CC BY
41
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Антиоксидантные эффекты альфа-липоевой кислоты и перспектива ее применения в терапии диабетической автономной невропатии
Косян А. А.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
В статье приведен обзор исследований, описывающих механизмы антиоксидантных эффектов альфа-липоевой кислоты, а также полученные результаты ее использования в терапии диабетической невропатии, в частности автономной невропатии. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение альфа-липоевой кислоты эффективно и безопасно при терапии диабетической невропатии.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Косян А.А. Антиоксидантные эффекты альфа-липоевой кислоты и перспектива ее применения в терапии диабетической автономной невропатии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 4. С. 66-73. 001: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-4-66-73 Статья поступила в редакцию 20.08.2020. Принята в печать 02.11.2020.
Ключевые слова:
сахарный диабет, диабетическая вегетативная невропатия, автономная кардиальная невропатия, альфа-липоевая кислота
Antioxidant effect of alpha-lipoic acid and possibility for its use in the treatment of diabetic autonomic neuropathy
Kosyan A.A. Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, 125993,
Moscow, Russian Federation
The article provides an overview of studies describing the mechanisms of the antioxidant action of alpha lipoic acid, as well as the results obtained with its use in the treatment of diabetic neuropathy, in particular autonomic neuropathy. The results show that the use of alpha-lipoic acid is an effective and safe method in the treatment of diabetic neuropathy.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The author declare no conflict of interests.
For citation: Kosyan A.A. Antioxidant effect of alpha-lipoic acid and possibility for its use in the treatment of diabetic autonomic neuropathy. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (4): 66-73. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-4-66-73 (in Russian) Received 20.08.2020. Accepted 02.11.2020.
Keywords:
diabetes mellitus, diabetic autonomic neuropathy, autonomic cardiac neuropathy, alpha-lipoic acid
АНТИОКСИДАНТНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И ПЕРСПЕКТИВА ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕВРОПАТИИ
В Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается рост заболеваемости сахарным диабетом (СД). Начиная с 2000 г. в России численность пациентов с СД выросла в 2,2 раза. По данным Федерального регистра СД в Российской Федерации, только с 31.12.2017 по 01.01.2019 общая численность пациентов с СД выросла на 85 620 и составила 4 584 575 (3,12% населения РФ) человек, причем основная доля приходится на СД 2-го типа (больные СД 1-го типа составляют 256,2 тыс., СД 2-го типа - 4,24 млн, другими типами СД - 89,9 тыс.) [1, 2]. Более того, именно за счет прогрессирующе увеличивающегося количества больных с СД 2-го типа распространенность заболевания приобрела эпидемический характер [3].
С увеличением числа СД и его осложнений увеличивается количество случаев смертности, инвалидизации и значительно снижается количество трудоспособного населения во всем мире, что, в свою очередь, приводит к увеличению затрат на лечение диабета и его осложнений [4].
Одним из наиболее распространенных и тяжелых хронических осложнений диабета является диабетическая невропатия (ДН), которая более чем в 50% случаев осложняет течение СД и приводит к снижению трудоспособности и увеличению инвалидизации и смертности пациентов [5]. Являясь диагнозом исключения, ДН охватывает соматическую и вегетативную нервную системы и характеризуется наличием симптомов и/или признаков дисфункции периферических нервов [6]. Следовательно, различают соматическую (сенсорную и/или моторную, фокальную/мультифокальную формы) и вегетативную невропатию (кардиоваскулярную, гастроинтестинальную, урогенитальную формы, а также нераспознаваемую гипогликемию) [6, 7].
Диабетическая вегетативная невропатия
Диабетическая вегетативная (автономная) невропатия (ВНП) характеризуется поражением парасимпатической и/ или симпатической нервной системы. Проявляясь весьма разнообразной клинической картиной, ВНП маскируется под видом других заболеваний и усложняет диагностику, а также дальнейшую терапию [8]. Следовательно, диагностика ВНП
требует междисциплинарного подхода врачей разных специальностей, включая не только эндокринолога и невролога, но и кардиолога, гастроэнтеролога, уролога и др. [8].
Основные клинические проявления ВНП [8] показаны в таблице.
Наиболее клинически значимой формой ВНП является автономная кардиальная невропатия (АКН). Она ассоциирована с высоким риском внезапной смерти, обусловленной в основном безболевой ишемией миокарда, внезапной остановкой сердца, аритмией, что 5-кратно увеличивает риск общей смерти в ближайшие 5 лет [9-11].
В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), где участвовали 8000 пациентов с СД 2-го типа, было демонстрировано, что АКН является независимым предиктором смертности. В течение всего периода наблюдения (в среднем 3,5 года) вероятность смерти участников с исходным АКН была выше в 1,55-2,14 раза, чем у участников без АКН (р<0,02 для всех), независимо от используемой терапии [12].
