CC BY
2088
УДК 615.272.014
АНТИОКСИДАНТЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ
Шахмарданова С.А.1, Гулевская О.Н.2, Селецкая В.В.2, Зеленская А.В.2, Хананашвили Я.А.3, Нефедов Д.А.4, Галенко-Ярошевский П.А.2' 4
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар 3Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону 4Краснодарский филиал «МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова, Краснодар
Учитывая широкую распространенность антиоксидантов как средств оптимизации терапии патологических состояний, проведен анализ данных литературы, касающихся классификации, фармакотерапевтиче-ских свойств и применения этих лекарственных средств в различных областях практической медицины. Ключевые слова: антиоксиданты; супероксиддисмутаза; перекисное окисление липидов; «Рексод».
ANTIOXIDANTS: CLASSIFICATION, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES THE USE IN THE PRACTICE OF MEDICINE
Shakhmardanova S.A.1, Gulevskya O.N.2, Seletskya V.V.2, Zelenskaya A.V.2, Khananashvili Ya.A.3, Nefedov D.A.4, Galenko-Yaroshevsky P.A.2,4
'Sechenov First Moscow state medical University, Moscow 2Kuban state medical University, Krasnodar 3Rostov state medical University, Rostov-on-Don 4Krasnodar branch «IRTC «Eye microsurgery» them. S.N. Fedorov, Krasnodar
Given the prevalence of antioxidants as a means of optimizing the treatment of various pathological States, carried out deep analysis and systematization of literature data regarding classification, pharmacological properties and applications of this class of medicines in the various fields of practical medicine. Keywords: аntioxidant; lipid peroxidation; superoxide dismutase; «Rexod».
Реферат
Abstract
Антиоксиданты (АО) — вещества, которые обладают способностью вступать во взаимодействие с различными реактогенными окислителями, активными формами кислорода (АФК), другими свободными радикалами и приводить их к частичной или полной инактивации.
Лекарственные препараты, обладающие анти-оксидантной активностью, широко применяются в медицине с целью коррекции процессов свобод-норадикального окисления (СРО) при различных заболеваниях. АО позволяют эффективно корригировать энергетический метаболизм за счет нормализации функций дыхательной цепи митохондрий, осуществляющих окислительное фосфорилирова-ние, и других метаболических путей, поставляющих энергетические субстраты. В организме существует физиологическая антиоксидантная система (АОС), поддерживающая окислительно-антиокси-дантный баланс во всех органах и системах [1, 2].
Все АО классифицируют на препараты косвенного и прямого действия. Кроме того, по происхождению АО подразделяют на две группы: ферментативной [супероксиддисмутаза (СОД), ка-талаза, глутатионпероксидаза (ГП), глутатионре-дуктаза] и неферментативной природы. Последние подразделяют на вещества эндогенного (коэнзим Q10, глутатион, a-липоевая кислота и др.) и экзогенного происхождения — витамины А, С, Е, каро-тиноиды, полифенолы (флавоноиды) и их синтетические аналоги — низкомолекулярные соединения (убихинон, глутатион), микроэлементы (селен) [3,
4].
1. АО косвенного действия проявляют активность in vivo и неэффективны in vitro, стимулируют АОС и способны уменьшать интенсивность СРО. Для них характерны следующие механизмы: стимуляция активности или реактивация ферментов АОС; угнетение процессов, которые приводят к накоплению АФК; смещение процессов СРО в сторону образования менее реакционно-способных соединений; оптимизирующее влияние на обмен веществ и т.д. [5, 6].
2. АО прямого действия обладают выраженными антирадикальными свойствами, которые определяются в тестах in vitro. Основная часть лекарственных препаратов, обладающих антиокси-дантным эффектом, относится к этой группе [5, 7]. АО прямого действия подразделяют на донаторы протона, полиены, катализаторы, «ловушки» радикалов и комплексообразователи [8].
2.1. Донаторы протона — вещества с легкоподвижным атомом водорода; наиболее обширная группа АО, нашедшая применение в медицине. К донаторам протонов относятся фенолы, азотсодержащие гетероциклические вещества, тиолы, а,р-диенолы и порфирины [8].
2.1.1. Фенолы проявляют антиоксидантное действие (АОД) путём взаимодействия с перокси- и алкоксирадикалами, которые образуются в процессе перекисного окисления липидов (ПОЛ) за счет легкоподвижного атома водорода, имеющегося в одной или нескольких фенольных группах молекулы АО. Фенолы выраженно угнетают реакции ПОЛ, но очень слабо действуют на радикальные
АФК и не могут обеспечить эффективную защиту белкам и нуклеиновым кислотам от окислительного повреждения. Некоторые АО фенольного типа (например, часть флавоноидов) могут выступать в роли комплексообразователей и способны хелати-ровать катионы металлов. Прооксидантные свойства фенольных АО зависят от концентрации АО, выраженности и времени протекания процессов СРО [9], присутствия в среде катионов металлов, имеющих переходную валентность (железо, медь, марганец и др.) [10-13].
Основными представителями фенолов являются токоферолы [10], ионол [14], пробукол [15], производные фенолов и нафтолов [14], флавоноиды [16, 17], катехины [18], фенолкарбоновые кислоты [19], эстрогены [20], лазароиды [21].
2.1.2. Азотсодержащие гетероциклические вещества имеют механизм АОД, схожий с фенольными АО. В молекулах данных веществ атом водорода, связанный с азотом в составе ароматического ге-тероцикла, обладает высокой подвижностью. Основными представителями азотсодержащих гетероциклических веществ являются мелатонин [22], производные 1,4-дигидропиридина [23], пирроло-пиримидина [24] и 5,6,7,8-тетрагидробиоптерин [25].
2.1.3. Тиолы имеют двойственный механизм АОД: они могут играть роль как донаторов протона (с образованием тиильных радикалов), так и хе-латоров катионов переходных металлов. По степени предупреждения окислительного повреждения белков они являются более эффективными АО, чем фенольные соединения. Прооксидантный эффект тиолы проявляют за счет образования тииль-ных радикалов. Представители тиоловых АО: глутатион, цистеин, гомоцистеин, ^ацетилцистеин, эрготионеин, дигидролипоевая кислота [26-28].
2.1.4. ав~диенолы. Основным представителем данной группы является аскорбиновая кислота, прооксидантный эффект которой связан с тем, что она способна легко отдавать протоны водорода с последующим превращением в дегидроаскорбино-вую кислоту [29].
2.1.5. Порфирины имеют множественный механизм действия и способны выступать в роли доноров протона, комплексообразователей и катализаторов. Наиболее ярким представителем данной группы является билирубин [8].
2.2. Полиены — вещества с несколькими ненасыщенными связями. Их механизм АОД связан со способностью легко окисляться и конкурировать с биомолекулами за АФК и радикалы, благодаря чему они оказывают им защиту от окисления. По-лиеновые АО могут вступать во взаимодействие с различными свободными радикалами (СР), связываясь с ними двойной связью посредством кова-лентного соединения. Антиоксидантная активность сама по себе у них невелика, но при композиции с донорами протона, когда последние находятся в более высокой концентрации, наблюдается ее выраженное увеличение. Более сильный протекторный эффект полиеновые АО проявляют к липидам и более слабый — к белкам и нуклеиновым кислотам. Кроме того, они способны оказывать про-
оксидантное действие, так как продукты их окисления легко включаются в последующее развитие реакций СРО [26, 30-32].
Представителями полиеновых АО являются ре-тиноиды: ретинол и его эфиры, ретиноевая кислота, ретиналь и каротиноиды: астацин, ликопин, каротины, астаксантин, спириллоксантин и др. [33].
2.3. Катализаторы. Механизм действия катализаторов связан со способностью последних ускорять нейтрализацию промежуточных продуктов СРО и АФК. Данные соединения иногда также называют «имитаторами ферментов». Катализаторы оказывают АОД в более низких концентрациях, чем вышерассмотренные группы АО прямого действия, и не подвергаются распаду в процессе нейтрализации АФК и продуктов СРО. Благодаря этому они могут применяться в более низких дозировках, их действие в организме будет длительным и с меньшим количеством побочных эффектов, но в условиях, близких к физиологическим, они не оказывают АОД [26, 34].
В медицинской практике наиболее перспективными группами АО являются имитаторы СОД и ГП.
2.3.1. Имитаторы СОД. СОД катализирует процесс дисмутации супероксид-анион-радикала. Только две группы органических веществ (нитрок-силы и аминоксилы) способны ускорять данный процесс. В отличие от других АО, имитаторы СОД обладают наиболее универсальным действием, так как их мишенью является супероксид-анион-радикал, представляющий собой один из типов первичных АФК [26, 35].
2.3.2. Имитаторы ГП. ГП совместно с глутати-оном катализируют процесс перехода органических гидропероксидов и Н2О2, являющихся опасными для организма, в инертные гидроксисоединения и воду. Большая часть ГП представляет собой селе-нопротеины (эбселен). Кроме того, некоторые тел-лурсодержащие соединения также проявляют ГП-подобную активность [34, 35].
