надо не на вирус, а на клетку, пораженную вирусом...
■ при таком парадоксальном подходе страдает не клетка, которую вирус уже приготовил к смерти, а сам ви-----------------------------------:--------------— рус» [21].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Серия литературных публикаций, посвященная ан-
тиреспираторно-вирусным метаболическим модуля-Фармакологическое действие нового типа торам, выделяет, их как номенклатурно новый класс
средств — антиреспираторногвирусных метаболй- средств, приоритетной особенностью фармакологических модуляторов — осуществляется в соответ- ческого действия которого является способность про-
ствий с научным мировозрением известного виру- изводить модуляцию особо важных (центральных)
Таблица 5. Результаты профилактической эффективности атиреспираторно-вирусного метаболического модулятора вирант в защите взрослых людей от респираторно-вирусных инфекций в эпидемию гриппа 1997/1998 годов [31]
Коллективы/используемое средство Количество людей Число заболевших респираторно-вирусной инфекцией п %
1. АО «Электросила»
Вирант 49 Нет Нет
Плацебо 497 42 8,5 ± 1,2- Р < 0,05 . при І = 7,0
2. АО «Самсон»
Вирант 326 4 1,20,6
Плацебо 187 36 19,2 ± 2,8 Р < 0,05 при 1 = 6,4
3. Центр пульмонологии (ВНИИ пульмонологии)
Вирант 45* Нет Нет
Вирант 9** Нет Нет
Примечание. АО «Электросила» и АО «Самсон» — промышленные объединения Санкт-Петербурга;
* здоровые люди ( штатные сотрудники Центра пульмонологии, бывшего ВНИИ пульмонологии); ** стационарные (госпитализированные) больные с диагнозом «неспецифические заболевания легких».
Таблица 6. Эффективность антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов в терапии больных с невирусными формами респираторной патологииа [31]
Эффект коррекции функционального состояния
Вид патологии Число больных Положительный Без изменений Отрицательный
п п % п % п %
Хронический бронхит6 43 40 93,0 ± 14,0 (1= 5,6) Р < 0,05 3 7,0 ± 14,7 Нет Нет
Бронхиальная астма 11 9 , 81,8 ± 12,8 (1= 2,1) Р < 0,05 1 9,4 1 9,4
Другие формы распираторной патологии“ 12 10 83,3 ± 11,7 (1= 2,3) Р < 0,05 2 16,6 ± 28,5 Нет Нет
Примечание, а — Сравнение величин положительного эффекта (по I и Р) проведено с величинами графы «без изменений» (контроль).
б — Хронический бронхит, протекавший с обструкцией (38 чел.), и на фоне костно-суставной патологии (5 чел.).
в — Хронический фарингит, хронический тонзилит, вазомоторный ринит, гайморит с поражением верхних дыхательных путей. Продолжительность хронических заболеваний от 3-х лет и более; терапия проведена комиссионно под наблюдением врачей-терапевтов Центра народной медицины (Бишкек, Кыргызстан) при добровольном согласии участвовавших в терапии. Использован дымовой аэрозоль Редапит Ьагта1а медицинского назначения; применение ежедневно в течение 8-10 дней по 7 мин на сеанс, при концентрации аэрозоля 0,057 г/м3; эффект считался положительным при стойком исчезновении симптомов патологии (при врачебном наблюдении в течение 3-х недель после окончания применения антиреспираторно-вирусного метаболического модулятора).
в условиях патологии систем внутриклеточного метаболизма [29-31]. Это могут быть минимум три обнаруженные авторами системы клеточного метаболизма, которые в условиях респираторно-вирусной инфекции характеризуются ими как особо важные (централь-
ные). Речь идет о состояниях липидной пероксидации, протеинкиназного фосфорилирования, контролируемого протеинкиназой А и протеинкиназой С (классическими обычными формами) и состояния энергетических систем митохондриального компартмента клетки.
