CC BY
82
DOI: 10.24411/2226-0757-2020-12148
Тактика и стратегия лечения
невропатии
И.В. Литвиненко, С.Н. Янишевский, С.Ю. Голохвастов, К.М. Наумов, А.Р. Булатов, Н.О. Ушакова
Сахарный диабет в последние десятилетия приобретает форму неинфекционной эпидемии. Осложнения диабета затрагивают самые различные системы организма, вызывая прогрессирующие патологические состояния: нефропа-тию, ретинопатию, невропатию. Поражение периферической нервной системы зачастую развивается незаметно для пациентов и приводит к серьезным изменениям в их жизни. Главными проблемами диабетической периферической невропатии считаются болевой синдром, нарушения моторной и вегетативной функций. С точки зрения повышения качества жизни пациентов, согласно существующим клиническим рекомендациям, на первом месте стоит управление болевым синдромом - использование болеутоляющих средств, т.е. симптоматическое лечение. Существуют также варианты патогенетической терапии диабетической полиневропатии (главным образом препараты а-липоевой кислоты), которые могут эффективно дополнять противоболевую стратегию. В статье обсуждаются основные принципы лечения пациентов с диабетической невропатией и на примере клинических случаев рассматриваются варианты использования симптоматических (противоболевые препараты) и патогенетически обоснованных (а-липоевая кислота) средств.
Ключевые слова: сахарный диабет, невропатия, боль, лечение, а-липоевая кислота.
диабетической
Во всем мире неуклонно увеличивается число больных сахарным диабетом, что определено экспертами Всемирной организации здравоохранения как "эпидемия неинфекционного заболевания" [1]. Примерно у 50% лиц с сахарным диабетом в течение жизни развиваются поражения периферической нервной системы, и диабет является ведущей причиной ампутации нижних конечностей [2, 3]. Кроме того, невропатическая боль и снижение чувст-
Игорь Вячеславович Литвиненко - докт. мед. наук, профессор, нач. кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург.
Станислав Николаевич Янишевский - докт. мед. наук, доцент, зав. НИЛ неврологии и нейрореабилитации Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова" МЗ РФ, доцент кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург. Сергей Юрьевич Голохвастов - канд. мед. наук, преподаватель кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург.
Константин Михайлович Наумов - канд. мед. наук, ст. преподаватель кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург.
Альберт Ренатович Булатов - преподаватель кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург. Наталья Олеговна Ушакова - врач-невролог неврологического отделения клиники нервных болезней ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург.
Контактная информация: Литвиненко Игорь Вячеславович, [email protected]
вительности могут способствовать целому ряду неблагоприятных исходов, включая падения, ухудшение качества жизни, ограничения в повседневной деятельности и депрессивные симптомы [4].
В то время как периферическая невропатия может возникать у взрослых без диабета, профилактика и лечение периферической невропатии при диабете в значительной степени сосредоточены на контроле гликемии. Одним из важных компонентов лечения пациента с диабетической невропатией является управление болью, но необходимо также уделять пристальное внимание мероприятиям по изменению образа жизни пациента, направленным на снижение массы тела и поддержание умеренной физической активности [5].
Классификация диабетической невропатии
Существует несколько форм диабетической периферической невропатии. Наиболее распространенным типом является дистальная симметричная полиневропатия, при которой могут поражаться как тонкие волокна, так и толстые миелинизированные волокна, - ее доля в структуре всех диабетических невропатий составляет приблизительно 75% [6]. Дистальная симметричная полиневропатия вызывает невропатические болевые симптомы примерно у 10-30% больных в зависимости от изучаемой популяции [7]. Боль может описываться как жгучая, колющая или глубокая, также могут ощущаться онемение, гиперестезия. Симптоматика часто ухудшается ночью, и обычно страдают нижние конечности и ступни, хотя у некоторых пациентов симптоматика возникает и в руках.
Патологические состояния, с которыми требуется дифферен-
К атипичным формам диабетической периферической невропатии относятся мононевропатии, полирадикулонев-ропатии и невропатии, индуцированные лечением. Мононевропатии тесно связаны с диабетом и имеют тенденцию поражать срединные, локтевые, лучевые или общие малоберцовые нервы. Поражение черепных нервов встречается реже и обычно представляет собой острую мононевропатию, поражающую III, IV, VI или VII черепные нервы [8]. Диабетические радикулопатии, как правило, вовлекают пояснично-крестцовое сплетение и проявляются преимущественно односторонней болью в бедре и потерей массы тела с последующей двигательной слабостью [9]. Невропатия, вызванная лечением, является редким ятрогенным событием, она возникает у пациентов после эпизодов крайней метаболической дисрегуляции (например, кетоаци-доза) или после выраженного нарушения гликемического контроля (например, инсулиновые невриты) [10].