2.4. «Ловушки» радикалов — аддукты радикальной природы с невысокой реакционной активностью, которые образуются в результате взаимодействия с СР, они связывают супероксидные, гидроксильные радикалы и могут угнетать практически все звенья СРО благодаря нейтрализации первично образующихся АФК. К ярким представителям «ловушек» радикалов относятся нитроны (фенил-трет-бутилнитрон), у которых экспериментально доказан защитный эффект от окислительного повреждения ЦНС [26, 34, 36].
2.5. Комплексообразователи (хелаторы). Действие комплексообразователей заключается в подавлении металлозависимых реакций СРО, так как происходит связывание катионов металлов переходной валентности, которые катализируют процессы синтеза АФК. Прооксидантные свойства комплексообразователей зависят как от химической природы вещества, так и от природы инициаторов реакции СРО [37].
Представителями комплексообразователей являются этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)
и ее соли (версен, трилон Б, комплексон III), карнозин, 1,10-батофенантролин, десфероксамин [7], изоникотиноильные соединения [38], некоторые флавоноиды [39], карведилол [40]. Так, при Fe^-и Си2+-зависимой стимуляции ПОЛ антиок-сидантный эффект ЭДТА проявляется в способности удлинять латентный период процесса хеми-люминесценции [41]. Но комплексы ЭДТА с Fe2+ или Fe3+ при наличии в среде Н2О2, органических гидропероксидов или аскорбиновой кислоты вы-раженно повышают скорость образования гидрок-сильных радикалов [24]. 1,10-батофенантролин в присутствии Н2О2 угнетает Fe^-зависимое и повышает Си2+-зависимое образование гидроксильных радикалов [41]. Десфероксамин и карнозин оказывают АОД при металлозависимой стимуляции ПОЛ даже в присутствии Н2О2 [41], в свою очередь, нитрилотриуксусная кислота и 8-гидрокси-хинолин выраженно увеличивают прооксидантный эффект катионов металлов с переходной валентностью [42]. В то же время один из механизмов АОД некоторых флавоноидов реализуется посредством формирования комплексов с Fe3+ [39], этот же механизм является основным у карведилола [40] и изоникотиноильных соединений [38].
Из вышеназванных групп АО в медицине нашли широкое применение полиены (каротиноиды, ретинол) и донаторы протонов (пробукол, токоферол, аскорбиновая кислота), которые более эффективны против ПОЛ, но оказывают слабое протекторное действие белкам и нуклеиновым кислотам от окислительного воздействия. Комплексообразова-тели проявляют протекторный эффект только от металлозависимых процессов СРО. Более перспективными для клинического применения являются АО из групп катализаторов и «ловушек» радикалов, которые универсально угнетают СРО, способствуют элиминации АФК (первичные стимуляторы СРО), не подвергаются распаду в процессе действия, что позволяет применять их в более низких дозах, чем другие АО [8].
СОД и препараты на ее основе. СОД — активный радикальный фермент, который действует на стадии образования АФК и играет ключевую роль в утилизации СР и других продуктов оксидатив-ного повреждения клетки. Она встречается у всех кислородпотребляющих организмов. В биологической среде образуется внеклеточная (экстрацеллю-лярная) и внутриклеточная СОД, которая по своей природе относится к металлопротеинам [43, 44].
В ходе исследований было выделено несколько изоэнзимных форм СОД, которые отличаются друг от друга строением активного центра: Cu-, Zn-содержащая СОД — металлопротеид, состоящий из двух субъединиц, каждая из которых связывает по одному атому Cu и Zn, локализуется у эукариотов преимущественно в цитозоле эритроцитов, в пространстве между мембранами митохондрий, в цитоплазме и ядре нервных клеток [45, 46]; Mn-содержащая СОД содержит 4 субъединицы и находится в митохондриях печени и миокарда эукариот, рядом с анионными каналами [47, 48]; Fe-содержащая СОД найдена у прокариот в пери-плазматическом пространстве и в небольших ко-
личествах в митохондриях эукариот [49, 50]. Описанные изоферментные формы СОД относятся к внутриклеточным энзимам и в экстрацеллюлярной жидкости подвергаются разрушению в течение 510 минут [49, 50]. В то же время была выявлена внеклеточная высокомолекулярная форма СОД, которая не вступает во взаимодействие с лейкоцитами и эритроцитами и не влияет на образование АФК гранулоцитами [51]. Она оказывает протекцию эндотелиоцитам от повреждающего действия АФК [52], по химическому строению и свойствам схожа с широко распространенным ферментом цитозоля — Си^п-СОД, которая является наиболее изученной [46, 53].
СОД является эндогенным акцептором свободных кислородных радикалов, избыточное накопление которых в клетке имеет большое значение в развитии кислородзависимых патологических процессов (гипоксии, воспаления, интоксикации и др.). Она действует на начальных этапах СРО и катализирует превращение супероксид-анион-радикала в Н2О2, при избыточном образовании которого ее активность снижается [44]. В то же время действие данного фермента приводит к угнетению фосфолипазы А2 и подавляет синтез арахидоно-вой кислоты, которая является предшественницей эйказаноидов [44]. СОД является эндогенным мембрано- и цитопротектором, так как оказывает тормозящий эффект на процесс избыточного накопления -О2- [54, 55]. Необходимо отметить, что катализируемые ею реакции являются частью механизма регуляции в клетке стационарной концентрации липо- и водорастворимых АО [56]. СОД удаляет супероксидные радикалы и предотвращает образование синглетного кислорода и гидроксиль-ного радикала, являющихся наиболее опасными для организма [57], накопление в очаге воспаления нейтрофилов, секретирующих значительные количества лизосомальных ферментов, разрушающих близлежащие ткани; нормализует окислительные процессы и предупреждает модификацию белков, а также связанное с активизацией ПОЛ разрушение биомембран клеток.
В различных органах млекопитающих активность СОД неодинакова. У человека она проявляет низкий уровень активности в сердце, селезенке и костном мозге, высокий — в печени, почках, эритроцитах, головном мозге, надпочечниках, гипофизе и щитовидной железе [46, 57].
СОД обладает очень узкой субстратной специфичностью, так как основное ее действие связано с влиянием на полувосстановленную молекулу кислорода, причем катализирует она как прямую, так и обратную реакции. При определенных условиях СОД способна генерировать из Н2О2 супероксидный радикал, поддерживая в интактной клетке ее стационарный уровень [49, 58].
Экзогенное введение СОД приводит к подавлению активности СРО в головном мозге, способствует нормализации метаболических процессов, благодаря чему снижается вероятность повреждения и гибели нервной ткани, что позволяет применять СОД-содержащие препараты в терапии эпилепсии, болезни Альцгеймера, гидроцефалии,
амниотического латерального склероза, ишемии, черепномозговых травм, субарахноидальных кровоизлияний, деменции и др. [59, 60].
Имеются данные о применении СОД в онкологии, поскольку при многих злокачественных новообразованиях уровень СОД снижается и повышается активность процессов гиперпероксидации. Экзогенное введение СОД оказывает цитостаби-лизирующее действие и предупреждает развитие осложнений радиотерапии при лечении опухоли мочевого пузыря [9, 61, 62]. СОД обладает радиопротекторной активностью при введении как до, так и после лучевой терапии, что выгодно отличает ее от большинства веществ с аналогичным действием, которые оказывают положительный эффект только до облучения [63]. Имеются данные, что СОД-содержащие препараты способствуют уменьшению числа морфологически измененных клеток и приводят к повышению выживаемости при облучении их высокими дозами у-лучей [9, 64].
Положительный эффект оказывает СОД при аутоиммунных заболеваниях (склеродермии, системной красной волчанке, болезни Крона, ревматоидном артрите и др.), сопровождающихся воспалительным синдромом [65-67].
При ожоговом шоке экзогенная СОД оказывает протекторное действие. Благодаря связыванию АФК и защите эндогенной СОД повышалась выживаемость животных в эксперименте, и снижались процессы липопероксидации [66, 68]. Положительный эффект СОД выявлен при холодовом повреждении. Так, в условиях холодовой деструкции тканей уха кролика введение фермента во время оттаивания способствовало значительному повышению их выживаемости [68]. При анемии Фанко-ни СОД предотвращает спонтанно происходящий разрыв хромосом [49].
Экспериментально доказано, что СОД может оказывать лечебное действие при нанесении на кожу. Использование крема, содержащего СОД, быстро улучшало состояние кожи при прогрессивном системном склерозе, системном эритромато-зе, аллергодерматозе, псориазе, экземе [43, 69], способствовало полному выздоровлению пациентов, которым в связи с ожогами пересаживалась кожа [70]. Применение СОД-содержащего крема в ранние сроки после контактного поверхностного отморожения кожи у крыс приводило к более быстрому заживлению ран. При гистологическом исследовании кожи на 60-е сутки после травмы наблюдалась большая степень сохранности волосяных фолликулов, потовых и сальных желез [71].