Распространенность АКН зависит не только от степени компенсации СД, но и от возраста пациентов и длительности заболевания [13]. АКН у пациентов с СД 1-го типа в дебюте заболевания встречается достаточно редко, но с увеличением стажа диабета увеличивается распространенность данного осложнения и через 20 лет, достигая около 30% [8]. У 38-55% пациентов с СД 2-го типа АКН выявляется уже в дебюте заболевания [14] и у 60% через 15 лет [8].
Патогенез автономной кардиальной невропатии
Патогенез АКН (как и ДН в целом) является сложным, многофакторным и все еще обсуждаемым.
В патогенезе АКН основную роль играет гипергликемия. Кроме этого, новые данные демонстрируют связь между развитием АКН и вариабельностью гликемии, а особым отрицательным влиянием отличается уровень глюкозы в гипоглике-мическом диапазоне [15, 16].
В условиях гипергликемии за счет увеличения генерации супероксида и других активных форм кислорода (АФК), а также активации оксидативного стресса в организме происходит повреждение нервов, что может привести к нару-
Основные клинические проявления вегетативной (автономной) невропатии (ВНП)
Форма ВНП Проявления
Аритмия, тахикардия покоя, фиксированный ригидный
Кардиоваскулярная форма (нарушение функции сердечнососудистой системы) сердечный ритм (синдром денервации сердца), ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, снижение толерантности к физической нагрузке, ортостатическая гипотензия и др.
Гастроинтестинальная форма (нарушение функции желудочно-кишечного тракта) Гастропарез, запоры, диарея, недержание кала и др.
Урогенитальная форма (нарушения функции мочеполовой системы) Эректильная дисфункция, нейрогенный мочевой пузырь и др.
Другие проявления Дистальный гипо- и ангидроз, гипергидроз при приеме пищи, бессимптомная гипогликемия и др.
шению кардиальной иннервации и стать причиной ранней вегетативной дисфункции сердца [17, 18]. Кроме этого, повышенный уровень АФК подавляет синаптическую передачу вегетативных ганглиев, способствуя увеличению риска фатальных аритмий сердца, а также внезапной смерти после инфаркта миокарда [19].
Свой вклад в процесс поражения нервов вносит неферментативное взаимодействие глюкозы с белками, нуклеотидами и липидами, что приводит к образованию конечных продуктов гликирования (КПГ). Образование КПГ, нарушая структуру белков и других веществ, приводит к структурным и функциональным нарушениям клеточных мембран и ферментов (в том числе антиоксидантных ферментов). КПГ в нервной системе повреждает структуру миелина и тубулина, а также нарушает нейроаксональный транспорт и нервную проводимость. КПГ взаимодействует с клеточными рецепторами и вызывает активацию прооксидантных, провоспалительных факторов и усиливает образование активных форм кислорода, которые индуцируют нейровоспаление, оксидативный стресс и приводят к демие-линизации и разрушению нервных волокон [20].
Ряд исследователей считают, что повреждение эндонев-ральных сосудов - vasa nevrorum микроциркуляторной системы в условиях гипергликемии и активации оксидативного стресса играет немаловажную роль в патогенезе ДН [21]. Под влиянием повреждающих факторов в эндоневральных сосудах происходят нарушение функций эндотелия, ангиоспазм, удвоение базальной мембраны, пролиферация эндотелиальных клеток, пристеночное отложение фибрина, утолщение стенок и сужение просвета капилляров [22]. Это приводит к нарушению кровоснабжения нерва, ишемии и полному разрушению нервных волокон [23, 24].
Итак, гипергликемия с последующей активацией оксидативного стресса приводит к поражению нервов и сосудов микроциркуляторной системы, последнее, в свою очередь, приводит к нарушению кровоснабжении нерва и его разрушению (рис. 1).
Терапия диабетической невропатии
На сегодняшний день оптимальный метаболический контроль является основополагающим звеном в терапии всех осложнений диабета, в том числе ДН. Об этом свидетельствует метаанализ 17 рандомизированных исследований, где оценивалась связь между контролем уровня глюкозы и ДН у пациентов с СД 1-го и 2-го типа. Анализ полученных данных продемонстрировал, что адекватный контроль уровня глюкозы снизил риск и степень проявлений ДН у пациентов с СД 1-го и 2-го типа, но более значимый эффект наблюдался у пациентов с СД 1-го типа [25]. Американская диабетическая ассоциация при терапии ДН также рекомендует многофакторный подход с оптимизацией гликемического контроля и других факторов риска, включая изменение образа жизни, а также симптоматическую терапию конкретных клинических проявлений [8, 26, 27].