В число диабетических невропатий входят также вегетативные невропатии, которые влияют на сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную и мочеполовую системы. У взрослых лиц с сахарным диабетом могут иметь место судомоторная дисфункция, гипогликемия или нарушение зрачковой функции. Эти невропатии имеют сходную картину диффузного поражения периферической нервной системы, но обычно не являются сенсорными.
Дифференциальная диагностика диабетической невропатии включает довольно обширный ряд патологий и требует внимательного изучения коморбидности у пациента (таблица).
Эпидемиология диабетической невропатии
Диабетическая периферическая невропатия является наиболее распространенной формой невропатии во всем мире [11]. В историческом когортном исследовании, проведенном во Франции и включавшем 4400 взрослых пациентов с диабетом, которых проспективно наблюдали с 1947 по 1973 г., к концу 25-летнего периода наблюдения у 50% участников развилась периферическая невропатия [12]. В более поздних перекрестных исследованиях, проведенных в США и Европе, распространенность диабетической периферической невропатии колебалась от 6 до 51% в зависимости от изучаемой популяции [13]. В исследовании DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) распространенность диабетической периферической невропатии среди взрослых лиц с сахарным диабетом 1-го типа составила 6% при включении в исследование и увеличилась до 30% через 13-14 лет наблюдения [14]. Распространенность диабетической периферической невропатии несколько выше среди больных сахарным диабетом 2-го типа. В исследовании SEARCH for Diabetes in Youth периферическая невропатия была обнаружена у 26% молодых людей с сахарным диабетом 2-го типа [15]. В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) периферическая невропатия при первичном обследовании присутствовала у 42% взрослых лиц с сахарным диабетом 2-го типа [16]. По оценкам большинства авторов, приблизительно 50% взрослых лиц с диабетом в течение жизни будут страдать диабетической периферической невропатией [1, 3, 11].
Этиология и факторы риска диабетической невропатии
Считается, что диабетическая периферическая невропатия обусловлена дисфункцией нервов и гибелью клеток в результате окислительного стресса и воспаления [17]. Гипергликемия, дислипидемия и инсулинорезистентность способствуют нарушению регуляции путей метаболизма глюкозы, что в совокупности приводит к дисбалансу мито-хондриального окислительно-восстановительного гомео-стаза, вызывая тем самым избыточное образование ми-тохондриальных и цитозольных активных форм кислорода [18]. Это приводит к потере аксональных энергетических запасов и аксональному повреждению, способствующему развитию периферической невропатии [19]. Наиболее ранние изменения при диабетической периферической невропатии происходят на уровне немиелинизированных волокон типа С, что приводит к появлению аллодинии и гиперестезии. Затем происходит сегментарная аксональная демиелинизация, за которой следует аксональная дегенерация миелинизированных волокон, поскольку скорость де-миелинизации превосходит возможности ремиелинизации. Эти изменения приводят к прогрессирующим нарушениям
цировать диабетическую невропатию Метаболические заболевания:
• заболевания щитовидной железы (чаще гипотиреоз);
• хронические заболевания почек Системные заболевания:
• васкулиты;
• парапротеинемия;
• амилоидоз Инфекции:
• вирус иммунодефицита человека;
• гепатит В;
• болезнь Лайма (боррелиоз) Воспалительные заболевания:
• хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия
Дефицитарные состояния:
• недостаток цианокобаламина, пиридоксина, тиамина;
• состояния после операций на желудке;
• недостаток токоферола Действие других лекарств и веществ:
• алкоголь;
• амиодарон;
• колхицин;
• мышьяк;
• ртуть;
• алкалоиды барвинка (Vinca rosea) Наследственные заболевания периферической нервной системы
чувствительности, развивающимся в дистально-прокси-мальном направлении вдоль нерва, что определяет симптоматику диабетической периферической невропатии [20].
В рандомизированных клинических исследованиях было продемонстрировано преимущество контроля глюкозы в замедлении прогрессирования микрососудистых заболеваний при сахарном диабете, включая периферическую невропатию [21]. Преимущества строгого глике-мического контроля сохранялись в течение длительного времени, как было установлено в наблюдательном исследовании DCCT/EDIC, со снижением риска диабетической периферической невропатии на 30% в течение 6,5-14 лет в группе интенсивного контроля гликемии в сравнении с группой обычного контроля [14]. В когорте взрослых лиц с сахарным диабетом 2-го типа было отмечено меньшее количество микрососудистых осложнений, включая периферическую невропатию, среди пациентов, получавших интенсивное лечение, в сравнении с группой традиционного контроля глюкозы [22, 23]. В кокрейновском обзоре и метаанализе данных 17 рандомизированных исследований (7 - у лиц с сахарным диабетом 1-го типа, 8 - у лиц с сахарным диабетом 2-го типа и 2 - при обоих типах сахарного диабета), в которых оценивалась связь контроля глюкозы с диабетической периферической невропатией, усиленный контроль глюкозы способствовал значительному снижению риска клинической невропатии, а также нарушений проводимости нервов и порога вибрации при сахарном диабете 1-го типа. Риск развития клинической невропатии также был снижен при сахарном диабете 2-го типа, хотя эти данные не были статистически значимыми (р = 0,06) [24].