Согласно многочисленным литературным данным [59; 72-75], недостаточное количество СОД или снижение ее активности в организме является одной из основных причин его старения.
Установлено, что в условиях стероидно-этано-лового повреждения слизистой оболочки желудка крыс СОД проявляет выраженный противоязвенный эффект как в виде монотерапии, так и при сочетанном применении с мафусолом и реамбери-ном [76]. Применение СОД у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки приводило к достоверному улучшению результа-
тов базисного лечения, способствовало ускорению сроков рубцевания язв [77].
При судорожных состояниях и эпилепсии, при которых возникновение патогенных импульсов связано с токсическим действием оксирадикалов, применение СОД вызывает снижение судорожной готовности и нормализацию состояния пациентов [78].
Субконъюнктивальное введение СОД оказывает положительное действие при экспериментальном увеите по типу Артюса: вызывает снижение активности ß-глюкуронидазы, количества водянистой влаги передней камеры и уменьшение клеточной инфильтрации тканей глаза [58].
Показано, что введение животным АО, в том числе СОД, при ишемии сердца и других органов предупреждает или смягчает активацию ПОЛ, уменьшает размеры зоны некроза, улучшает функции органов. Выявлен положительный эффект антиоксидантных ферментов при реоксигенацион-ных повреждениях [57, 79]. СОД оказывает восстанавливающее действие на зону повреждения при реперфузии ишемизированного участка кишечника [80].
При лечении острых и хронических гепатитов различной этиологии показана эффективность эри-троцитарной СОД. Установлено, что, несмотря на разнообразие этиологических факторов повреждения печени, основной причиной повреждения гепа-тоцитов является активация СРО и цитолитических процессов, разобщение окислительного фосфори-лирования и тканевого дыхания, солюбилизация липидных структур клеток [58].
СОД проявляет выраженное противовоспалительное действие, снижает степень экссудативных реакций животных на каррагинан, задерживает миграцию нейтрофилов к участкам воспаления, устраняет хемотоксический фактор, производимый ксантиноксидазой, благодаря чему снижается макромолекулярная транссудация. Получены положительные результаты при применении СОД у больных артритами, тендовагинитами, бурситами, артрозами, спондилоартритами [56, 66].
К СОД-содержащим препаратам относятся: «Пероксинорм» (торговое название; производитель Grunenthal GmbH, Германия), рекомендованный к использованию в ревматологии [81, 82]; «ЭриСОД» (торговое название), нашедший применение при лечении открытоугольной глаукомы, лучевых конъюнктивитов, переднего увеита, травм, ожогов, герпетических и аденовирусных заболеваний глаз, а также в послеоперационном периоде после удаления катаракты [66, 83], «Содерм Форте» (производитель ООО «Элком», Россия, Санкт-Петербург), представляющий собой крем, содержащий кластерное серебро и СОД, способный оказывать бактерицидное, противовоспалительное и противоаллергическое действие, устранять ми-кроциркуляторные нарушения в тканях. Содерм Форте назначают при ожогах, диатезах, экземе, для ускорения заживления мелких трещин и ран [84-86].
Ярким представителем препаратов СОД является рекомбинантная СОД человека, получившая
название «рексод», обладающая АОД, антицито-литическим и противовоспалительным действием. Препарат может быть использован для устранения гипероксии, гипоксии и воспаления, для профилактики интраоперационных осложнений, в том числе при эндопротезировании крупных суставов с применением костного цемента [87, 88], для лечения ожогового и травматического шока, респираторного дистресс-синдрома [89].
Внутривенное введение рексода уменьшает ре-перфузионное повреждение ишемизированных тканей вокруг инфаркта миокарда [86, 90-92].
Рексод оказывает положительное действие в сочетании с озон/NO-ультразвуковым методом лечения лучевых фиброзов кожи и мягких тканей [93, 94].
Применение рексода приводит к уменьшению объема поврежденных тканей и, как следствие, распространенности гнойно-воспалительного процесса [71, 91], способствует повышению метаболической активности остео- и фибробластов [95].
В условиях экспериментальной глаукомы рексод нормализует гидродинамические и метаболические процессы, предотвращает патоморфологические изменения зрительного нерва [96]. В клинических условиях препарат оказался эффективным при возрастной макулодистрофии [97].
При хроническом генерализованном пародон-тите, гнойных ранах мягких тканей применение композиции рексода с реамберином в сочетании с «традиционным» лечением и использованием ги-похлорита натрия способствует быстрому снижению уровня эндогенной интоксикации, блокированию избыточных реакций СРО и получению более выраженного терапевтического эффекта, который значительно превосходит в этом отношении реам-берин, рексод и средства «традиционного» лечения, использованные отдельно [98, 99].
Перспективность разработки и применения препаратов, содержащих СОД, считается общепризнанной [57; 100].
Сочетание антиоксидантного и антигипоксиче-ского действия соответствующих лекарственных средств способно значительно ослаблять те или иные нарушения в организме, в том числе, связанные с сахарным диабетом и атеросклерозом. Так, в экспериментах на крысах в условиях ишемии хвоста, вызванной избирательной окклюзией его сосудов, и кожи, индуцированной формированием кожной складки путем ее прошивания в области спины, а также при артериовенозной недостаточности кожного лоскута вследствие окклюзии артерии и вены, кровоснабжающих кожу передней брюшной стенки с левой стороны, сочетания реам-берин + рексод, мафусол + рексод и эноксифол + рексод проявляют более выраженное гистопротек-торное действие, чем реамберин, мафусол и энок-сифол, взятые отдельно [101-106].
В условиях артериовенозной недостаточности кожного лоскута передней брюшной стенки в эксперименте у крыс на фоне нормо- и гипергликемии, осложненной экзогенной гиперхолестерине-мией, композиции реамберин + рексод, мафусол + рексод и эноксифол + рексод при предваритель-
ном внутривенном введении в течение 14 дней оказывают дерматопротекторное действие. У крыс с аллоксановым сахарным диабетом отмеченные сочетания вызывают в цельной крови снижение содержания глюкозы, холестерина, триглицеридов, Р-липопротеидов и повышение уровня липопроте-идов высокой плотности [106-108].
Сочетания реамберина, мафусола и эноксифола с вазапростаном при внутривенном инъецировании в условиях артериовенозной недостаточности кожного лоскута передней брюшной стенки крыс обладают большим дерматопротекторным действием, чем эти препараты в отдельности [106, 109, 110].
Показано, что механизм дерматопротекторного действия реамберина, мафусола, эноксифола и их сочетаний с рексодом может быть обусловлен активизацией энергетических процессов в коже, нормализацией в ней на фоне аллоксанового сахарного диабета, осложненного экзогенной гиперхолесте-ринемией, углеводного и жирового обменов, повышением резервных возможностей АОС [1, 2, 5-9, 95, 111-120].
Специального внимания заслуживают АО неферментативной природы, такие как коэнзим 010 и а-липоевая кислота.
Коэнзим 010 проявляет высокую активность как в экспериментальных, так и клинических условиях при болезнях Паркинсона и Альцгеймера, хорее Хантингтона, атаксии Френдриха и боковом амио-трофическом склерозе, хорошо переносится больными, замедляет прогрессирование заболевания [121-124]. Показано, что механизм нейропротек-торного действия коэнзима Q10 заключается в ин-гибировании экспрессии гена проапоптотического белка Вах и увеличении антиапоптотического белка Вс1-2 [125, 126].
Эндогенный антиоксидант а-липоевая кислота, являющаяся коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз [127], способна образовывать в организме динамическую окислительно-восстановительную систему, которая принимает участие в переносе ацильных групп в составе многокомпонентных ферментных комплексов; действует как ингибитор образования и как «ловушка» для СР [128]. При моделировании субарахноидального кровоизлияния, ишеми-ческого инсульта и травматического повреждения головного мозга у крыс а-липоевая кислота способна улучшать неврологические показатели путем угнетения апоптотического каскада и снижения окислительного стресса [129], уменьшать отек мозга и размеры очага поражения мозга [130], активировать ангиогенез, увеличивать синтез глутатиона и задерживать формирование постинфарктного глиального рубца в головном мозге [131]. Препарат нашел применение у пациентов в остром периоде ишемического инсульта [132], а также при хронических нарушениях мозгового кровообращения [133].
Получены положительные результаты при исследовании а-липоевой кислоты как нейропро-текторного агента на моделях таких нейродегене-ративных заболеваний, как болезнь Паркинсона,
рассеянный склероз, диабетическая нейропатия и др. [134, 135]. Показано, что в опытах на крысах а-липоевая кислота способна уменьшать гибель нейронов черной субстанции, усиливать активность СОД, снижать уровень токсического малонового диальдегида [135]; на ротеноновой модели паркинсонизма уменьшать мышечную ригидность и окислительный стресс в головном мозге за счет снижения уровня липоперекисей [134].