Но надо учитывать, что интенсификация гликемического контроля с повышением вариабельности гликемии может увеличить риск сердечно-сосудистых событий и внезапной смерти у людей с признаками АКН, поскольку повышение вариабельности гликемии, способствующее гипогликемическому
Рис. 1. Патогенез автономной кардиальной невропатии
стрессу, приводит к снижению вариабельности сердечного ритма независимо от гликемического контроля по оценке гликированного гемоглобина (НЬА1с) [12, 16, 28].
Поскольку строгий гликемический контроль ограничен в своем использовании из-за повышенного риска развития гипогликемии у пациентов с АКН, выбор мер патогенетической терапии данного осложнения должен основываться на современных представлениях о механизмах формирования поздних осложнений СД и обладать широким профилем эффективности и безопасности.
Препаратом выбора для патогенетической терапии АКН может стать альфа-липоевая кислота (АЛК), поскольку она благотворно влияет на оксидативный стресс, эндотелиальную функцию, регенерацию, обменные процессы нервной системы и, наконец, на сам метаболизм глюкозы у пациентов с СД [29]. Более того, эффективность и безопасность АЛК в лечении дистальной формы ДН были доказаны многочисленными рандомизированными исследованиями, что дало основание Международной диабетической федерации рекомендовать данный препарат как меру патогенетической терапии ДН [30]. Кроме этого, АЛК является основным антиоксидантным препаратом, используемым при лечении ДН в России [31].
АЛК является мощным естественным жирорастворимым антиоксидантом и выступает в организме не только как анти-оксидант, но и как естественный коэнзим митохондриального пируватдегидрогеназного и альфа-кетоглутаратдегидроге-назного комплекса, участвуя в обмене углеводов и жиров [29]. АЛК не только участвует в метаболизме глюкозы как кофермент пируватдегидрогеназного комплекса, но и обладает инсулиномиметическими свойствами, поскольку улучшает усвояемость глюкозы мышечной тканью за счет влияния на транспортеры глюкозы-4 (ГЛЮТ-4) и на сам рецептор инсулина. Доказано также, что АЛК снижает инсулинорезистентность периферических тканей при СД 2-го типа [32].
АЛК, выступая в роли антиоксиданта, захватывает и нейтрализует свободные радикалы (пероксильный, гидроксильный и супероксид-радикал), а также служит донором электронов для восстановления других антиоксидантов, в том числе глутатиона. Увеличение уровня экстра- и интрацеллюлярного глутатиона
Берлитион
ТИОКТОВАЯ КИСЛОТА
Эндогенный антиоксидант прямого и непрямого действия1
0 Патогенетическое лечение диабетической полинейропатии2
0 Антиоксидантная защита нервных волокон от воздействия свободных радикалов1
0 Способствует восстановлению болевой и тактильной чувствительности при диабетической полинейропатии3
Широкая линейка доз и лекарственных форм1
600 мг ампулы 300 мг ампулы 300 мг таблетки
Краткая информация по медицинскому применению лекарственных препаратов Берлитион'ЗОО и Берлитион'бОО
Международное непатентованное название: тиокговая кислота. Показания: диабетическая полинейропатия; алкогольная полинейропатия. Противопоказания: повышенная чувствительность к тиоктовой (а-липоевой) кислоте или другим компонентам препарата; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галакгозной мальабсорбции (для таблетированной формы). Способ применения и дозы. В начале лечения препарат назначают внутривенно капельно в суточной дозе 300-600 мг. Перед применением содержимое ампул разводят в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно медленно, в течение не менее 30 минут. Поскольку действующее вещество чувствительно к свету, раствор для инфузии готовят непосредственно перед применением. Защищенный от света раствор может храниться примерно в течение б часов. Курс лечения составляет 2-4 недели. Затем переходят на поддерживающую терапию таблетированной формой препарата (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) в дозе 300-600 мг в сутки. Таблетки принимают натощак, приблизительно за 30 минут до приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Возможно длительное применение препарата. Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяются врачом. Побочные эффекты. Со стороны нервной системы: изменение или нарушение вкусовых ощущений, диплопия, судороги. Со стороны системы гемостаза: пурпура, тромбоцитопатия. Со стороны обмена веществ: снижение уровня глюкозы в плазме крови (из-за улучшения усвоения глюкозы). Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница (уртикарная сыпь), зуд, в единичных случаях — анафилактический шок. Местные реакции (при применении парентеральных форм): чувство жжения в месте введения. Прочие (при применении парентеральных форм): при быстром внутривенном введении наблюдались самопроизвольно проходящие повышение внутричерепного давления (чувство тяжести в голове) и затруднение дыхания. Условия хранения: при температуре не выше 25°С, в защищенном от света месте. Не замораживать. Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек: по рецепту.