і
і \ч \
Таблица 7. Динамика изменения симптомов заболевания у больных с инфильтративным-туберкулезом легких после коррекции антиреспираторно-вирусным метаболическим модулятором дььчовым аэрозолем Peganum Иагтаїа медицинского назначения [31] ■ ■ 1
Число больных с симптомом
Симптомы
заболевания
До терапии
После 1-го сеанса терапии
После 2-го сеанса терапии
После 3-го сеанса терапии
• • п % '' п % п % гі %
Головная боль 18 64,2’ ±.11,3 3 10,7 ± 17,8 1 = 2,2 Р < 0,05 . 5 17,8 ± 17,1 1 = 2,2 Р< 0,05 8 28,6 ± . Г= Р. > 15,9 1,8 0,05
Кашель (надрывный частый) 16 57,1 + 12,3 5 17,8 ± 17,1 1= 1,8 : Р > 0,05 2 7,1 ± 18,2 1 = 2,3 Р < 0,05 1 3,8 ± 1 = Р.< 1.8,5 2,4 0,05
Выделение мокроты (до 30-50 мл за ночь) 21 . 75,0 ± 9,4 5 17,8 ± 17,1 1 = 2,9 Р < 0,05 , 2 7,1 ± 18,2 . .1= з,з- Р < .0,05 — 0
Боль в груди и под лопаткой '25 : 89,3 ± 6,2 4 14,3 ± 17,5 1 = 3,8 Р < 0,05 8 28,6 ±16,0 1= 3,5 Р <: 0,05 6 21,4 ± 1 = Р < 16,7 3,8 0,05
Примечание. Общее число стационарных больных с диагнозом «инфильтративный туберкулез легких с обструкцией ' и обсеменением», БК «+» составило 28 человек (100%). Сравнение величин эффектов терапии, (по I
и Р) на 1-й, 2-й,и 3-й дни терапии проведено с величинами графы «до терапии» (контроль).
; Терапия проведена комиссионно врачами-терапевтами НИИ туберкулеза (Бишкек, Кыргызстан) при
I добровольном согласии участвовавших в терапии. Терапия дымовым аэрозолем Редапит Ь|агта1а
I' медицинского назначения проведена параллельно с базовой химиотерапией.
В работах отмечается, что практическая апробация антиреспираторно-вирусных метаболических модуляторов в эпидемии гриппа 1993-1998 годов показала их особо высокую эффективность в терапии амбулаторных и стационарных больных с респираторно-вирусными инфекциями, а также больных с другими формами респираторных патологий. Помимо! этого авторами нового класса средств установлено, что антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы могут высокоэффективно защищать ;здоровых людей от респираторно-вирусных инфекций, причем, что важно подчеркнуть, независимо от этиологической номенклатуры возбудителя респираторно-вирусного заболевания (например, вирусов гриппа А или В типов).
Авторы отмечают, что антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы обладают перспективой занять достойное место в практической медицине среди эффективных средств, используемых для лечения и профилактики респираторно-вирусных инфекций.
Литература
1. Алимбаева П. К. Редапит Ьагта!а. Применение в народной медицине // Природные лечебные ресурсы Кыргызстана., — Бишкек: Илим, 1993. — 355 с.
2. Алтымышев А. А. Природные целебные средства. — Бишкек: Илим, 1991. — 91 с.
3. Аникин В. Б., Малашкин А.Б., Романцов М. Г. Применение противовирусных препаратов в педиатрии. — СПб., 1994. — С. 3-15.
4. Брошнина Н. П. Растительные препараты в лечении острых респираторных заболеваний // В мире лекарств. —. 1999. — N9 3-4. — С. 26-28
5. Буйко В. П., Тимошенко Л. А., Ловицкий В. П. Современные методы и средства противовирусной терапии детей раннего возраста, больных острыми респираторными вирусными инфекциями // Педиатрия. — 1990. — № 6. — С. 95-100.
6. Букринская А. Г., Жданов В. М. Вирусные ■ инфекции 21 века // Молекулярные основы патогенности вирусов. — М.: Медицина, 1991. — С. 232-238.
7. Вершинина А. М., Гапон Л. И., Шуркевич Н. П. и др. Эфективность эмоксипирина в лечении артериальной гипертонии на Крайнем Севере // Клин. мед. — 1999. — Т. 77. — № 12. — С. 43-46.
8. Воробьев К. В. Гоипп: профилактика и лечение. — СПб.: Невский проспект, 2000. — 146с.
9. Галегов Г. А., Львов Н. Л., Петрова И. Р. и др. Рибавирин как антивирусный химиопрепарат: химия, молекулярный механизм действия, возможности клинического применения // Вопр. мед. химии. — 1986. — Т. 32. — № 1. — С. 10-19.
10. Гаммерман Л. Ф., Казаев Т. Н., Яценко-Хмелевский А. А. 'Лекарственные растения. — М.: Высшая школа, 1990.. — 542 с.