Все большее внимание привлекают АО растительного происхождения: кверцитин, леонурин, ресвератрол.
Кверцетин, представляющий собой биологически активное вещество из группы флавоноидов, помимо АОД обладает иммуномодулирующим и противоопухолевым эффектами. Он способен активизировать клеточный метаболизм, снижать проницаемость сосудов и проявлять антигистаминное действие [132]. Кверцетин повышает уровень N0 в эндотелиальных клетках, что обусловливает его кардиопротекторное действие при ишемическом и реперфузионном поражении миокарда [136]. Препарат замедляет прогрессирование ишемического повреждения головного мозга и нейродегенера-тивных заболеваний, оказывая на клетки защитное действие относительно окислительного стресса. Эти эффекты кверцетина связаны с его способностью значительно усиливать деятельность СОД и ГП, снижать уровень СР и малонового диальдегида [137].
Леонурин, представляющий собой алкалоид пустырника, обладает антиоксидантным, антиапоп-тотическим, антиагрегантным, утеротоническим и кардиопротекторным действием [138]. В экспериментальных исследованиях показано, что леонурин увеличивает активность СОД и ГП, угнетает ПОЛ, восстанавливает функции митохондрий и подавляет выработку ими АФК, увеличивая при этом биосинтез АТФ [139]. При окклюзии среднемозго-вой артерии у крыс леонурин снижает неврологический дефицит, уменьшает отек мозга и размер очага поражения [140]. Механизм нейропротек-торного действия препарата в принятых условиях эксперимента обусловлен увеличением активности СОД и каталазы, экспрессии гена белка иСР4 и гена белка-регулятора апоптоза Вс1-2, уменьшением экспрессии гена проапоптотического белка Вах, снижением уровня малонового диальдегида и улучшением ультраструктуры митохондрий [140]. Исходя из изложенных и других данных [138, 141] о нейротропных свойствах леонурина, решается вопрос о возможности его внедрения качестве лекарственного средства при ишемическом повреждении головного мозга.
Ресвератрол является природным АО, который содержится в арахисе, кожице и семенах винограда, красном вине. Вещество способно уменьшать ишемическое повреждение мозга и сердца. Принято считать, что фармакотерапевтическое действие препарата связано с его антиоксидантной, анти-апоптотической и противовоспалительной активностью [142]. Ресвератролу присуща способность
уменьшать оксидативный сресс, нейтрализовывать СР и опосредованно увеличивать эндогенную клеточную антиоксидантную защиту организма посредством активации пути Кеар1-№12 [143]. Показано, что длительное употребление пищевых продуктов, богатых ресвератролом, препятствует старению организма и способствует замедлению возрастного снижения когнитивных функций. Это обусловлено увеличением в организме уровня цАМФ, активности PGC-1a и SIRT1 [144]. На модели фокальной церебральной ишемии-реперфу-зии у крыс ресвератрол при 7-кратном введении (ежедневно в дозе 30 мг/кг до окклюзии средней мозговой артерии и через 30 дней после операции) устраняет неврологический дефицит, уменьшает отек и объем пораженной зоны головного мозга, окислительный стресс за счет регуляции экспрессии фактора транскрипции N^2 и гемок-сигеназы НО-1, восстанавливает активность СОД и снижает уровень малонового диальдегида [145]. Установлено также, что ресвератрол ослабляет митохондриальный и клеточный окислительный стресс, вызванный гипергликемией в культурах эндотелиальных клеток [146].
Изучение селенсодержащего органического соединения эбселена, представляющего собой аналог ГП, показало, что он оказывает мощное АОД, а также проявляет противовоспалительный эффект. Вещество выполняет роль «ловушки» СР, возникающих при активации NMDA-рецепторов, и уменьшает количество липоперекисей, появляющихся вследствие глутамат-индуцированной эксайтоток-сичности [146]. В опытах на крысах с использованием модели коркового инсульта выявлено, что эбселен значимо уменьшает повреждения нейронов, снижает оксидативный стресс и замедляет отсроченную гибель нейронов [147]. Клинические исследования эбселена на пациентах с ишемическим инсультом показали перспективность его практического использования [148].
Привлекает исследователей фенольный АО эда-равон, который в эксперименте хотя и оказался менее активным, чем эбсилен [149], однако в клинических условиях у пациентов с лакунарным инсультом проявил заслуживающие внимание лечебные свойства [150].
Обращает на себя внимание АО с высокой ней-ропротекторной активностью 2,4-дисульфонил^-бутилнитрон, известный еще под шифром NXY-059, обладающий свойством «ловушки» СР. В экспериментальных исследованиях на грызунах и приматах это вещество проявило способность значительно уменьшать размеры очага поражения головного мозга, благоприятно влиять на метаболические процессы в нем, уменьшать выраженность окислительного стресса [151, 152]. В то же время клинические исследования NXY-059 не дали однозначных положительных результатов [153-155], что обусловлено несоответствием терапевтического окна введения этого вещества в эксперименте и в клинических условиях [156].
Представляет интерес как антиоксидантное средство природный нейропептид карнозин (р-аланин-
L-гистидин), обладающий свойством «ловушки» СР. Препарат способен проявлять прямой антиок-сидантный, а также антитоксический и нейропро-текторный эффекты [157, 158]. Карнозин обладает терапевтическим действием при метаболическом синдроме, сахарном диабете, ишемии головного мозга, нейродегенеративных и онкологических заболеваниях [159].
Внимание исследователей привлекли фармакологические свойства Н2-обогащенной воды, которая способна существенно уменьшать ише-мические реперфузионные повреждения головного мозга и окислительный стресс [160]. Показано, что молекулярный водород избирательно нейтрализует гидроксильный и пероксинитриль-ный радикалы, наиболее АФК [161]. Предварительные клинические исследования физиологического раствора, обогащенного Н2, проведенные на 38 пациентах, перенесших острый ишемиче-ский инсульт, дали обнадеживающие результаты, при этом каких-либо побочных явлений не было выявлено [162].
Установлено, что препарат димефосфон (диме-тиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоно-вой кислоты), обладающий антиоксидантным, ан-тигипоксическим, антиацидотическим, вазоактив-ным, антиагрегантным, мембраностабилизирую-щим, противовоспалительным, ранозаживляющим, радиопротекторным, иммунокорригирующим, бактериостатическим свойствами [163, 164], а также низкой токсичностью [165], нашедший применение в качестве средства для лечения патологических состояний, сопровождающихся ацидозом, в том числе при пневмонии, хронических неспецифических заболеваниях легких, хроническом бронхите, бронхиальной астме, сахарном диабете, нарушениях мозгового кровообращения, в том числе при ишемическом и геморрагическом инсульте (связанных с атеросклерозом, артериальными гипертензиями, заболеваниями позвоночника, травмами и др.), лечении ран, рожистом воспалении и угревой сыпи [166], проявляет выраженную дерматопротекторную активность в условиях редуцированного кровообращения в коже: повышает жизнеспособность кожного лоскута на питающей ножке [167] и приживление как свободного аутодермотрансплантата [168], так и находящегося в условиях недостаточности артериального кровоснабжения и венозного стаза [169].
Заключая представленные в настоящем обзоре данные, следует отметить, что в последние годы активизировались исследования, направленные на создание АО, обладающих существенным тормозным влиянием на все аспекты биологической активности СР, которые могут явиться как пусковым механизмом в развитии многих заболеваний, так и сопутствовать их течению [1-3, 57, 120, 170]. Считается, что препараты этой группы, как правило, безопасны, имеют большую широту терапевтического действия. Все это диктует целесообразность поиска и разработки новых, более эффективных антиоксидантных средств.
ОБЗОРЫ
Журнал фундаментальной медицины и биологии ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени их действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(5): 37-47.
2. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Косивцова М.А. Возможности мексикора при его использовании в составе комбинированной терапии у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа. Клиническая медицина. 2013, 5: 59-64.
3. Белоусова М.А., Корсакова Е.А., Городецкая Е.А., Каленико-ва Е.И., Медведев О.С. Новые антиоксиданты как нейропро-текторы при ишемических повреждениях головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях. Экспериментальная и клиническая фармакология 2014; 77(11): 36-44.
4. Chabert P, Anger C, Pincemail J, Schini-Kerth VB. Systems biology of free radicals and antioxidants. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg. 2014.
5. Ушкалова Е.А. Антиоксидантные и антигипоксические свойства актовегина у кардиологических больных. Трудный пациент. 2005; 3(3): 22-6.
6. Morel Y, Barouki R. Repression of gene expression by oxidative stress. Biochem J. 1999, 342: 481-96.
7. Halliwell B. The antioxidant paradox. Lancet. 2000; 355: 117980.
8. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003; 66(4): 66-70.
9. Зайцев В.Г. Свободнорадикальные процессы в живых организмах [Электронная версия], 2000. - Режим доступа: http: // froxi. nm.ru.
10. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран. Биологические мембраны. 1998; 15(2): 137-67.
11. Ohshima H, Yoshie Y, Auriol S, Gilibert I. Antioxidant and prooxidant actions of flavonoids: effects on DNA damage induced by nitric oxide, peroxinitrite and nitroxyl anion. Free Radical Biol Med. 1998; 25(9): 1057-65.
12. Bonnefont-Rousselot D, Segaud C, Jore D. Antioxidant effect of probucol on RO2*/O2[*-]-induced peroxidation of human low-densitylipoproteins. Radiat Res. 1999; 151(3): 343-53.
13. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radical in Biolodgy and Medicine. 2007; ed, 4. Oxford, 852.
14. Papas AM. Lipid-Soluble Antioxidants. Biochemistry and Clinical Application, Birkhauser Verlag. 1992; Basel, P. 123-49.
15. Mao SJT, Yates MT, Jackson RL. Antioxidant activity and serum levels of probucol and probucal metabolites. Methods Enzymol. 1994; 234: 505-13.
16. Барабой В. А. Биологическое действие растительных фе-нольных соединений. Киев: Наукова думка АН УССР; 1976.
17. Gordon MH, Roedig-Penman A. Antioxidant activity of quercetin and myricetin in liposomes. Chem Phys Lipids. 1998; 97(1): 79-85.
18. Plumb GW, de Pascual-Teresa S, Santos-Buelga C. Antioxidant properties of catechins and proanthocyanidins: effect of polymerisation, galloylation and glycosylation. Free Radical Res. 1998; 29(4): 351-8.
19. Nauguib YMA. A fluorometric method for measurement of peroxyl radical scavenging activities lipophilic antioxidans. Anal Biochem. 1998; 265(2): 290-8.
20. Martin C, Barturen K, Martínez R, Lacort M, Ruiz-Larrea MB. In vitro inhibition by estrogens of the oxidative modifications of human lipoproteins. J Physiol Biochem. 1998; 54: 195-202.
21. Rise-Evans CA, Diplock AT. Current status of antioxidanttherapi. Free Radical Biol Med. 1993; 15: 77-96.
22. Melchiorri D, Reiter RJ, Sewerynek E, Hara M, Chen L, Nistico
G. Paraquat toxicity and oxidative damage: Reduction by melatonin. Biochem Pharmacol. 1996; 51(8): 1095-9.
23. Rojstaczer N, Triggle DJ. Structure-function relationships of calcium antagonists. Biochem Pharmacol. 1996; 51(2): 141-50.
24. Rohn TT, Hinds TR, Vincenzi FF. Inhibition of Ca2+-pump ATPase and the Na+/K+-pump ATPase by iron-generated free radicals. Protection by 6,7-dimethyl- 2,4-DI-1- pyrrolidinyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine sulfate [U-89843D], a potent, novel, antioxidant/free radical scavenger. Biochem Pharmacol. 1996; 51(4): 471-6.
25. Kojima S, Ona S, Iizuka I, Arai T, Mori H, Kubota K. Antioxidative activity of 5,6,7,8,-tetrahydrobiopterin and inhibitory effect on paraquat-induced cell toxicity in cultured rat hepatocytes. Free Radical Res. 1995; 23(5): 419-30.
26. Зайцев В.Г. Модельные системы перекисного окисления липидов и их применение для оценки антиоксидантного действия лекарственных препаратов: автореф. дис. ... канд. биол. наук. Волгоград; 2001.
27. Yan LJ, Traber MG, Kobuchi H, Matsugo S, Tritschler HJ, Packer L. Efficacy of hypochlorous acid scavengers in the prevention of protein carbonyl formation. Arch Biochem Biophys. 1996; 327(2) 330-4.
28. Satoh K, Sakagami H. Effect of cysteine, N-acetyl-L-cysteine and glutathione on cytotoxic activity of antioxidants. Anticancer Res. 1997; 17: 2175-80.
29. Девис М., Остин Д., Патридж Д. Витамин С: Химия и биохимия. М.: Медицина; 1999.
30. Васильева О.В., Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипири-дина: мексидола, эмоксипина и проксипина. Биологические мембраны. 1998; 15(2): 177-83.
31. Liebler DC., McClure TD. Antioxidant reactions of ß-carotene: identification of carotenoid-radical adducts. Chem Res Toxicol. 1996; 9(1): 8-11.
32. Tesoriere L, Bonqiorno A, Pintaudi AM, DAnna R, D'Arpa D, Livrea MA. Synergistic interactions between vitamin A and vitamin E against lipid peroxidation in phosphatidylcholine liposomes. Arch Biochem Biophys. 1996; 326(1): 57-63.
33. Olson JA. Benefits and liabilities of vitamin A and carotenoids. J Nutr. 1996; 126(4): 1208-12.
34. Cadenas E. Basic mechanism of antioxidant activity. Biofactors. 1997; 6(4): 391-7.
35. Valentine JS, Wertz DL, Lyons TJ, Liou LL, Goto JJ, Gralla EB. The dark side of dioxygen biochemistry. Curr Opin Chem Biol. 1998; 2: 253-62.
36. Floyd RA, Carney JM. Free radical damage to protein and DNA: mechanisms involved and relevant observations on brain undergoing oxidative stress. Ann Neurol. 1992; 32: 22-7.
37. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестник РАМН. 1998; 7: 43-51.
38. Hermes-Lima M, Nagy E, Ponka P, Schulman HM. The ironchelator pyridoxal isonicotinyl hydrazone [PIH] protects plasmidpUC-18 DNA against OH-mediated strand breaks. Free Radical Biol Med. 1998; 25(8): 875-80.
39. Kawabata T, Schepkin V, Haramaki N, Phadke RS, Packer L. Iron coordination by catechol derivative antioxidants. Biochem Pharmacol. 1996; 51(11): 1569-77.
40. Tadolini B, Franconi F. Carvedilol inhibition oflipid peroxidation. A new antioxidative mechanism. Free Radical Res. 1998; 29(5): 377-87.
41. Halliwell B, Gutteridge JMC. Role of free radicalsand catalytic metal ions in disease: An overview. Metods Enzymol. 1990; 186: 1-85.
42. Cai L, Tsiapalis G, Cherian M.G. Protective role of zinc-metallothionein on DNA damage in vitro by ferric nitrilotriacetate [Fe-NTA] and ferric salts. Chem Biol Interact. 1998; 115(2): 141-51.
43. Губский Ю.И., Левицкий Е.Л., Литвинова Н.В. Свободно-радикальные механизмы повреждения биоструктур при химической патологии и принципы фармакологической коррекции. Материалы 60-летия Института фармакологии и токсикологии АМН Украины. История, итоги и перспективы научных исследований. Киев, 1994; 31-38.
44. Абрамченко В.В., Костюшков Е.В., Щербинина Л.А. Анти-оксиданты и антигипоксанты в акушерстве. СПБ.: LOGOS; 1995.
45. Дмитриев Л.Ф., Иванова М.В., Давлетшина Л.Н. Создание на внутренней мембране митохондрий 250 мВ является необходимым, но недостаточным условием синтеза АТФ. Биохимия. 1993; 58(2): 255-60.
46. Elchuri S, Oberley TD, Qi W, Eisenstein RS, Jackson Roberts L, Van Remmen H. et al. CuZnSOD deficiency leads to persistent and widespread oxidative damage and hepatocarcinogenesis later in life. Oncogene. 2005; 24: 367-80.
47. Li Y, Huang TT, Carlson EJ, Melov S, Ursell PC, Olson JL. Dilated cardiomyopathy and neonatal lethality in mutant mice lacking manganese superoxide dismutase. Nat Genet. 1995; 11: 376-81.
48. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. М.: Мир, 1999; 390-422.
49. Иванюта Л.И. Диагностическая значимость биохимических исследований при воспалительных заболеваниях женских половых органов. Акушерство и гинекология. 1989; 12: 12.
50. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.: Медицина; 1991.
51. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков. Успехи современной биологии. 1993; 113(1): 71-81.
52. Маянский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д. Активация макрофагов. Успехи современной биологии. 1990; 109(3): 352-69.
53. Девяткина Т.А., Важенина О.М., Лущенко Р.В. Сравнительная характеристика антиоксидантной активности мекси-дола, эмоксипина и натрия сукцината при остром стрессе. Фармакологический журнал 2000; 2: 65-9.
54. Зенков Н.К., Панкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты. М.: Наука. Интерпериодика; 2001.
55. Гомазков О.А. Окислительный стресс на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Биохимия. 2003; 68(7): 1005-6.
56. Пешкова В.И., Пономаренко В.И., Сысоева И.А. Комплексное лечение бактериального вагиноза у женщин на санаторно-курортном этапе. Сучасш шфекци. 2000; 3: 116-8.
57. Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. Антипероксидантная активность сердечно-сосудистых средств. Краснодар; 2009.
58. Девяткина Т.А. Антиоксидантная система при стрессе и изыскание новых антистрессорных средств: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киев; 1990.