Литература:
1. Инструкции по применению препарата Берлитион'ЗОО № nN011433/01-060711 с изменениями от 26.09.2014, препарата Берлитион'ЗОО № П1М011434/01-020911 с изменениями от 06.06.2012, препарата Берлитион'600 № ЛП-001615-280312.
2.Te5fayeS., Boulton A., DyckP. et al. Diabetic Neuropathies: Update on Definitions, Diagnostic Criteria, Estimation of Severity, and Treatments. Diabetes Care 2010; 33:2285-2293.
3. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis II Diabetic Medicine, 2004, Vol.21, P.114-121 Подробная информация о препаратах содержится в инструкциях по применению препарата Берлитион'ЗОО №nN011433/01-060711 с изменениями от 26.09.2014, препарата Берлитион •300 № П1М011434/01-020911 с изменениями от 06.06.2012, препарата Берлитион'600 № ЛП-001615-280312.
Информация для специалистов здравоохранения. Отпускается по рецепту.
ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини». 123112, Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», блок Б. . ___ .„
Тел.: (495) 785-01-00, факс: (495) 785-01 -01. http://www.berlin-chemie.ru ОЕРЛИН'ХЕМИ
RU-BER-03-2019-V1 -print. Одобрено 07.10.2019, годен до 07.10.2021 \КА] МЕНАРИНИ
Рис. 2. Механизмы влияния альфа-липоевой кислоты (АЛК) на диабетические осложнения
под влиянием АЛК было доказано экспериментальным путем на клеточных культурах крови человека [29].
Под влиянием АЛК улучшается эндоневральный кровоток и ускоряется процесс проведения импульса по нерву, кроме этого, нормализуется уровень глутатиона, увеличивается активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и каталазы) [29]. Таким образом, АЛК, улучшая обмен углеводов и липидов, нормализуя функцию эндотелия, улучшая микроциркуляцию тканей, блокируя дальнейшее развитие оксидативного стресса, влияет на основные патогенетические механизмы развития диабетических осложнений и приводит к их регрессу (рис. 2) [29].
В конце XX - начале XXI в. было проведено достаточно много исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения АЛК. Исследования, которые были проведены с применением АЛК в лечении дистальной формы периферической невропатии, демонстрировали значимую эффективность и безопасность [33]. В исследованиях ALADIN (ALpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy - Альфа-липоевая кислота при диабетической невропатии), ALADIN III, SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy study - Исследование симптоматической диабетической невропатии), NATHAN II (Neurological Assessment of Th ioctic Acid in Diabetic Neuropathy - Неврологическая оценка применения тиоктовой кислоты при диабетической невропатии II) стандартный метод и сроки введения АЛК позволили в дальнейшем сравнить данные 716 больных с дистальной формой периферической полиневропатии, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что внутривенное введение АЛК в течение 3 нед (14 инфузий) при дистальной форме периферической полиневропатии безопасно. Терапия с применением АЛК приводит к более значительному снижению неврологической симптоматики по шкале TSS (Total Symtoms Score) и неврологического дефицита по шкале NIS-LL (Neuropathy
Impairment Score in the Lower Limbs) (кроме исследования ALADIN, где не использовали данную шкалу) по сравнению с плацебо (p<0,05). Кроме этого, в исследовании SYDNEY было показало, что происходит дальнейшее уменьшение позитивной невропатической симптоматики в течение 1 мес (боль, жжение, онемение, парестезии) и в течение 6 мес остается менее выраженным по сравнению с исходными значениями до начала введения АЛК [33]. Полученные данные данного метаанализа позволили рекомендовать внутривенное введение АЛК в течение 3 нед (14 инфузий) при лечении дистальной формы периферической полиневропатии.
Далее проводили исследования по эффективности и безопасности приема пероральной формы АЛК. В муль-тицентровом рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании SYDNEY II принимал участие 181 пациент из России и Израиля. Исследование продемонстрировало уменьшение проявления невропатических симптомов и неврологического дефицита по сравнению с плацебо у пациентов с сенсомоторной формой диабетической полиневропатии при пероральном приеме АЛК в течение 5 нед. Также в этом исследовании было показано, что оптимальной дозой для приема внутрь АЛК является 600 мг 1 раз в день [34].
Следовательно, на сегодняшний день полученные данные об эффективности и безопасности инфузионной и табле-тированной формы АЛК доказывают, что АЛК, действуя на патогенетические механизмы формирования ДН, приводит к клиническому улучшению состояния больных с дистальной формой диабетической периферической полиневропатии.
Дальнейшие исследования показали положительное влияния АЛК в сочетании с витаминами группы В на функции эндотелия и у пациентов с ДН, что, в свою очередь, способствовало улучшению нейромышечной передачи и уменьшению проявления ДН [35]. Комбинация АЛК с витаминами группы В приво-
АНТИОКСИДАНТНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И ПЕРСПЕКТИВА ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕВРОПАТИИ
дила также к увеличению запасов антиоксидантной системы у пациентов с ДН [36].