11. Гацура В. В., Леонидов Н. Б. Современная стратегия модернизации социально значимых лекарственных веществ // Межд. мед. журн. —
1999. — Т. 5. — № 3. — С. 92-97.
12. Дайнека С. Лечение медом и прополисом гриппа и простудных заболеваний // Укр. пасечн. —
1998. — № 7. — С. 45-46.
13. Дегтярева Е. А. Станут ли биологически активные препараты лекарствами 21 столетия? // Межд. мед. журн. — 1999. — № 10. — С. 549-556.
14. Дидковский Н. А., Малашенкова И. К.,
Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс иммуномодуляторов // . Аллергология. — 1998. — № 4. — С. 26-32.
15. Ершов Ф. И. К вопросу о свойствах интерферонов // Реаферон: методологические основы применения реаферона человеческого рекомбинантного интерферона а-2р-белка. — Кольцово-Новосибирск: 1993. — С. 7-14.
16. Ершов Ф. И., Чижов Н. П., Тазулахова Э. Б. Противовирусные средства. — СПб.: 1993. —
101 с.
17. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М., 1996. — С. 30-32.
18. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. — М.: Медицина, 1998. — С. 141-160.
19. Жданов В. М., Гайдамович С. Я. Общая вирусология. Т.1. — М.: Медицина, 1982. — 493 с.
20. Жданов В.М., Гайдамович С.Я. Частная вирусология.
Т. 2. — М.: Медицина, 1982. — 517 с.
21. Жданов В. М. Нетрадиционая терапия вирусных инфекций // Вестн. АМН СССР. — 1984. — № 2. —
С. 24-31.
22. Жданов В. М. Эволюция вирусов. — М.: Медицина, 1990. — 371 с.
23. Заставна Д. В. Интерферон как регулятор развития человека // Педиатр., акушерство, гинекол. (Украина). — 1999. — №4. С. 241-245.
24. Каган В. Е., Орлов В. Н., Прилипко М.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // Итоги науки и техн. ВИНИТИ, сер. биофизика. — 1986. — Т. 18. — 118 с.
25. Камышенцев М. В., Волчек И. В., Платонов В. Г. и др. Концепция механизма терапевтического эффекта химиотерапии гриппа // Докл. РАН. —
1992. — Т. 326. — С. 722-724.
26. Камышенцев М. В., Волчек И. В., Нарбеков О. Н. и др. Новая Антигрипповая Стратегия.
Метаболическая модуляция, лекарственные средства // Межд. мед. обзоры. — 1993. —
Т. 1. — С. 23-31.
27. Камышенцев М. В., Нарбеков О. Н. Проблема гриппа. Сможет ли человечество решить ее в 20 столетии? // Terra Medica. — 1995. — № 1. —
С. 21-23.
28. Камышенцев М. В., Волчек И. В., Леонтьев Н. И. и др. Устройство для получения дымового аэрозоля, пат. № 2341, 1996.
29. Камышенцев М. В., Шабанов П. Д. Антиреспираторновирусные метаболические модуляторы в профилактике и лечении гриппа // Клин. мед. и патофизиол. — 2000. — № 1. —
С. 39-42.
30. Камышенцев М. В., Шабанов П. Д. Антиреспираторно-вирусные метаболические модуляторы — новые средства профилактики и лечения гриппа // VI Рос.-Итал. научн. конф. «Инфекционые болезни: диагностика, лечение, профилактика». — СПб., 2000. — С. 103.
31. Камышенцев М. В., Стефанов В. Е. Грипп: путь решения проблемы. — СПб.: Лань, 2000. — 240 с.
32. Киселев О. И., Блинов К. Н., Козелецкая К. Н. Молекулярный механим действия антивирусных препаратов адамантанового ряда // Вестн.
РАМН. — 1993. — N9 3, — С. 10-15.
33. Кисилев О. И., Блинов В. М. Организация белков М1 и М2 в мембранах и молекулярная модель действия Ремантадина // Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ. — Л., 1990. —
С. 10-16.
34. Киселев О. И., Деева Э. Г., Слита А. В. Новые подходы в конструиировании антивирусных препаратов // Экология человека. — 1999. —
№ 4. — С. 18-20.
35. Киселев О. И., Деева Э. Г., Слита А. В., Платонов В. Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. — СПб., 2000. — 126 с.