59. Кульчицкий О.К., Потапенко Р.И., Новикова С.Н. Особенности перекисного окисления липидов в тканях головного мозга и печени старых крыс при стрессе. Укр бiохiм журн. 2001; 73(4): 73-8.
60. Wolfinan С., Viola H., Paladini A, Dajas F, Medina JH. Possible antioxiolytic effects of chrysin, a central benzodiazipine receptor ligand isolated from Passiflora coerulea. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 47: 1-4.
61. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и атигипоксантами. СПб.: ДЕАН; 2001.
62. Стефанов А.В., Деримедведь Л.В., Чурилова И.В., Дроговоз С.М., Куценко Т.А., Щекина Е.Г. Клинико-эксперименталь-ное обоснование применения супероксиддисмутазы в медицине. Харьков: Издательство НфаУ Золотые страницы; 2004.
63. Гусев В.А. Исследование супероксиддисмутазы крови при гипоксии: автореф. дис. . канд. мед. наук. М.; 1978.
64. Campana F. Topical superoxide dismutase reduces postirradiation breast cancer ibrosis. J Cell Mol Med. 2004; 8: 109-16.
65. Чернобаева Г.Н., Лукьянова Л.Д. Роль индивидуальной резистентности к гипоксическому фактору при поиске анти-гипоксантов и оценка эффективности их действия. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. [ред.] Л.Д. Лукьяновой. М.: АМН СССР, 1989; 160-4.
66. Бекманн Р., Флое Л., Вильсман К. 10 лет терапевтического применения супероксиддисмутазы. Фирма «Грюненталь», Исследовательский центр. Аахен; 1995.
67. Липова Е. В. Бактериальный вагиноз. Русский медицинский журнал. 1996; 4(6): 344-52.
68. Паномарев И.В., Городничева Ж.А. Нарушение в системе гомеостаза у беременных с патологическим уровнем анти-фосфолипидных антител при гестозе. Акушерство и гинекология. 1999; 3: 20-2.
69. Mizushima Y, Hoshi K, Yanagawa A, Takano K. Topical application of superoxide dismutase cream. Drugs Exp Clin Res. 1991; 17(2): 127-31.
70. Niwa Y. Lipid peroxides and superoxide dismutase [SOD] induction in skin inflammatory diseases, and treatment with SOD preparations. Dermatologica. 1989; 179(1): 101-6.
71. Парамонов Б.А., Галенко-Ярошевский В.П., Турковский И.И., Зиновьев Е.В., Чурилова И.В., Гуменюк Е.С. и др. Мази супероксиддисмутазы и интерлейкина-1р: влияние на ре-паративные процессы и импеданс ожоговой раны. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. 139(1): 64-7.
72. Воскресенский О.Н. Фармакология биоантиоксидантов и их роль в фармакопрофилактике свободнорадикальной патологии хронических заболеваний зрелого и пожилого возраста. Тезисы докладов 5 съезда фармакологов Украины. Запорожье. 1985; 29-30.
73. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Вульвовагиниты. Канди-дозный вульвовагинит. М.: Медицина; 1985.
74. Бобырева Л.Е. Клиническая фармакология биооксидантов при ишемической болезни мозга атеросклеротического ге-неза. Тезисы докладов 5 съезда фармакологов Украины. Запорожье. 1988; 18.
75. Stohs SJ., Lawson TA., Anderson L, Bueding E. Effects of oltipras, BHA, ADT and cabbage on glutatione metabolism, DNA damage and lipid peroxidation in old mice. Mech Ageing Develop. 1996; 37(2): 137-45.
76. Галенко-Ярошевский В.П., Агаджанова А.В., Стоялова О.Н., Зацепина Л.Е., Сергиенко А.В., Ивашев М.Н. Противоязвенная активность реамберина, мафусола и супероксиддис-мутазы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 3: 20-1.
77. Шанихина В.Е., Малахова М.Я. Результаты эндоскопического применения эрисода в комплексном лечении острых не осложненных гастродуоденальных язв. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2005. 165(2): 82-5.
78. Биленко М.В., Комаров П.Г., Моргунов А.В. Противоишеми-ческое действие препарата СОД из крови человека. Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы: тезисы докладов Всесоюзной научной конференции М. 1989; 32.
79. Луценко Н.С., Волошина Н.М. Состояние местных процессов ПОЛ и антиоксидантной системы после криолечения фоновых заболеваний шейки матки. Педиатрия, акушерство и гинекология. 2000; 2: 17-9.
80. Кильчаков В.И., Колосков Ю.И., Демуров Е.А., Герасимов А.Н. Использование препаратов супероксиддисмутазы и каталазы при гипоксии, реоксигенации сердца в эксперименте. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: материалы 2 Всесоюзная конференция. Ч. 3. Гродно, 1991; 447.
81. Huber W, Menander-Huber KB. Orgotein. In: Clinics in Rheumatic Diseases [Huskisson, E.C. ed.]. W. B. Saunders Company Ltd., London. 1980; 6: 465-96.
82. Puhl W. Indicationsstellung fur Peroxinorm bei der Gonarthrose.
In: Abakterielle artikulate und perartikulare Entzundungen. Superoxid-Dismutase-Biochemie und therapeutischer Einsatz. 1982; 61-7.
83. Alekseev VN, Martyinova EB, Kugleev MA. Study of antioxidant ERISOD therapeutic effect in experimental hypertension. Ophthalmos. Wein, Austria, 1995; 6: 34.
84. Богданец Л.И., Березина С.С., Девятых Е.А. Роль серебро-содержащих антимикробных средств в лечении венозных трофических язв. Проблемы клинической медицины. 2007; 14-5. [Приложение «Актуальные вопросы флебологии. Распространенный перитонит»: материалы всероссийской конференции, Барнаул, 30-31 мая 2007 г.].
85. Парамонов Б.А., Турковский И.И., Шляков Л.М., Чурилова И.В., Дроздова Ю.И.. Мазь «Содерм», содержащая суперок-сиддисмутазу и нано-кластеры серебра. Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. 2007; 4: 163-4.
86. Фаустов Л.А. [ред.] Репаративная регенерация [эффекты метаболической фармакотерапии при стоматологической патологии]. Краснодар: КМИ; 2009.
87. Мамаева Е.Г. Профилактика и лечение критических состояний при эндопротезировании тазобедренного сустава с применением костного цемента [экспериментально-клиническое исследование]: дис. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2003.
88. Мамаева Е.Г., Лебединский К.М., Машков М.В. Божкова С.А., Котик Н.С. Синдром имплантации костного цемента при эндопротезировании тазобедренного сустава СПб.: СПбМАПО; 2009.
89. Капитонов Л.М., Парамонов Б.А., Татарин С.Н., Иванцов В.А., Сидельников В.О., Лукашев О.В. и др. Опыт лечения раненых и обожженных препаратами супероксиддисму-тазы «Эрисод» и «Рексод». Военно-медицинский журнал. 2002; 8: 59-62.
90. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Горчакова Н.А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии. М.: Медицина; 2001.
91. Чурилова И.В., Зиновьев Е.В., Парамонов Б.А., Дроздова Ю.И., Сидельников В.О. Препарат эритроцитарной супе-роксиддисмутазы «эрисод»: влияние на уровень активных форм кислорода в крови тяжелобольных в состоянии ожогового шока. Бюллетень экпериментальной биологии и медицины. 2002; 134(11): 528-31.
92. Кулаков А.А., Гайворонская Т.В., Петросян Н.Э., Петросян Э.А. Коррекция свободнорадикальных процессов при комплексном лечении больных с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области. Клиническая стоматология. 2008; 2(46): 48-50.
93. Педдер В.В., Набока М.В., Косенок В.К., Чурилова И.В. Опыт применения комплексного озонШО-ультразвукового метода лечения лучевых фиброзов в сочетании с препаратом рексод. Омский научный вестник. 2012. 114(2): 140-4.
94. Педдер В.В., Набока М.В., Косенок В.К., Чурилова И.В. Оценка возможности применения препарата рексод при реализации озонШО-ультразвукового метода лечения лучевых фиброзов кожи и мягких тканей. Омский научный вестник. 2012; 114(2): 135-40.
95. Галенко-Ярошевский В.П., Стоялова О.Н., Варлашкина И.А., Шимановский Н.Л., Семейкин А.В., Чурилова И.В. Влияние мафусола, рексода и их сочетаний на метаболическую активность остеобластов и фибробластов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 3: 89-93.
96. Алексеев В.Н., Корелина В.Е., Шаша Ч. Нейропротекция новым антиоксидантом рексод при экспериментальной глаукоме. Русский медицинский журнал 2008; 3: 86.
97. Журавлева Л.В., Бойко Э.В., Чурилова И.В. Динамика показателей про- и антиоксидантного статуса у больных возрастной макулодистрофией при использовании препарата рексод. VI Всероссийская школа офтальмолога. Сборник научных трудов. 2007; 275-83.