Улучшение эндотелиальной функции при применении АЛК было показано и в других исследованиях у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском [37].
Эффективность и безопасность применения АЛК в терапии ВНП были продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN). Пациенты с СД 2-го типа с АКН, у которых наблюдалось нарушение вариабельности сердечного ритма, были рандомизированы на 2 группы: 39 пациентам была назначена АЛК (по 200 мг 4 раза в день) на 4 мес, а 34 пациентам - плацебо. Средний уровень гликированного гемоглобина НЬА1с, АД и ЧСС существенно не различались ни между группами, ни в течение всего периода наблюдения. В конце исследования было получено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе с АЛК по сравнению с группой плацебо (p<0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [38].
В другом исследовании с использованием компьютерной кардиоинтервалографии для оценки вариабельности сердечного ритма у 51 пациента с СД 2-го типа с АКН в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст - 58,50+0,04 года) применяли АЛК. Группу сравнения составили практически здоровые люди (20 человек), которые соответствовали по возрасту пациентам основной группы. В стационарных условиях основная группа получала инъекционную форму АЛК (Берлитион® 300 ЕД, тиоктовая кислота, концентрат для приготовления раствора для инфузий ЛП-001615) внутривенно капельно по 600 мг ежедневно в течение 3 нед (21 день). После окончания этого цикла терапии проводили контрольное обследование, и больных выписывали под амбулаторное наблюдение с назначением пероральной формы АЛК (Берлитион® 300 Ораль) по 600 мг
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
1 раз/сут в течение 3 нед (21 день). После завершения терапии проводили дополнительное обследование.
Результаты данного исследования показали, что применение АЛК в течение всего 6 нед (42 дня) значительно уменьшает клинические проявления АКН. Кроме этого, наблюдается значительное улучшение функций вегетативной нервной системы на фоне терапии. Авторы отметили, что такая схема терапии АКН эффективна, но после отмены АЛК проявления АКН усиливаются. В связи с этим авторы предложили проводить исследование с назначением АЛК более длительно пациентам с АКН [14].
Применение АЛК в терапии ДН в течение 4 лет демонстрировало не только уменьшение проявления симптомов диабетической полиневропатии, но и улучшение вариабельности сердечного ритма у исследуемых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ [39].
Вышеперечисленные исследования - далеко не все, но основные, которые проводились по оценке эффективности и безопасности применения АЛК у пациентов с СД с ДН. Доказывая безопасность и положительный эффект АЛК на развитие ДН, они позволяют рекомендовать АЛК как меру патогенетической терапии разной формы ДН.
Заключение
Оптимальный метаболический контроль не исключает патогенетическую терапию ВНП, где свое место может занять применение АЛК, поскольку данный препарат влияет не только на основные механизмы развития диабетических осложнений (улучшает обмен углеводов и жиров, увеличивает запасы антиоксидантной системы и уменьшает активность оксидативного стресса, улучшает функции эндотелия и проведение импульса по нерву), но и обладает широким профилем безопасности и доказанной эффективностью в лечении ДН.
Косян Анюта Амаяковна (Апуи1э А. Ковуап) - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация Е-таШ [email protected] https://orcid.org/0000-0002-5839-0211
ЛИТЕРАТУРА
1. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Дедов И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 10. С. 4-13. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660. 2019.10.000364
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 144-159. DOI: https://doi.org/10.14341/DM9686
3. Kaiser A.B., Zhang N., Pluijm W.V.D. Global prevalence of type 2 diabetes over the next ten years (2018-2028) // Diabetes. 2018. Vol. 67, suppl. 1. P. 202. DOI: https://doi.org/10.2337/db18-202-lb
4. Дедов И.И., Концевая А.В. Шестакова М.В., Белоусов Ю.Б., Ба-ланова Ю.А., Худяков М.Б. и др. Экономические затраты на сахарный диабет 2 типа и его основные сердечно-сосудистые осложнения в Рос-
сийской Федерации // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 6. С. 518-527.
