CC BY
39
3-2008
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
Установлено, что профилактическое введение агарициновой кислоты оказывает антиульце-рогенную активность на геликобактерподобной модели язвообразования.
Полученные результаты свидетельствуют о высоком потенциале агарициновой кислоты и прочих продуктов трутовика в качестве перспективных желчегонных и гастропротекторных препаратов, а также подтверждают высокую эффективность виртуального (компьютерного) скрининга и его преимущества перед традиционными методами.
Разработанный нами компьютерный алгоритм прогнозирования биологической активности органических молекул, основанный на многомерном анализе квантово-химических дескрипторов молекул индивидуальных лекарственных веществ, позиционируется как средство априорного описания фармакологического действия соединений, обладающих средней или высокой фармацевтической новизной.
УДК 615.243.3:615.451.13:615.272.4:54
АНТИОКСИДАНТНАЯ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Д. С. Баев, И. В. Сорокина, Т. Г. Толстикова, Н. А. Жукова, О. Б. Казакова*
Новосибирский институт органической химии,
Институт органической химии УрО РАН*
Выявлена биологическая активность новых производных бетулоновой кислоты с использованием программы PASS.
Ключевые слова: бетулоновая кислота, антиок-сидантная активность, гепатопротекторная активность.
Существенным недостатком цитостатической полихимиотерапии является ограниченная избирательность в отношении опухолевых клеток и связанная с этим высокая общая токсичность. В связи с этим актуальным является поиск высокоэффективных корректоров побочных эффектов цито-статической терапии. Гепатобилиарная система является уязвимой для повреждающего действия цитостатиков. Поэтому коррекция полихимиотерапии гепатопротекторными и антиоксидантными средствами повышает ее переносимость.
С целью поиска новых корректоров цитостатической терапии были исследованы 24 впервые синтезированных соединений ряда лупана. Предварительно было проведено прогнозирование спектра биологической активности этих соединений с помощью программы PASS. Выявлена группа азотосодержащих производных бетулоновой кислоты с теоретически высокой антиоксидантной и гепатопротекторной активностью: 3-оксим бетуло-
новой кислоты (ОБК), 3р,28-ди-0-никотинат бету-лина (ДНБ), метиловый эфир 3-семикарбазон-бе-тулоновой кислоты (СБК), 3-оксо-28-(0'-метил-.-изолейцино)-карбонил-28-луп-20(29)-ен (АБК). Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1 Вероятность прогнозируемого фармакологического эффекта
Соединение Антиоксидантная Гепатопротекторная
активность (ра)* активность (ра)*
ОБК 0,595 0,625
ДНБ 0,706 0,717
СБК 0,548 0,603
АБК 0,524 0,567
ра — вероятность наличия активности.
Экспериментальная оценка антиоксидантно-го и гепатопротекторного действия агентов проводилась на модели токсического СС14-гепатита. Соединения вводили внутрижелудочно в дозе 100 мг/кг. Контрольные животные получали воду, группа сравнения — антиоксидант дигидроквер-цетин (ДКВ) в дозе 100 мг/кг. Токсический гепатит вызывали у всех животных путем внутрижелу-дочного введения 25%-го масляного раствора че-тыреххлористого углерода в объеме 0,1 мл на 10 г массы тела через час после введения агентов. Через сутки в сыворотке крови определяли активность ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и концентрацию малонового диальдегида (МДА). Данные представлены в табл. 2.
Таблица 2 Биохимические показатели сыворотки крови
ГРУппа АЛТ, МЕ/л АСТ, МЕ/л ЩФ, МЕ/л МДА, мкмоль/л
Контроль 435,83±74,85 722,29±102,06 786,50±46,21 3,10±0,79
ДКВ 228,83±25,86* 469,33±70,11* 523,43±73,06* 1,93±0,21*
ОБК 384,78±14,85 698,13±31,71 370,71±34,42* 1,82±0,11**
ДНБ 342,13±87,99 572,14±102,10 812,43±58,72 2,26±0,29*
СБК 466,40±45,95 541,40±83,65* 983,20±114,04 2,17±0,29
АБК 211,29±28,98* 361,57±62,15* 731,17±86,62 2,85±0,07
* р > 0,05;
** р < 0,001 по сравнению с контролем.
Установлено, что антиоксидантный эффект ОБК, ДНБ и СБК сравним с эффектом ДКВ. Ан-тиоксидантная активность АБК в 1,5 раза ниже, чем у референс-препарата, однако данный агент проявляет выраженное антицитолитическое действие, существенно снижая активность трансами-наз. Следует также отметить значимый антихоле-стазный эффект у ОБК. Таким образом, в ряду новых производных бетулоновой кислоты выявлены следующие перспективные соединения: ОБК (антиоксидант с антихолестазными свойствами), ДНБ (антиоксидант) и АБК (эффективный гепа-топротектор).