98. Гайворонская Т.В., Неделько Н.А., Фаустов Л.А., Сычева Н.Л. Рексод и реамберин в комплексном лечении больных с одонтогенными флегмонами. Репаративная регенерация [эффекты метаболической фармакотерапии при стоматологической патологии] [ред.] Л.А. Фаустова. Краснодар: КМИ. 2009; 162-233.
99. Попкова Л.В. Эффективность препаратов метаболического типа действия реамберина и рексода в комплексном лечении хронического генерализованного парадонтита: авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. Краснодар; 2009.
100. Pupita F, Frausini G, Gaggi S. Clinical pharmacology of superoxide dismutase. Wortag anlablich der 1st World Conferense on Inflammation Antirheumatics, Analgetics, Immunomodulators. 5 th Future Trends in Inflammation. Venedig. 1984; 478.
101. Галенко-Ярошевский В.П., Галка В.В., Кавадзе И.К. Кезели Т.М., Оболадзе Э.Д., Берберашвили Т.М., Сукоян Г.В. Цито-протекторный эффект сочетанного воздействия суперок-сиддисмутазы и эноксифола при ишемии кожи. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 3: 153-5.
102. Агаджанова А.В., Стоялова О.Н., Галка В.В. Эффективность сочетанного применения реамберина и супероксид-дисмутазы при редуцированном кровообращении в коже. Сборник тезисов и докладов конгресса «Человек и лекарство. Краснодар-2008». 2008; 23.
103. Галка В.В., Агаджанова А.В., Стоялова О.Н., Галенко-Яро-шевский В.П. Гистопротекторное действие эноксифола в условиях артериовенозной недостаточности Сборник тезисов и докладов конгресса «Человек и лекарство. Красно-дар-2008», 2008; 14.
104. Стоялова О.Н., Агаджанова А.В., Галка В.В., Галенко-Яро-шевский В.П., Попкова Л.В. Исследование раздельного и сочетанного применения мафусола и супероксиддисмута-зы в условиях артериовенозной недостаточности. Сборник тезисов и докладов конгресса «Человек и лекарство. Крас-нодар-2008», 2008; 86-7.
105. Зеленская А.В., Авакимова А.П. Дерматопротекторное действие реамберина, рексода и их сочетания при редуцированном кровообращении. Проблемы разработки новых лекарственных средств: материалы первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых. М., 2013; 32.
106. Зеленская А.В., Галенко-Ярошевский П.А. Реамберин и рексод. Фармакотерапевтическая коррекция редуцированного кровообращения в коже при сахарном диабете. Краснодар: «Просвещение-Юг»; 2013.
107. Гулевская О.Н., Галенко-Ярошевский В.П. Дерматопротек-торное действие мафусола в сочетании с супероксиддис-мутазой при экспериментальных нарушениях углеводного и липидного обменов. Клшчна та экспериментальна фармаколог метаболiчних коректорiв, органопротекцiя, доказова медицина: матерiали Всеукра!нсько! науково-практично! конференци з мгжнародною участю з клшчно! фармакологи, присвячено! 90^ччю професора О.О. Сто-лярчука. Вшниця, 2010; 198-201.
108. Зеленская А.В., Галенко-Ярошевский В.П. Влияние реам-берина в сочетании с рексодом на выживаемость кожного лоскута на передней брюшной стенки крыс в условиях нормо- и гипергликемии, осложненной экзогенной гиперхолестеринемией. Клшчна та экспериментальна фармаколог метаболiчних коректорiв, органопротекцiя, доказова медицина: матерiали Всеукра!нсько! науково-практично! конференци з мгжнародною участю з клшчно! фармакологи, присвячено! 90^ччю професора О.О.Столярчука. Вшниця, 2010; 219-21.
109. Гулевская О.Н., Вершинская О.М., Кириченко Р.Р. Исследование раздельного и сочетанного применения вазапроста-на и мафусола в условиях артерио-венозной недостаточности. Проблемы разработки новых лекарственных средств:
материалы первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых. М., 2013; 26.
110. Селецкая В.В., Ешева З.К. Влияние эноксифола, СОД, ваза-простана и их сочетаний на выживаемость кожного лоскута передней брюшной стенки в условиях редуцированного кровообращения в опытах на крысах. Проблемы разработки новых лекарственных средств: материалы первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых. М., 2013; 111.
111. Галенко-Ярошевский В.П., Агаджанова А.В., Федорович К.О., Лапина Н.В., Горелашвили А.С., Берберашвили Т.М. и др. Протекторное действие реамберина на функциональную активность митохондрий в условиях ишемии кожи. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005; 140(10): 436-9.
112. Галенко-Ярошевский В.П., Галка В.В., Стоялова О.Н., Агаджанова А.В., Лапина И.В., Гайворонская Т.В. и др. Антинекротический и антиоксидантный эффекты супероксиддис-мутазы при ишемии кожи. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; 142(10): 430-2.
113. Галенко-Ярошевский В.П., Агаджанова А.В., Лапина И.В., Гайворонская Т.В., Попкова Л.В. Эффективность сочетан-ного применения СОД и реамберина при ишемии кожи. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. 142(12): 663-5.
114. Галенко-Ярошевский В.П., Стоялова О.Н., Варлашкина И.А. Влияние мафусола на состояние системы энергетического обеспечения при ишемии кожи. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 3: 86-8.
115. Галенко-Ярошевский В.П., Стоялова О.Н., Варлашкина И.А., Асатиани К.Д., Хвития Н.Г., Сукоян Г.В. и др. Молекулярный механизм дерматопротекторного действия сочетания супероксиддисмутазы и мафусола в условиях редуцированного кровообращения. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 3: 159-61.
116. Попкова Л.В., Галенко-Ярошевский В.П., Агаджанова А.В., Варлашкина И.А., Семейкин А.В., Шимановский Н.Л. и др. Влияние реамберина, рексода и их сочетания на пере-кисное окисление липидов остеобластов и фибробластов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 3: 94-6.
117. Попкова Л.В., Галенко-Ярошевский В.П., Агаджанова А.В., Варлашкина И.А., Семейкин А.В., Шимановский Н.Л. и др. Влияние реамберина, рексода и их сочетания на пролифе-ративную активность остеобластов и фибробластов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 3: 97-101.
118. Галенко-Ярошевский В.П., Галка В.В., Варлашкина И.А., Шимановский Н.Л., Семейкин А.В., Чурилова И.В. Влияние эноксифола, рексода и их сочетаний на пролифератив-ную активность остеобластов и фибробластов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007; 3: 102-6.
119. Галенко-Ярошевский В.П., Гулевская О.Н., Зеленская А.В., Селецкая В.В., Богус С.К, Попков В.Л. и др. Современные проблемы коррекции нарушений окислительного гомео-стаза в практике экспериментальной фармакологии. Новые технологии. 2011; 2: 166-71.
120. Галенко-Ярошевский П.А., Сапронов Н.С., Канорский С.Г., Михин В.П. Антиангинальные средства: физиологическая и молекулярная фармакология, стратегия и тактика клинического применения. Краснодар: Просвещение-Юг; 2012.
121. Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, Beal MF, Haas R, Plumb S et al. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline. Arch Neurol. 2002; 59(10): 1541-50.
122. Smith KM, Matson S, Matson WR, Cormier K, Del Signore SJ, Hagerty SW et al. Dose ranging and efficacy study of highdose coenzyme Q10 formulations in Huntington's disease mice. Biochem Biophys Acta. 2006; 1762(6): 616-26.
123. Yang X, Yang Y, Li G, Wang J, Yang ES. Coenzyme Q10 attenuates beta-amyloid pathology in the aged transgenic mice with Alzheimer presenilin 1 mutation. J Mol Neurosci. 2008; 34(2): 165-71.
124. Dumont M, Kipiani K, Yu F. Wille E, Katz M, Calingasan NY et al. Coenzyme Q10 decreases amyloid pathology and improves behavior in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2011; 27(1): 211-23.
125. Park J, Park HH, Choi H, Kim YS, Yu HJ, Lee KY et al. Coenzyme Q10 protects neural stem cells against hypoxia by enhancing survival signals. Brain Res. 2012; 10: 64-73.
126. Zamani M, Katebi M, Mehdizadeh M, Kafami L, Soleimani M. Combination Therapy with A1 Receptor Agonist and Vitamin C Improved Working Memory in a Mouse Model of Global Ischemia-Reperfusion. Basic & Clin Neurosci. 2012; 3(5): 111-6.
127. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А., Бекман Э.М., Асейчев А.В., Федин А.И. и др. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии. 2008;108(6): 37-42.
128. Bilska A, Wlodek L. Lipoic acid - the drug of the future? Pharmacol Rep. 2005; 57: 570-7.
129. Wang Y, Gao A, Xu X. Activation of VEGF/Flk-1-ERK Pathway Induced Blood-Brain Barrier Injury After Microwave Exposure. Mol Neurobiol. 2014; 12.