5. Hicks C.W., Selvin E. Epidemiology of peripheral neuropathy and lower extremity disease in diabetes // Curr. Diabetes Rep. 2019. Vol. 19, N 10. P. 86. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-019-1212-8
6. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., Freeman R., Malik R.A. et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 1. P. 136-154. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-2042
7. Fowler M.J. Microvascular and macrovascular complications of diabetes // Clin. Diabetes. 2011. Vol. 29. P. 116-122. DOI: https://doi. org/10.2337/diaclin.29.3.116
8. American Diabetes Association. Microvascular complications and foot care: standards of medical care in diabetes - 2020 // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, suppl. 1. P. 135-151. DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-S 011
9. Kempler P. Review. Autonomic neuropathy: a marker of cardiovascular risk // Br.J. Diabetes Vasc. Dis. 2003. Vol. 3. P. 84-90. DOI: https://doi.org/10.1177/14746514030030020201
10. Maser R.E., Mitchell B.D., Vinik A.I., Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 18951901. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.26.6.1895
11. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 1553-1579. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.26.5.1553
12. Pop-Busui R., Evans G.W., Gerstein H.C. et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 1578-1584. DOI. https://doi.org/10.2337/dc10-0125
13. Ziegler D., Gries F.A., Muhlen H. et al. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes center. The DiaCAN Multicenter Study Group // Diabetes Metab. 1993. Vol. 19. P. 143-151.
14. Мамедова И.Н., Аметов А.С. Берлитион® в лечении сердечнососудистых нарушений при диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Нервные болезни. 2004. № 1. С. 39-42.
15. Jaiswal M., Divers J. et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in adolescents and young adults with type 1 and type 2 diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth Cohort Study // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19, N 4. P. 680-689. DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.12633
16. Koivikko M.L., Tulppo M.P., Kiviniemi A.M. et al. Autonomic cardiac regulation during spontaneous nocturnal hypoglycemia in patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 7. P. 1585-1590. DOI: https://doi.org/10.2337/dc11-2120
17. Ziegler D., Buchholz S., Sohr C., Nourooz-Zadeh J., Roden M. Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients // Acta Diabetol. 2015. Vol. 52, N 1. P. 65-72. DOI: https://doi.org/10.1007/s00592-014-0601-3
18. Jaiswal M., Fingerlin T.E., Urbina E.M. et al. Impact of glycemic control on heart rate variability in youth with type 1 diabetes: the SEARCH CVD study // Diabetes Technol. Ther. 2013. Vol. 15, N 12. P. 977-983. DOI: https://doi.org/10.1089/dia.2013.0147
19. Shah M.S., Brownlee M. Molecular and cellular mechanisms of cardiovascular disorders in diabetes // Circ. Res. 2016. Vol. 118, N 11. P. 1808-1829. DOI: https://doi.org/10.1161/circresaha.116.306923
20. Giacco F., Brownlee M., Schmidt A.M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ. Res. 2010. Vol. 107. P. 1058-1070. DOI: https://doi. org/10.1161/circresaha.110.223545
21. Creager M.A., Luscher T.F., Cosentino F., Beckman J.A. Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 1527-1532. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.0000091257.27563.32
22. Pavy-Le Traon A., Fontaine S., Tap G., Guidolin B., Senard J.M., Ha-naire H. Cardiovascular autonomic neuropathy and other complications in type 1 diabetes // Clin. Auton. Res. 2010. Vol. 20. P. 153-160. DOI: https://doi.org/10.1007/s10286-010-0062-x
23. Rhee S.Y., Kim Y.S. the role of advanced glycation end products in diabetic vascular complications // Diabetes Metab. J. 2018. Vol. 42, N 3. P. 188-195. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2017.0105
24. Yagihashi S., Mizukami H., Sugimoto K. Mechanism of diabetic neuropathy: where are we now and where to go? // J. Diabetes Investig. 2011. Vol. 2, N 1. P. 18-32. DOI: https://doi.org/10.1111/j.2040-1124.2010.00070.x
25. Callaghan B.C., Little A.A., Feldman E.L., Hughes R.A. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 6. CD 007543. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD 007543.pub2
REFERENCES
26. Ang L., Jaiswal M., Martin C., Pop-Busui R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials // Curr. Diabetes Rep. 2014. Vol. 14. P. 528. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-014-0528-7
27. Martin C.L., Albers J.W., Pop-Busui R.; DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. P. 31-38. DOI: https://doi.org/10.2337/dc13-2114
28. Jaiswal M., McKeon K., Comment N. et al. Association between impaired cardiovascular autonomic function and hypoglycemia in patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 9. P. 2616-2621. DOI: https://doi.org/10.2337/dc14-0445
29. Аметов А.С., Косян А.А. Роль и место нарушенного окислительно-восстановительного баланса в развитии диабетической невропатии и антиоксидантные эффекты альфа-липоевой кислоты // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 70-79. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-70-79
30. Ibrahim A. International Diabetes Federation. Clinical Practice Recommendation on the Diabetic Foot - 2017: a guide for health care professionals // Diabetes Res. Clin. Pract. 2017. Vol. 127. P. 285-287. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.04.013
31. Пизова Н.В. Основные формы диабетических нейропатий // Медицинский консультант. 2018. Т. 20, № 4. С. 36-42. DOI: https://doi. org/10.26442/2075-1753_2018.4.36-42
32. Пигарова Е.А., Петрушкина А.А., Морозова Е.В. Терапевтические возможности альфа-липоевой кислоты // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15, № 12. С. 40-45. DOI: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2019-15-12-40-45
33. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a metaanalysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21, N 2. P. 114-121. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1464-5491.2004.01109.x
34. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with alphalipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 11. P. 2365-2370. DOI: https://doi. org/10.2337/dc06-1216
35. Пьяных О.П., Косян А.А., Гариева М.А. Комплексная терапия диабетической полиневропатии с учетом нарушения функции эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 31-39. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-31-39
36. Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю. Влияние гипергомоцисте-инемии на уровень антиоксидантных ферментов в крови и на степень выраженности диабетической невропатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 9-16.