36. Коломиец А. Г., Коломиец Н. Г., Ловицкий В. П. Этиологическая стркутура респираторных вирусных заболеваний и современные возможности терапии // Клин. мед. — 1997. —N9 2,— С. 6-12.
37. Крылов Ю. Ф. Реестр лекарственных средств России. — М.: Инфармхим, 1994. — 482 с.
38. Леннетт Э. Г. Вирусные респираторные болезни: вакцины и противовирусные препараты // Бюлл. ВОЗ. — 1981. — Т. 59. — N9 3, — С. 217-234.
39. Луйк А. И., Прокопенко В. В., Танчук В. И. и др. Общие свойства фармакологических агонистов и антагонистов внешнемембранных рецепторов // Вопр. мед. химии. — 1999. — Т. 45. — № 6. —
С. 514-524.
40.' Максютина Н. П. Растительные лекарственные средства. — Киев: Здоров'я, 1985. — 278 с.
41. Муравьева Т. И. Новые фармакосанирующие вещества в р^ду фитоадаптогенов для валеологии // 2-ой Межд. съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения». — СПб., 1998. — С. 66-68.
42. Нарбеков О. Н. Природные лечебные ресурсы Кыргызской республики. — Бишкек: Илим,
1993. - 438 с.
43. Наровленский А., Коваленко А., Романцов М.
Новые биологические эффекты циклоферона // Врач. — 1999. — № 12. — С. 38.
44. Пальмина Н. П., Мальцева Е. Л., Курнакова Н. В. и др. Влияние а-токоферола в широком спектре концентраций (10-2-10-17) на активность протеинкиназы С // Биохимия. — 1994. —
Т. 59. — С. 193-200.
45. Перепеч Н. Б., Михайлова И. Е, Недошивин А. О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца — первые результаты и перспективы клинического применения // Межд. мед. обзоры. — 1993. — Т. 1. — С. 328-334.
46. Першин Г. Н, Богданова Н. С. Химиотерапия вирусных инфекций. — М.: Медицина, 1973. —
143 с.
47. Пиотровский Л. Б., Думпис М. А., Козелецкая К. Н. и др. Противовирусная активность фулерена С60
и его производных // 5-й Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 1998. — С. 603-604.
48. Плотникова В. Н., Камышенцев М. В., Коваль С. Н. и др. Освежитель воздуха. Рос. Патент
№ 20902112, 1997.
49. Покровский А. Г., Имичева Т. Н., Проняева Т. Р. и др. Иммуномодулирующая активность производных урсоловой кислоты // Докл. РАН. —
1999. — Т. 369. — № 3. — С. 414-415.
50. Романцов М. Г., Голубев. С. Ю. Противовирусные .
средства. — СПб., 1996. — С. 12-14.
51. Романцов М. Г. Циклоферон: применение в
клинике. — М.; СПб., 1997. — С. 9-7 7.
52. Росляков А. Д., Андриевский Г. В., Петренко А. Ю.,
Малая Л. Т. Цитотоксическое и антиоксидантное действие водных растворов наГивных фулеренов в системах in vitro // Журн. АМН Украины. —
1999. — № 2. — С. 338-346.
53. Садритдинов Ф. С., Курмунов А. Т. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине. — Ташкент: Медицина, 1980. — 309 с.
54. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). — М.: ГЭОТАР-Медицина,
2000. — Вып. 1. — 975 с.
55. Филдс Б., Найн Д. Вирусология. В 3-х т. — М.:
Мир, 1989.
56. Чижов Н. П., Ершов Ф. И., Индулен М. К. Основы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. — Рига: Зинатне, -1988. — 171 с.
57. Чижов Н. П., Платонов В. Г., Шальнова Л. И. и др. Экспериментальное обоснование возможности конструирования противовирусных препаратов пролонгированного действия // Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ. — СПб., ' 1990. — С, 10-11.
58. Чиркин А. А., Григорьев И. В. Инозитгексафосфат (фитиновая кислота) // Успехи совр. биол.
1999'. — Т. 118. — № 2. — С. 197-201.
59. Янов Ю. К., Гречко А. Т., Глазников Л. А. Средства комплексной фармакотерапии при тяжелой травме' головного мозга и ЛОР-органов // Военно-мед. журн. — 1999. — Т. 320. —№ 12. —
С. 20-23.
60. Couch R. В. Respiratory diseases // Practical , diagnoses of viral infections / Ed. by G.J.Galosso,
R.J. Whitley and T.C.Merigan. N.Y.: Raven press,
1993. — P. 143-149.