Помимо возраста, длительности диабета и контроля уровня глюкозы диабетическая периферическая невропатия связана с метаболическим синдромом и с модифицируемыми факторами сердечно-сосудистого риска, включая повышенный уровень триглицеридов, индекс массы тела, курение и артериальную гипертонию [25]. Распространенные сердечно-сосудистые заболевания ассоциированы с почти 2-кратным возрастанием риска диабетической периферической невропатии, даже после учета стандартных факторов сердечно-сосудистого риска. Причинно-следственные механизмы, связывающие периферическую невропатию с сердечно-сосудистыми заболеваниями, менее ясны, но могут быть обусловлены наличием субклинического атеросклероза и/или микрососудистых заболеваний, которые способствуют прогрессированию как автономной сердечной, так и периферической невропатии [26].
Периферическая невропатия может вызывать целый ряд осложнений, включая хроническую боль, диабетическую стопу и необходимость ампутации. По оценкам, глобальная распространенность язв диабетической стопы составляет 6%, причем основными факторами риска являются более пожилой возраст, более низкий индекс массы тела, более длительная продолжительность диабета,
гипертония, диабетическая ретинопатия и курение [27]. По данным Consensus Development Conference on Diabetic Foot Wound Care (Конференция по выработке консенсуса по уходу за ранами диабетической стопы), приблизительно у 14-24% людей с язвой стопы в конечном счете потребуется ампутация [28]. Таким образом, необходимы ранняя диагностика и лечение. Было отмечено, что адекватная терапия, проведение регулярных обследований стоп у взрослых лиц с сахарным диабетом способствуют снижению частоты язв стоп в различных популяциях и имеют важное значение для предотвращения прогрессирования заболевания до необходимости ампутации нижних конечностей.
Лечение пациентов с диабетической невропатией
Периферическая невропатия, за исключением редких случаев, является необратимым заболеванием. Лечение в значительной степени носит поддерживающий характер и направлено на предотвращение прогрессирования заболевания и связанных с ним осложнений [29]. Тремя основными принципами лечения периферической невропатии являются контроль гликемии, уход за ногами и обезболивание. Не было установлено, что гликемический контроль эффективно уменьшает симптомы у пациентов с периферической невропатией, и поэтому как гликемический контроль, так и усилия по уходу за ногами в значительной степени являются профилактическими [24]. Появляются новые данные о том, что коррекция образа жизни, включая снижение массы тела и поддержание физической активности, может быть полезной в лечении болезненной периферической невропатии, хотя это пока предварительные данные [30].
Фармакологическое лечение необходимо пациентам с диабетической периферической невропатией: его эффективность была продемонстрирована в ряде рандомизированных контролируемых исследований и систематических обзоров [31]. В настоящее время дулоксетин и прегабалин имеют доказательную базу для лечения болевой формы диабетической невропатии [28]. Ранее было отмечено, что трициклические антидепрессанты также уменьшают невропатическую боль, но в настоящее время они не одобрены из-за высокого риска развития побочных эффектов [32]. Лечение боли при диабетической невропатии возможно с использованием опиоидов - трамадола или оксикодона. Однако опиоиды обладают аддиктивными свойствами и не должны использоваться в качестве препаратов первой или второй линии терапии невропатической боли [33].
Всё вышеописанное относится в основном к терапии болевого синдрома и не имеет прямого отношения к патогенетически обоснованному подходу к терапии диабетической невропатии.
Учитывая, что основными теориями развития диабетической невропатии являются теории окислительного стресса и нейровоспаления, в настоящее время с точки зрения патогенетической терапии изучаются некоторые лекарственные
средства с соответствующими механизмами действия, такие как а-липоевая кислота (АЛК), ингибиторы альдозоре-дуктазы (например, эпалрестат) и ингибиторы протеинкина-зы С [34]. Эти препараты разносторонне изучены и хорошо себя зарекомендовали в клинических исследованиях.
а-липоевая кислота является коферментом в цикле трикарбоновых кислот, она имеет свойства антиоксиданта, который может предотвращать и уменьшать диабетические микро- и макрососудистые осложнения, и является эффективным средством лечения диабетической невропатии. В экспериментальных исследованиях доказано, что АЛК может улучшать кровоток в нервных стволах, подавлять окислительный стресс и улучшать проводимость дистальных нервов [35]. В метаанализе сообщалось, что инфузии АЛК (600 мг/сут) приводили к регрессу симптомов невропатии через 3 нед, причем при внутривенном использовании препарата эффект развивался быстрее, чем при пероральном приеме [36].