37. Журавлева Л.В., Лопина Н.А. Анализ эффективности применения альфа-липоевой кислоты у пациентов очень высокого кардиоваскуляр-ного риска // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 31-40.
38. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant a-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients: a 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie // Diabetes Care. 1997. Vol. 20, N 3. P. 369-373. DOI: https://doi.org/10.2337/ diacare.20.3.369
39. Ziegler D., Low P.A., Freeman R., Tritschler H., Vinik A.I. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with a-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial // J. Diabetes Complications. 2016. Vol. 30, N 2. P. 350-356. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jdiacomp.2015.10.018
1. Shestakova M.V., Vlkulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A., Dedov I.I. Epidemiology of diabetes mellitus In the Russian Federation: what has changed over the past decade? Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2019; 91 (10): 4-13. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660 .2019.10.000364 (in Russian)
2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., Zheleznyakova A.V., Isakov M.A. Diabetes mellitus in the Russian Federation: prevalence, mor-
bidity, mortality, parameters of carbohydrate metabolism and the structure of glucose-lowering therapy according to the federal diabetes register, status 2017. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2018; 21 (3): 144-59. DOI: https://doi.org/10.14341/DM9686 (in Russian)
3. Kaiser A.B., Zhang N., Pluijm W.V.D. Global prevalence of type 2 diabetes over the next ten years (2018-2028). Diabetes. 2018; 67 (suppl 1): 202. DOI: https://doi.org/10.2337/db18-202-lb
АНТИОКСИДАНТНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И ПЕРСПЕКТИВА ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕВРОПАТИИ
4. Dedov I.I., Kontsevaya A.V., Shestakova M.V., Belousov Y.B., Bal-anova J.A., Khudyakov M.B., et al. Economic evaluation of type 2 diabetes mellitus burden and its main cardiovascular complications in the Russian Federation. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19 (6): 518-27. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8153 (in Russian)
5. Hicks C.W., Selvin E. Epidemiology of peripheral neuropathy and lower extremity disease in diabetes. Curr Diabetes Rep. 2019; 19 (10): 86. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-019-1212-8
6. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., Freeman R., Malik R.A., et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017; 40 (1): 136-54. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-2042
7. Fowler M.J. Microvascular and macrovascular complications of diabetes. Clin Diabetes. 2011; 29: 116-22. DOI: https://doi.org/10.2337/ diaclin.29.3.116
8. American Diabetes Association. Microvascular complications and foot care: standards of medical care in diabetes - 2020. Diabetes Care. 2020; 43 (suppl 1): 135-51. DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-S 011
9. Kempler P. Review. Autonomic neuropathy: a marker of cardiovascular risk. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3: 84-90. DOI: https://doi.org/10 .1177/14746514030030020201
10. Maser R.E., Mitchell B.D., Vinik A.I., Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2003; 26: 1895-901. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.26.6.1895
11. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003; 26: 1553-79. DOI: https://doi. org/10.2337/diacare.26.5.1553
12. Pop-Busui R., Evans G.W., Gerstein H.C., et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care. 2010; 33: 1578-84. DOI. https://doi. org/10.2337/dc10-0125
13. Ziegler D., Gries F.A., Muhlen H., et al. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes center. The DiaCAN Multicenter Study Group. Diabetes Metab. 1993; 19: 143-51.