61. Crumpacker C. S. Molecular targets of antiviral therapy // New Eng. J. Med. — 1989. —
Vol. 321. — P. 163-172.
62. Dolin R. Amantadine and rimantadine // Antimicrob. agents,- Amsterdam: 1988. — N 3. — P. 361-370.
62. Hasson J. Some folk uses of Peganum harmala in India and Pakistan // Econ. Bot. — 1967. —
Vol. 21. — P. 284: , •
63. Hideo E., Shunro K, Yasujim М., Tashihiko O. New potent antioxidative o-dihidroxyisol-favones in permented japans soybean products // Biosci. Biotechnol. and Biochem. — 1999..— Vol. 63. —
P. 1637-1639.
64. Ho K. Y., Huang J. S., Tsai С. C., Lin'T. C.
Antioxidant activity of tannin components from Vaccinium vitis-idaea L. // J. Pharm. and ’■ Pharmacol. — 1999. — Vol. 51. — P. 1075-1078.
65. Kamyshentsev М. V., Voltchek I. V., Enokhin S. F. A perspective of new approach in influenza treatment. //
Int. Congr. Infect. Diseases. Nairobi, Kenya, 1992. — Abstr. 122. ■/..'■
66. Kamyshentsev M. V., Voltchek I. V., Filyov L. V. et al. New antiinfluenza strategy // 8th Mediter. Congr. Chemother. Athens, Greece, 1992. — Abstr. 379.
67. Kamyshentsev M.V., Narbekov O.N., Filyov L.V. et al. Smoke-therapy is an attractive approach in antiinfluenza treatment // 8th Mediter. Congr. Chemother. Athens, Greece, 1992. — Abstr. 375.
68. Kamyshentsev M. V., Brailovskaya I. V., Voltchek I. V., Nowicky J. V. Testing Ukrain as antiinfluenza remedy // 18th Intern.Congr. Chemother. .Stockholm,
Sweden, 1993. — Abstr. 1468.
69. Kamyshentsev M. V., Voltchek I. V., Lavinsky Y. C. Possible cause of Rimantadine's weakness at B-type influenza treatment // 18th Intern.Congr.
Chemother. Stockholm, Sweden, 1993. — Abstr.
1065.
70. Kamyshentsev M. V., Voltchek I. V., Lavinsky Y. et al. Possible cause of Rimantadine's treatment weakness at В-type influenza // 18th Int Congr. Chemother. Stockholm, Sweden, 1993. — P. 640-641.
71. Kamyshentsev M. V., Nowicky J., Narbekov O. N. et al. New category of remedies born by new antiinfluenza strategy // 9th Mediter. Congr. Chemother. Milano, Italy, 1994. — Abstr. 061. —
P. 63.
72. Kamyshentsev M. V. Dicision of influenza problem // 1st Eur. Congr. Chemother. Glasgow, Scotland,
1996. — Abstr. 38.
73. Kamyshentsev M. V. Decision on the problem 'of influenza and some other respiratory diseases //
Ann. Congress of Eur. Resp. Sci. Stockholm,
1996. — Abstr. 47.
74. Nowicky J. W. Biological and physiological effects of Ukrain // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 1990. —
Vol. 116. — Suppl. A3.112.50
75. Nowicky J.11/1/. Cancer treatment using anticancer preparation alkoloid derivative Ukrain // Chemotherapia. — 1985. — Vol. 4. Suppl. —
P. 1169-1171.
76. Nowicky J. W. Inhibition. of tumour progression and metastases by the immunomodulating agent Ukrain // J. Cell. Biochem. — 1987. — Suppl. IID 101.
77. Nowicky J. W., Greif M., Hamler F. et al. Macroscopic UV-marking through affinity // J'.. Tumor Marker Oncol. — 1988. — Vol. 3. — P-. 463:
78. Nowicky J. W., Liepins ASlesak B: et al. Evaluation of clinical studies of Ukrain in cancer patients // J. Chemother. — 1991. — Vol. 4. Suppl. —P. 522-524.
79. Tsuneju N. Renaissance in natural products drug. . science to be focus of drug delivery // Pharm. Dev. and Technol. — 1998. — P. 11-12.
80. Yakako Y., Kyaung L, Takako N. et al. Protective effect of pine leaf against peroxynitritemediated renal epithelial cell injury // Pharmacol. Commun. —
1999. — Vol. 5. — P. 657-661.