а-липоевая кислота содержится во многих овощах (шпинат, брокколи, помидоры, брюссельская капуста), в мясе. Кроме того, АЛК может синтезироваться при ферментативных реакциях в митохондриях из октановой кислоты и цистеина (в качестве донора серы). а-липоевая кислота непосредственно устраняет свободные радикалы, влияет на синтез NF-kB (ядерный фактор каппа В), ингибирует пероксидацию, усиливает кровоток, повышает активность Na+/K+-АТФазы нерва, защищает эндотелий и увеличивает скорость нервной проводимости, а также повышает чувствительность к инсулину [37-39]. Положительное влияние АЛК при диабетической невропатии было продемонстрировано в нескольких клинических исследованиях. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании в параллельных группах NATHAN, длившемся 4 года, было выявлено, что АЛК эффективна при легкой и умеренной диабетической сенсомо-торной полиневропатии [40]. Таким образом, у пациентов с диабетической полиневропатией АЛК является одним из препаратов выбора, который нацелен на патогенез заболевания. Интересны результаты 40-дневного проспективного исследования, проведенного E. Agathos et al., в котором прием АЛК (600 мг/сут перорально) сопровождался снижением уровня триглицеридов плазмы крови, что очень важно для пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом [41].
Приводим клинические наблюдения сложных комор-бидных пациентов, у которых имелась симптоматика поражения периферической нервной системы.
Клиническое наблюдение 1. Плексопатия или полиневропатия? Зачем надо знать топическую диагностику нарушений чувствительности и движения Пациентка Ф., 69 лет, обратилась за медицинской помощью с жалобами на мышечную слабость, отсутствие ак-
тивных движений и похудение мышц левой руки, приступообразную боль в левой руке интенсивностью 10 баллов по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ), кратностью до 10 раз в сутки, изменение цвета кожного покрова и отечность левой руки, осиплость голоса.
Из анамнеза известно, что в октябре 2018 г. у пациентки впервые появилась эпизодическая боль в левой руке, которая в дальнейшем стала постоянной, по поводу чего с диагнозом "остеохондроз шейного отдела позвоночника" неоднократно лечилась амбулаторно и стационарно без значимого эффекта. В июне 2019 г. на фоне сохраняющегося болевого синдрома пациентка впервые обратила внимание на постепенно нарастающую слабость в левой руке, стационарно был выставлен диагноз плечевой плексопатии слева. На фоне проведенного стационарного лечения (нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), лидокаи-новые блокады, физиотерапевтическое лечение, массаж, витаминотерапия) существенной динамики достигнуто не было, однако на фоне приема препаратов для лечения невропатической боли наблюдался положительный эффект в виде снижения интенсивности болевого синдрома, затем пациентка самостоятельно прекратила их прием. В начале октября 2019 г. пациентка отметила резкое ухудшение состояния в виде полного отсутствия движений в левой руке, изменился характер болевого синдрома - боль стала более интенсивной, приступообразной (до 10 раз в сутки), появились изменение цвета кожного покрова и отечность левой руки. В декабре 2019 г. возникла осиплость голоса.
Из общего анамнеза жизни известно, что в 2000 г. у пациентки диагностирован сахарный диабет 2-го типа, с 2009 г. находится на инсулинотерапии. В 2004 г. по поводу злокачественного новообразования левой молочной железы пациентке выполнена радикальная мастэктомия слева. Регулярно наблюдалась онкологом, по данным контрольных исследований признаков рецидива или прогрессиро-вания онкологического процесса не отмечалось.
При осмотре пациентки была выявлена разнообразная симптоматика, описываемая в рамках поражения периферической нервной системы: элементы дисфонии, гипотрофия мышц плечевого пояса, плеча, предплечья и кисти слева. В левой руке активные движения отсутствовали (снижение мышечной силы до плегии), пассивные движения не ограничены, тонус мышц низкий. В остальных конечностях активные и пассивные движения в полном объеме, мышечный тонус не изменен, снижения мышечной силы нет. Глубокие рефлексы с рук: слева отсутствовали, справа отсутствовал карпорадиальный рефлекс, сгибательно-локтевой и разгибательно-локтевой рефлексы живые; на ногах: коленные рефлексы живые, симметричные, ахилловы рефлексы отсутствовали. Нарушение поверхностной чувствительности в виде гипостезии и анестезии по мозаичному типу левой верхней конечности и в виде гипестезии
по полиневритическому типу в дистальных отделах нижних конечностей. Левая рука отечна, гиперемирована.
С учетом жалоб, данных анамнеза заболевания и анамнеза жизни, результатов объективного осмотра был выставлен предварительный (синдромологический) диагноз: плечевая плексопатия слева.
Обследование. Диагностический поиск был направлен на выявление причины поражения нервов левой верхней конечности, в первую очередь на исключение сдавления первичных или вторичных пучков плечевого сплетения, а также на исключение или подтверждение вертеброгенного, диабетического, аутоиммунного генеза поражения. Таким образом, дифференциальная диагностика проводилась между компрессионно-ишемической плексопатией, шейной полирадикулопатией, диабетической плексопатией, невралгической амиотрофией Персонейджа-Тернера.