14. Mamedova I.N., Ametov A.S. Berlition® in the treatment of cardiovascular disorders in diabetic autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Nervnye bolezni [Nervous Diseases]. 2004; (1): 39-42. (in Russian)
15. Jaiswal M., Divers J., et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in adolescents and young adults with type 1 and type 2 diabetes: the SEARCH for Diabetes in Youth Cohort Study. Pediatr Diabetes. 2018; 19 (4): 680-9. DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.12633
16. Koivikko M.L., Tulppo M.P., Kiviniemi A.M., et al. Autonomic cardiac regulation during spontaneous nocturnal hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2012; 35 (7): 1585-90. DOI: https://doi. org/10.2337/dc11-2120
17. Ziegler D., Buchholz S., Sohr C., Nourooz-Zadeh J., Roden M. Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients. Acta Diabetol. 2015; 52 (1): 65-72. DOI: https://doi.org/10.1007/s00592-014-0601-3
18. Jaiswal M., Fingerlin T.E., Urbina E.M., et al. Impact of glycemic control on heart rate variability in youth with type 1 diabetes: the SEARCH CVD study. Diabetes Technol Ther. 2013; 15 (12): 977-83. DOI: https://doi. org/10.1089/dia.2013.0147
19. Shah M.S., Brownlee M. Molecular and cellular mechanisms of cardiovascular disorders in diabetes. Circ Res. 2016; 118 (11): 1808-29. DOI: https://doi.org/10.1161/circresaha.116.306923
20. Giacco F., Brownlee M., Schmidt A.M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res. 2010; 107: 1058-70. DOI: https://doi. org/10.1161/circresaha.110.223545
21. Creager M.A., Luscher T.F., Cosentino F., Beckman J.A. Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I. Circulation. 2003; 108: 1527-32. DOI: https://doi. org/10.1161/01.cir.0000091257.27563.32
22. Pavy-Le Traon A., Fontaine S., Tap G., Guidolin B., Senard J.M., Ha-naire H. Cardiovascular autonomic neuropathy and other complications in type 1 diabetes. Clin Auton Res. 2010; 20: 153-60. DOI: https://doi. org/10.1007/s10286-010-0062-x
23. Rhee S.Y., Kim Y.S. the role of advanced glycation end products in diabetic vascular complications. Diabetes Metab J. 2018; 42 (3): 188-95. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2017.0105
24. Yagihashi S., Mizukami H., Sugimoto K. Mechanism of diabetic neuropathy: where are we now and where to go? J Diabetes Investig. 2011; 2 (1): 18-32. DOI: https://doi.org/10.1111/j.2040-1124.2010.00070.x
25. Callaghan B.C., Little A.A., Feldman E.L., Hughes R.A. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 6: CD 007543. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD 007543.pub2
26. Ang L., Jaiswal M., Martin C., Pop-Busui R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Curr Diabetes Rep. 2014; 14: 528. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-014-0528-7
27. Martin C.L., Albers J.W., Pop-Busui R.; DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014; 37: 31-8. DOI: https://doi.org/10.2337/dc13-2114
28. Jaiswal M., McKeon K., Comment N., et al. Association between impaired cardiovascular autonomic function and hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2014; 37 (9): 2616-21. DOI: https://doi. org/10.2337/dc14-0445
29. Ametov A.S., Kosyan A.A. Role and place of disturbed redox balance in the development of diabetic neuropathy and antioxidant effects of alpha-lipoic acid. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 70-9. DOI: https://doi. org/10.33029 / 2304-9529-2020-9-2-70-79 (in Russian)
30. Ibrahim A. International Diabetes Federation. Clinical Practice Recommendation on the Diabetic Foot - 2017: a guide for health care professionals. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 127: 285-7. DOI: https://doi. org/10.1016/j.diabres.2017.04.013
31. Pizova N.V. The main forms of diabetic neuropathies. Meditsinskiy konsul'tant [Medical Consultant]. 2018; 20 (4): 36-42. DOI: https://doi. org/10.26442/2075-1753_2018.4.36-42 (in Russian)
32. Pigarova E.A., Petrushkina A.A., Morozova E.V. Therapeutic potential of alpha lipoic acid. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy]. 2019; 15 (12): 40-5. DOI: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2019-15-12-40-45 (in Russian)
33. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004; 21 (2): 114-21. DOI: https://doi.org/10.111Vj.1464-5491.2004.01109.x
34. Ziegler D., Ametov A., Barinov A., et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006; 29 (11): 2365-70. DOI: https://doi. org/10.2337/dc06-1216
35. P'yanykh O.P., Kosyan A.A., Garieva M.A. Complex therapy of diabetic polyneuropathy taking into account endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 31-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-2-31-39 (in Russian)
36. Ametov A.S., Kosyan A.A., Pashkova E. Yu. Influence of hyperhomo-cysteinemia on the level of antioxidant enzymes in the blood and on the severity of diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 9-16. (in Russian)
37. Zhuravleva L.V., Lopina N.A. Analysis of the effectiveness of the use of alpha-lipoic acid in patients with very high cardiovascular risk. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 31-40. (in Russian)
38. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant a-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients: a 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997; 20 (3): 369-73. DOI: https://doi.org/10.2337/di-acare.20.3.369
39. Ziegler D., Low P.A., Freeman R., Tritschler H., Vinik A.I. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with a-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J Diabetes Complications. 2016; 30 (2): 350-6. DOI: https://doi.org/10.1016/jjdi-acomp.2015.10.018