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН 3-2008
Экспериментальные данные показали высокую достоверность прогнозирования биологической активности с помощью программы PASS для ОБК, ДНБ и АБК. Наличие антиоксидантных и гепатопротекторных свойств у исследованных соединений позволяет проводить дальнейшие исследования in vivo с целью выявления высокоэффективных корректоров цитостатической терапии.
УДК 615.2:542.91:577.15.07
СИНТЕЗ И ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАШИХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО [2.2.1]ГЕПТАН-2-ОНА
Г. М. Бутов, П. М. Васильев*, Г. Ю. Паршин, В. М. Мохов, Р. У. Кунаев
Волжский политехнический институт, Волгоградский государственный медицинский университет*
Произведен синтез и виртуальный скрининг биологической активности адамантилсодержащих производных триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она.
Ключевые слова: синтез, виртуальный скрининг, биологическая активность.
Ранее нами разработан метод получения адамантилсодержащих карбонильных соединений с использованием в качестве адамантилирующего агента тетрацикло[3.3.1.13,7.01,3]декана (1,3-дегид-роадамантана). Реакцией 1,3-дегидроадамантана с кетонами, альдегидами, кетоэфирами и р-дике-тонами нами были получены соответствующие ада-мантилсодержащие карбонильные соединения с высоким выходом и селективностью.
В продолжение исследований химических реакций 1,3-дегидроадамантана с карбонильными соединениями осуществлено взаимодействие данного пропелана с бициклическими кетонами: 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1 ]гептан-2-оном (D, L-камфо-рой), 5,5,6-триметилбицикло[2.2. 1]гептан-2-оном (изокамфаноном) и 3-бром-1,7,7-триметилбицикло-[2.2.1]гептан-2-оном (бромкамфорой).
Адамантилирование производных триметилби-цикло[2.2.1]гептан-2-она без катализаторов при температуре 90—100 °С и продолжительности 4—6 часов приводит к соответствующим адамантилсодер-жащим производным: триметил-3-(адамант-1-ил)би-цикло[2. 2. 1]гептан-2-ону, 5,5,6-триметил-3-(адамант-1-ил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ону и 1,7,7-триметил-3-(1 -бромадамант-3-ил)бицикло[2.2. 1]гептан-2-ону с выходом 80—82 %. Структура соединений доказана методами ЯМР:Н- и масс-спектрометрией, а состав — хромато-масс-спектрометрией.
Указанные соединения были направлены на внеэкспериментальный компьютерный скрининг, который включал два этапа.
На первом этапе с помощью ИТ «Микрокосм» была произведена оценка возможного уровня
19 видов биологической активности: анальгетичес-кой, наркотической, месгноанестезирующей, анти-депрессантной, фунгицидной, антигерпесвирусной, анти-ВИЧ, противолейкозной, противоопухолевой, противогриппозной, антипикорнавирусной, антисептической, канцерогенной, кардиостимулирую-щей, кардиотонической, гипогликемической, нейролептической, ноотропной, транквилизирующей, туберкулостатической.
На втором этапе для нескольких наиболее перспективных видов активности результаты прогноза в ИТ «Микрокосм» были уточнены с помощью методов молекулярного моделирования, а именно методом 3D-сходства к эталонным структурам известных лекарственных веществ.
По итогам двух этапов компьютерного скрининга выработаны достоверные мотивированные заключения о перспективности экспериментальных исследований ряда биологических свойств изучаемых соединений.
Заключение:
1. Все соединения должны проявлять высокую противогриппозную активность.
2. Все соединения должны проявлять либо высокую, либо, более вероятно, умеренную аналь-гетическую активность.
3. Все соединения должны проявлять либо высокую, либо, более вероятно, умеренную кар-диотоническую активность.
4. Все соединения должны проявлять анти-герпесвирусную активность.
5. 1,7,7-триметил-3-(1-бромадамант-3-ил)би-цикло[2.2.1]гептан-2-он должен проявлять противоопухолевую и противолейкозную активности.
В настоящее время синтезированные соединения переданы на экспериментальное изучение противогриппозной активности.
УДК 615.07:615.2:634.58
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКТИНА АРАХИСА С УГЛЕВОДАМИ: РАССМОТРЕНИЕ МЕТОДОМ QM/MM- И А1М-АНАЛИЗА
Н. А. Бычков, А. Н. Панкратов, О. М. Цивилева*
Саратовский государственный университет*, Институт биохимии и физиологии растений и микроорганизмов РАН, г. Саратов
Рассмотрено взаимодействие лектина арахиса с углеводами методами QM/MM и А1М-анализа.
Ключевые слова: QM/MM-анализ, А1М-анализ, лектин арахиса, углеводы.
Особый интерес для супрамолекулярной химии представляют белки-лектины. Белок-лиганд-ное взаимодействие обусловливает возможность протекания иммунных реакций, избирательность действия лекарств, сопровождает самосборку органелл.