Пациентке проведено комплексное лабораторно-ин-струментальное обследование, получены следующие результаты. Общеклинический анализ крови: снижение числа тромбоцитов до 101,0 х 109/л, в остальном без особенностей. Общеклинический анализ мочи без особенностей. Биохимический анализ крови: глюкоза 10,2 ммоль/л, гли-козилированный гемоглобин 8% (диабет не скомпенсирован). Антинейрональные антитела (к Yo-1, Ни, Ri, PNMA2 (Ма2/Та), амфифизину) не обнаружены.
В результате развернутого обследования, которое проводится при полиневритах (криоглобулины, антинуклеар-ный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антитела к экстрагируемому нуклеарному антигену, к GM1, GD1b, GQ1b), изменений не выявлено.
Общеклинический анализ ликвора: патологических изменений не выявлено.
Электронейромиография (ЭНМГ) верхних и нижних конечностей: ЭНМГ-признаки грубого аксонального поражения моторных и сенсорных волокон нервов, формирующихся из левого плечевого сплетения (С^-Т^); ЭНМГ-признаки грубого аксонального поражения сенсорных волокон нервов верхних и нижних конечностей по полиневритиче-скому типу.
Компьютерная томография органов грудной полости с контрастированием: данных в пользу очаговых и инфиль-тративных изменений в легких не получено.
Магнитно-резонансная томография головного мозга: картина наружной заместительной гидроцефалии; очаговые изменения вещества головного мозга дисциркулятор-ного характера.
Магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника: дегенеративные изменения шейного отдела позвоночника; протрузии межпозвонковых дисков СШ-С|У (2,0 мм), СУ-СУ| (2,0 мм), СУ|-СУ|| (3,0 мм) без стеноза позвоночного канала.
Магнитно-резонансная томография левого плечевого сплетения: картина диффузного отека компонентов левого
щ
// и ,у\ / ..уШ^К
- > > * 1 . Щ ' X п
1
с .
\ ¡ж ^ я* Ш Д*
Т Щ . ; до * * ''Ч ' ■ 1а'
* V У 1 ^
Магнитно-резонансная томограмма левого плечевого сплетения пациентки Ф.: картина диффузного отека компонентов левого плечевого сплетения как проявления плексо-патии.
плечевого сплетения (проявление плексопатии); признаков компрессионного воздействия на компоненты левого плечевого сплетения на момент исследования не выявлено; синовит плечевого сустава, отек параартикулярных мягких тканей, небольшое количество выпота над остью лопатки (рисунок).
Таким образом, на основании анамнестических, клинических, лабораторно-инструментальных данных пациентке был выставлен диагноз: левосторонняя тотальная плечевая плексопатия диабетического генеза с плегией левой верхней конечности, чувствительными расстройствами, выраженным болевым синдромом, периферической вегетативной недостаточностью, хроническое прогрессирующее течение; краниальная невропатия диабетического генеза с преимущественным поражением левого добавочного и блуждающего нервов; диабетическая дистальная сенсорно-моторная полиневропатия, хроническое прогрессирующее течение.
Пациентке было назначено комплексное лечение, направленное на коррекцию соматической патологии (анти-гипертензивная, антигипергликемическая, гастропротек-тивная терапия), а также специфическое лечение: АЛК внутривенно 600 мг и препараты для лечения невропатической боли (габапентин). Через 3 нед от начала лечения отмечена положительная динамика в виде улучшения общего состояния, уменьшения выраженности чувствительных на-
рушений, значительного снижения интенсивности болевого синдрома, появления движений в дистальных отделах левой руки, расширения двигательного режима, уменьшения выраженности дисфонии. Пациентке продолжена терапия АЛК 600 мг внутрь до 2 мес.
Клинический случай 2.