130. Connell BJ, Saleh M, Khan BV, Saleh TM. Lipoic acid induced neuroprotection may involve a role as a mitochondrial antioxidant. Brain Res. 2011; 23: 128-36.
131. Rocamonde B, Paradells S, Barcia C, Esparza AG, Soria JM et al. Lipoic Acid Treatment after Brain Injury: Study of the Glial Reaction. Neuroscience. 2014; 8: 102-15.
132. http://heart-sos.ru/articles/qwercetin
133. Одинак М.М., Вознюк И.А., Мельникова Е.В., Провото-ров В.А., Чурилова И.В. Антиоксидантная эффективность альфа-липоевой кислоты при обратимой ишемии мозга. Consilium Medicum. 2007; 7(8):179-83.
134. Zaitone SA, Abo-Elmatty DM, Shaalan A. Acetyl-l-carnitine and a-lipoic acid affect rotenone-induced damage in nigral dopaminergic neurons of rat brain, implication for Parkinson's disease therapy. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 100(3): 34760.
135. Jalali-Nadoushan M, Roghani M. Alpha-lipoic acid protects against 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity in a rat model of hemi-parkinsonism. Brain Res. 2013; 1505: 68-74.
136. Chan K, Han XD, Kan YW. An Important Function of Nrf2 in Combating Oxidative Stress: Detoxification of Acetaminophen. Proc Natl Acad Sci. U.S.A. 2001; 98: 4611-6.
137. Dong YS, Wang JL, Fend DY, Qin Hz, Wen H, Yin Zm et al. Protective Effect of Quercetin against Oxidative Stress and Brain Edema in an Experimental Rat Model of Subarachnoid Hemorrhage. Int J Med Sci. 2014; 11(3): 282-90.
138. Qi J, Hong ZY, Xin H, Zhy YZ. Neuroprotective Effects of leonurine on ischemia/reperfusion-induced mitochondrial dysfunctions in rat cerebral cortex. Biol Pharm Bul. 2010; 33(12): 1958-64.
139. Loh KP, Qi J, Tan BK, Liu XH, Wei BG, Zhu YZ. Leonurine protects middle cerebral artery occluded rats through antioxidant effect and regulation of mitochondrial function. Stroke. 2010; 41(11): 2661-8.
140. Liu H, Zhang X, Du Y, Ji H, Li S, Li l et al. Leonurine protects brain injury by increased activities of UCP4, SOD, CAT and Bcl-2, decreased levels of MDA and Bax, and ameliorated ultrastructure of mitochondria in experimental stroke. Brain Res. 2012; 20: 73-81.
141. Loh KP, Huang SH, Tan BK, Zhu YZ. Cerebral protection of purified Herb a Leonuri extract on middle cerebral artery occluded rats. J Ethnopharmacol. 2009; 125(2): 337-43.
142. Nilendra S, Megha A, Sylvain D. Neuroprotective Properties and Mechanisms of Resveratrol in in vitro and in vivo Experimental
Cerebral Stroke Models. ACS Chem Neurosci. 2013; 4(8): 115162.
143. Innamorato NG, Rojo AI., Garcia-Yague AJ, Yamamoto M, de Ceballos ML, Cuadrado A. et al. The transcription factor Nrf2 is a therapeutic target against brain inflammation. J Immunol. 2008; 181: 680-9.
144. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature. 2006; 444: 337-42.
145. Ren J, Fan C, Chen N, Huang J, Yang Q. Resveratrol pretreatment attenuates cerebral ischemic injury by upregulating expression of transcription factor Nrf2 and HO-1 in rats. Neurochem Res. 2011; 6(12): 2352-62.
146. Ungvari Z, Bagi Z, Feher A, Recchia FA, Sonntag WE, Pearson K et al. Resveratrol confers endothelial protection via activation of the antioxidant transcription factor Nrf2. Am J Physiol. 2010; 299: 18-24.
147. He V, Xing S, Yang B. Ebselen attenuates oxidative DNA damage and enhances its repair activity in the thalamus after focal cortical infarction in hypertensive rats. Brain Res. 2007; 1181: 83-92.
148. http://www.strokecentr.org/trials
149. O'Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, Horky LL, van der Worp BH, Howells DW. 1026 experimental treatments in acute stroke. An Neurol. 2006; 59: 67-77.
150. Nakase T, Yoshioka S, Suzuki A. Free radical scavenger, edaravone, reduces the lesion size of lacunar infarction in human brain ischemic stroke. BMC Neurol. 2011; 11: 39.
151. Macleod MR, van der Worp HB, Sena ES. Howells DW, Dirnagl U, Donnan GA. Evidence for the Efficacy of NXY-059 in Experimental Focal Cerebral Ischaemia Is Confounded by Study Quality. Stroke. 2008; 39: 2824-9.
152. Bath P, Gray L, Bath A. Buchan A, Miyata T, Green AR et al. Effects of NXY-059 in experimental stroke: an individual animal meta-analysis. Br J Pharmacol. 2009; 157: 1157-71.
153. Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, Davalos A, Davis SM, Diener HC et al. NXY-059 for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2006; 354: 588-600.
154. Shuaib A, Lees KR, Lyden P, Grotta J, Davalos A. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. // N Engl J Med. 2007; 357: 562-71.
155. Diener H-C, Less KR, Lyden P, Grotta J, Davalos A, Davis SM et al. NXY-059 for the treatment of acute stroke: pooled analysis of the SAINT I and II trials. Stroke. 2008; 39:1751-8.
156. Savitz SI. A critical appraisal of the NXY-059 neuroprotection studies for acute stroke: a need for more rigorous testing of neuroprotective agents in animal models of stroke. Exp Neurol. 2007; 205: 20-5.
157. Коновалов Е.В., Федорова Т.Н., Маклецова М.Г., Березов Т.Т. Защитное действие карнозина в условиях токсического действия акролеина на клетка РС-12. Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. 2013; 6: 43-8.
158. Budzen S, Rymaszewska J. The biological role of carnosine and its possible applications in medicine. Adv Clin Exp Med. 2013; 22(5): 739-44.
159. Ansurudeen I, Sunkari VG, Grünler J, Peters V, Schmitt CP, Catrina SB et al. Carnosine enhances diabetic wound healing in the db/db mouse model of type 2 diabetes. Amino Acids. 2012; 43: 127-34.
160. Hayashida K, Sano M, Kamimura N, Yokota T, Suzuki M, Maekawa Y et al. H [2] gas improves functional outcome after cardiac arrest to an extent comparable to therapeutic hypothermia in a rat model. J Am Heart Assoc. 2012; 1(5): 3459.
161. Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. Consumption of molecular hydrogen prevents the stress-induced impairments in hippocampus-dependent learning tasks during chronic physical restraint in mice. Neuropsychopharmacology. 2009; 34(2): 501-8.
162. Nagatani K, Nawashiro H, Takeuchi S, Tomura S, Otani N, Osada H et al. Safety of intravenous administration ofhydrogen-enriched fluid in patients with acute cerebral ischemia: initial clinical studies. Med Gas Res. 2013; 3: 13.
163. Визель А.О., Гараев Р.С. Новый аспект фармакологического подхода к соединениям фосфора. Димефосфон. Казань: «Печать-Сервис- XXI век»; 2012.
164. Малышев В.Г., Федосейкин И.В. Влияние димефосфона на гомеостаз организма. М.: Наука; 2007.
165. Арбузов Б.А., Визель А.О., Ивановская К.М., Студенцова И.А., Гараев Р.С. Синтез и новые биологические эффекты фосфорорганических соединений с низкой токсичностью. Доклады АН СССР. 1968; 182(1): 101-4.
166. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб, испр. и доп. - М.: Новая Волна; 2010.
167. Нефедов Д.А., Зеленская А.В., Сабирова Н.А., Галенко-Ярошевский П.А. Дерматопротекторная активность димефосфона в условиях редуцированного кровообращения. Кубанский научный медицинский вестник. 2015; 5: 99-106.
168. Нефедов Д.А., Зеленская А.В., Дубова М.С., Чаиева А.Ш., Галенко-Ярошевский П.А. Влияние сочетанного местного и внутривенного применения димефосфона на жизнеспособность ишемизированного кожного лоскута и приживление свободного аутодермотрансплантата. Кубанский научный медицинский вестник. 2015; 6: 93-100.
169. Нефедов Д.А., Зеленская А.В., Копица В.В., Тимакова О.Ю., Хананашвили Я.А., Галенко-Ярошевский П.А. Сравнительное исследование влияния димефосфона, актовегина и трентала на выживаемость кожно-фасциального ауто-трансплантата в условиях недостаточности артериального кровоснабжения и венозного стаза. Кубанский научный медицинский вестник. 2016; 3: 102-8.
170. Спасов А.А., Кучерявенко А.Ф., Косолапов В.А., Анисимова В.А. Антитромбогенная активность антиоксидантных соединений. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 155(6): 740-2.