Болевой синдром у некомплаентного пациента
с сахарным диабетом 2-го типа
Пациент П., 57 лет. По данным анамнеза, 3 года назад у пациента было выявлено нарушение толерантности к глюкозе. Не соблюдал рекомендации по диете, к врачам не обращался. Ориентировочно за 3 мес до обращения к неврологу отметил трудноописываемые неприятные ощущения в стопах, похожие на "жжение, как будто кто-то грызет". Постепенно зона, в которых отмечались эти ощущения, стала распространяться до уровня средней трети обеих голеней, неприятные ощущения стали практически постоянными, усиливаясь в вечернее и ночное время, из-за чего нарушился сон. Пациент самостоятельно принимал различные обезболивающие препараты (из группы НПВС) без значимого эффекта. Интенсивность боли по ВАШ пациент оценивал на 6 баллов днем и 10 баллов ночью. При обращении к неврологу в неврологическом статусе достоверных признаков поражения сенсорных и моторных волокон не выявлено: мышечная сила сохранена, глубокие рефлексы с рук и ног достаточные, симметричные; чувствительность: элементы гиперестезии с подошвенной поверхности обеих стоп, достоверного снижения вибрационной чувствительности (исследование стандартным камертоном С128, точки измерения - основание I плюсневой кости, внутренняя лодыжка, продолжительность восприятия вибрации - 11 с с обеих ног) и ощущения давления (монофиламент) не определялось. Кожный покров чистый, физиологической окраски, без признаков трофических нарушений и гиперпигментации, на обеих ногах до уровня средней трети обеих голеней по окружности волосяной покров утрачен. По результатам биохимического анализа крови натощак повышения уровня глюкозы не выявлено, но обращало на себя внимание повышение уровня гликозилированного гемоглобина до 6,9%. По данным ЭНМГ нервов нижних конечностей достоверных изменений проводимости по сенсорным и моторным волокнам не отмечалось. Для оценки состояния вегетативных постганглионарных симпатических волокон было проведено исследование вызванных кожных вегетативных потенциалов (ВКВП), по результатам которого выявлено уменьшение латентных периодов ответа, позднее затухание потенциалов, что можно расценивать как состояние истощающейся гиперкомпенсации в работе вегетативных центров.
Особенности клинической картины - диссоциация между клиническими проявлениями и результатами инструментальных методов обследования, утрата волосяного покрова, изменения по данным исследования ВКВП на
фоне повышения уровня гликозилированного гемоглобина - расценены как проявления вегетативной полиневропатии. Учитывая выраженность болевого синдрома, с целью его купирования после исключения противопоказаний пациенту был назначен дулоксетин (60 мг 1 раз в день). Через 5 дней из-за плохой переносимости препарата (головокружение, диспептические расстройства) он был заменен на препарат из группы антиконвульсантов (карбама-зепин 200 мг утром и вечером) с увеличением дозы в течение 1 нед (до 400 мг утром и вечером). В рамках патогенетической терапии пациент получал внутривенно препарат АЛК (Берлитион) в дозе 1200 мг на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней. К окончанию курса внутривенного введения препарата было достигнуто полное купирование болевого синдрома (0-1 балл по ВАШ днем и ночью), восстановился сон. Далее пациент принимал пер-оральную форму препарата (по 600 мг утром натощак) в течение 8 нед. Следует отметить, что с момента окончания курса внутривенного введения АЛК было начато постепенное снижение дозы карбамазепина - по 100 мг/нед (такая скорость отмены препарата была обусловлена страхом пациента перед возвращением боли).
При контрольном осмотре (после завершения приема карбамазепина) у пациента отмечено восстановление чувствительности, улучшение вибрационной чувствительности (до 15 с с контрольных точек). По данным исследования ВКВП выявлено увеличение латентных периодов ответа на электрический стимул, восстановление амплитуд I и II фаз. На фоне мероприятий по коррекции углеводного обмена достигнут стойкий положительный эффект.
В этом клиническом случае продемонстрированы основные современные векторы лечения пациента с поражением периферической нервной системы при сахарном диабете 2-го типа. Один из главных векторов - управление болью (дулоксетин, карбамазепин), одновременно проводилась патогенетически обоснованная терапия симметричной дистальной диабетической полиневропатии препаратом Берлитион в дозе 1200 мг/сут внутривенно и 600 мг/сут перорально. Такая сочетанная терапия болевой формы вегетативной полиневропатии имела успех в виде купирования болевого синдрома и восстановления сна.
Заключение
Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе диабетических осложнений, в том числе невропатии. На основании предполагаемых механизмов поражения периферической нервной системы у больных сахарным диабетом было разработано несколько терапевтических подходов, включая применение таких антиоксидантов, как АЛК, с целью уменьшения патологического действия окислительного стресса.
а-липоевая кислота и ее восстановленная форма, ди-гидролипоевая кислота, действуют как антиоксиданты путем нейтрализации различных активных форм кислоро-
да, ингибирования генераторов реактивного кислорода и устранения повреждений, вызванных другими окислителями. Антиоксидантное действие АЛК может также способствовать клинически значимому ослаблению невропатических симптомов за счет улучшения кровотока нервов. Более того, АЛК может взаимодействовать с другими анти-оксидантами или вносить аддитивный вклад в реализацию клинического эффекта.
В представленных наблюдениях применение препарата АЛК у пациентки с плексопатией смешанного генеза позволило в течение 1 мес терапии уменьшить интенсивность болевого синдрома и добиться регресса слабости в пострадавшей конечности, а у пациента с болевой формой вегетативной полиневропатии - устранить невропатический болевой синдром и восстановить качество жизни.
При анализе данных различных клинических исследований было выявлено, что АЛК эффективна при определенных заболеваниях и состояниях, включая диабетическую невропатию, ожирение, рассеянный склероз, без каких-либо побочных эффектов (или с незначительными). а-липоевая кислота, по-видимому, также является перспективным средством для улучшения качества жизни пациентов с сахарным диабетом, так как длительный прием АЛК ассоциируется с уменьшением потребности в болеутоляющих препаратах. Кроме того, АЛК обладает потенциалом для улучшения липидного обмена и способствует снижению массы тела у пациентов с ожирением, что позволяет рассматривать этот препарат как средство выбора при лечении больных с метаболическим синдромом.
Список литературы
1. Верткин А.Л., Кнорринг Г.Ю., Магомедова А.Ю., Алиев З.К. Сахарный диабет и диабетическая нейропатия - всемирная эпидемия. Поликлиника 2018;1-1:38-42.
2. Boulton AJ. The pathway to foot ulceration in diabetes. The Medical Clinics of North America 2013 Sep;97(5):775-90.
3. Margolis DJ, Jeffcoate W. Epidemiology of foot ulceration and amputation: can global variation be explained? The Medical Clinics of North America 2013 Sep;97(5):791-805.
4. Vileikyte L, Leventhal H, Gonzalez JS, Peyrot M, Rubin RR, Ul-brecht JS, Garrow A, Waterman C, Cavanagh PR, Boulton AJ. Diabetic peripheral neuropathy and depressive symptoms: the association revisited. Diabetes Care 2005 Oct;28(10):2378-83.
5. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017 Jan;40(1):136-54.
6. Albers JW, Pop-Busui R. Diabetic neuropathy: mechanisms, emerging treatments, and subtypes. Current Neurology and Neuroscience Reports 2014 Aug;14(8):473.
7. Jambart S, Ammache Z, Haddad F, Younes A, Hassoun A, Abdal-la K, Selwan CA, Sunna N, Wajsbrot D, Youseif E. Prevalence of painful diabetic peripheral neuropathy among patients with diabetes mellitus in the Middle East region. The Journal of International Medical Research 2011;39(2):366-77.
8. Smith BE. Focal and entrapment neuropathies. Handbook of Clinical Neurology 2014;126:31-43.
9. Massie R, Mauermann ML, Staff NP, Amrami KK, Mandrekar JN, Dyck PJ, Klein CJ, Dyck PJ. Diabetic cervical radiculoplexus neu-
ropathy: a distinct syndrome expanding the spectrum of diabetic radiculoplexus neuropathies. Brain 2012 Oct;135(Pt 10):3074-88.
10. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D; American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005 Apr;28(4):956-62.
11. Iqbal Z, Azmi S, Yadav R, Ferdousi M, Kumar M, Cuthbertson DJ, Lim J, Malik RA, Alam U. Diabetic peripheral neuropathy: epidemiology, diagnosis, and pharmacotherapy. Clinical Therapeutics 2018 Jun;40(6):828-49.
12. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973 (3rd and last part). Diabete & Metabolisme 1977 Dec;3(4):245-56.
13. Abbott CA, Malik RA, van Ross ER, Kulkarni J, Boulton AJ. Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. Diabetes Care 2011 0ct;34(10):2220-4.
14. Martin CL, Albers JW, Pop-Busui R; DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care 2014;37(1):31-8.
15. Jaiswal M, Lauer A, Martin CL, Bell RA, Divers J, Dabelea D, Pettitt DJ, Saydah S, Pihoker C, Standiford DA, Rodriguez BL, Pop-Busui R, Feldman EL; SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Peripheral neuropathy in adolescents and young adults with type 1 and type 2 diabetes from the SEARCH for Diabetes in Youth follow-up cohort: a pilot study. Diabetes Care 2013 Dec;36(12):3903-8.
16. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, Basile J, Calles J, Cohen RM, Cuddihy R, Cushman WC, Genuth S, Grimm RH Jr, Hamilton BP, Hoogwerf B, Karl D, Katz L, Krikorian A, O'Connor P, Pop-Busui R, Schubart U, Simmons D, Taylor H, Thomas A, Weiss D, Hrami-ak I; ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of hy-perglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. The Lancet 2010 Aug;376(9739):419-30.
17. Фокина А.С., Зилов А.В. Патогенез диабетической нейропа-тии, подходы к ее лечению. Доктор.Ру 2013;1(79):100-5.
18. Sajic M. Mitochondrial dynamics in peripheral neuropathies. Antioxidants & Redox Signaling 2014 Aug;21(4):601-20.
19. Feldman EL, Nave KA, Jensen TS, Bennett DLH. New horizons in diabetic neuropathy: mechanisms, bioenergetics, and pain. Neuron 2017 Mar;93(6):1296-313.
20. Green AQ, Krishnan S, Finucane FM, Rayman G. Altered C-fib-er function as an indicator of early peripheral neuropathy in individuals with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2010 Jan;33(1):174-6.
21. Ang L, Jaiswal M, Martin C, Pop-Busui R. Glucose control and diabetic neuropathy: lessons from recent large clinical trials. Current Diabetes Reports 2014;14(9):528.
22. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, Kojima Y, Furuyoshi N, Shichiri M. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Research & Clinical Practice 1995 May;28(2):103-17.
23. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Nail HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2008 Oct;359(15):1577-89.
24. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 Jun;(6):CD007543.
25. Wiggin TD, Sullivan KA, Pop-Busui R, Amato A, Sima AA, Feld-man EL. Elevated triglycerides correlate with progression of diabetic neuropathy. Diabetes 2009 Jul;58(7):1634-40.
26. Pinto A, Tuttolomondo A, Di Raimondo D, Fernandez P, La Placa S, Di Gati M, Licata G. Cardiovascular risk profile and morbidity in sub-
J
jects affected by type 2 diabetes mellitus with and without diabetic foot. Metabolism 2008 May;57(5):676-82.
27. Zhang P, Lu J, Jing Y, Tang S, Zhu D, Bi Y. Global epidemiology of diabetic foot ulceration: a systematic review and meta-analysis. Annals of Medicine 2017 Mar;49(2):106-16.
28. American Association of Diabetes. 11. Microvascular complications and foot care: Standards of medical care in diabetes-2019. Diabetes Care 2019 Jan;42(Suppl 1):S124-38.
29. Boulton AJ, Kempler P, Ametov A, Ziegler D. Whither pathogenetic treatments for diabetic polyneuropathy? Diabetes/Metabolism Research Reviews 2013 Jul;29(5):327-33.
30. Smith AG, Russell J, Feldman EL, Goldstein J, Peltier A, Smith S, Hamwi J, Pollari D, Bixby B, Howard J, Singleton JR. Lifestyle intervention for pre-diabetic neuropathy. Diabetes Care 2006 Jun;29(6):1294-9.
31. Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D; American Academy of Neurology; American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Elec-trodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 2011;3(4):345-52.
32. Max MB, Culnane M, Schafer SC, Gracely RH, Walther DJ, Smoller B, Dubner R. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987 Apr;37(4):589-96.
33. H0jsted J, Sj0gren P. Addiction to opioids in chronic pain patients: a literature review. European Journal of Pain 2007 Jul;11(5):490-518.
34. Hosseini A, Abdollahi M. Diabetic neuropathy and oxidative stress: therapeutic perspectives. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2013;2013:1-15.
35. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD, Raya A, Wittrock DA, Tritschler H, Low PA. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995 Aug;18(8):1160-7.
36. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Alpha lipoic acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Endocrinology 2012;2012:1-8.
37. Gomes MB, Negrato CA. Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases. Diabetology & Metabolic Syndrome 2014 Jul;6(1):80.
38. Wray DW, Nishiyama SK, Harris RA, Zhao J, McDaniel J, Fjeld-stad AS, Witman MA, Ives SJ, Barrett-O'Keefe Z, Richardson RS. Acute reversal of endothelial dysfunction in the elderly after antioxidant consumption. Hypertension 2012 Apr;59(4):818-24.
39. McNeilly AM, Davison GW, Murphy MH, Nadeem N, Trinick T, Duly E, Novials A, McEneny J. Effect of a-lipoic acid and exercise training on cardiovascular disease risk in obesity with impaired glucose tolerance. Lipids in Health and Disease 2011 Nov;10:217.
40. Ziegler D, Low PA, Freeman R, Tritschler H, Vinik AI. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with a-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. Journal of Diabetes and its Complications 2016 Mar;30(2):350-6.
41. Agathos E, Tentolouris A, Eleftheriadou I, Katsaouni P, Nemtzas I, Petrou A, Papanikolaou C, Tentolouris N. Effect of a-lipoic acid on symptoms and quality of life in patients with painful diabetic neuropathy. Journal of International Medical Research 2018 May;46(5):1779-90. ,
Tactics and Strategy in the Treatment of Diabetic Neuropathy
I.V. Litvinenko, S.N. Yanishevskiy, S.Yu. Golokhvastov, K.M. Naumov, A.R. Bulatov, andN.O. Ushakova
Diabetes mellitus has become a non-infectious epidemic over the past few decades. Diabetes complications affect a variety of body systems, causing progressive pathologies such as nephropathy, retinopathy, and neuropathy. Peripheral nervous system disorders often appear unnoticed by patients and lead to major life changes. Pain syndrome, motor and autonomic dysfunction are considered to be the main problems caused by diabetic peripheral neuropathy. In terms of improving patient quality of life according to existing clinical guidelines for the treatment of patients with painful diabetic neuropathy, pain management, such as use of analgesics (i.e., symptomatic treatment) is of primary importance. However, there are also pathogenesis-based treatment options for diabetic polyneuropathy that can complement analgesic therapy effectively. In this paper we discuss main treatment approaches in patients with diabetic neuropathy and present clinical cases illustrating implementation of symptomatic therapy (analgesics) and pathogenesis-based treatment (a-lipoic acid).
Key words: diabetes mellitus, neuropathy, pain, treatment, a-lipoic acid.
Л
