Научная статья на тему 'АНТИОКСИДАНТ МЕКСИДОЛ. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия'

АНТИОКСИДАНТ МЕКСИДОЛ. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
10086
1180
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
мексидол / антиоксиданты / модуляция рецепторов / анксиолитики / антигипоксанты / ноотропы / антиалкогольное действие / mexidol / antioxidant / free radical / membrano-protector / anxiolytic / antihypoxic / cerebroprotective / antiamnestic / antialcohol action

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Воронина Т. А.

Мексидол (2-этил-6-метил-3-окси-пиридин сукцинат) — новый отечественный нейропсихотропный препарат с оригинальным механизмом действия и спектром фармакологических эффектов, реализуемых, по крайней мере, на двух уровнях — нейрональном и сосудистом. Мексидол оказывает анксиолитическое, антистрессор-ное, антиалкогольное, противосудорожное, церебропротекторное, ноотропное, противогипоксическое, противопаркинсоническое, вегетот-ропное действие. Показано, что мексидол (25-200 мг/кг) обладает выраженным анксиолитическим эффектом (методика конфликтной ситуации у крыс), который не сопровождается, в противоположность бензодиазепино-вым транквилизаторам, седативным и миорелаксантным действием и нарушениями памяти. Мексидол (50200 мг/кг) оказывает антиамнестическое действие на модели шоковой амнезии условного рефлекса пассивного избегания у крыс и увеличивает продолжительность жизни и число выживших мышей в условиях острой гипобарической гипоксии. При курсовом применении мексидол восстанавливает нарушения обучения и памяти и устраняет неврологические дефициты у мышей, подвергшихся длительной пятимесячной алкоголизации, что коррелирует со снижением содержания липофусцина в мозгу этих животных. Механизм действия мексидола определяется его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Мексидол активно ингибирует свободнорадикальное окисление липидов биомембраны, повышает активность антиоксидантных ферментов, оказывает липид-регулирующее действие, повышая содержание полярных фракций липидов, уменьшая вязкость мембраны и ее текучесть, вызывает модулирующее действие на мембраносвязанные рецепторы (ГАМК, бен-зодиазепиновыйидр.) и ферменты (фосфодиэстераза и др.), что способствует сохранению упорядоченной структурно-функциональной организации биомембран. Можно предполагать, что эти эффекты мекси-дола вызывают аллостерическое изменение конформации рецептора и приводят к установлению новых возможностей связывания лигандов с наиболее оптимальными подтипами рецептора, улучшению сопряжения рецепторных комплексов, возможно, через G-белки или другие системы, к изменению движения ионов, функционирования ферментных систем.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Mexidol (2-ethyl-6-methyl-3-hy-droxypyridine succinate) is an antioxidant agent, inhibitor of free radicals, membranoprotector, able to reduce the lipid peroxidation. Mexidol rebuilds membrane structure and repairs their functions affected in different pathologies, has a modulatory effect on membrane-bound enzymes and receptor complexes, including GABA-benzodiazepine, exerts a hypolipidemic effect by decreasing the li-poproteids of a low density. Mexidol produces anxiolytic, antihypoxic, cerebroprotective, antiamnestic, antialcohol actions. Mexidol is actually without adverse effects and shows the low toxicity.

Текст научной работы на тему «АНТИОКСИДАНТ МЕКСИДОЛ. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия»

open access

АНТИОКСИДАНТ МЕКСИДОЛ Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия

Т. А. ВОРОНИНА

Институт фармакологии РАМН, Москва, Россия

Воронина Т. А. Антмоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия// Психофармакол. Биол. Наркол. 2001. Т. 1. № 1. С. 2-12. НИИ фармакологии РАМН, 125315, Москва, ул. Балтийская, 8, тел: (095)155-4714.

Мексидол (2-этил-6-метил-3-окси-пиридин сукцинат) — новый отечественный нейропсихотропный препарат с оригинальным механизмом действия и спектром фармакологических эффектов, реализуемых, по крайней мере, на двух уровнях — нейрональ-ном и сосудистом. Мексидол оказывает анксиолитическое, антистрессор-ное, антиалкогольное, противосудо-рожное, церебропротекторное, ноотропное, противогипоксическое, противопаркинсоническое, вегетот-ропное действие. Показано, что мексидол (25-200 мг/кг) обладает выраженным анксиолитическим эффектом (методика конфликтной ситуации у крыс), который не сопровождается, в противоположность бензодиазепино-вым транквилизаторам, седативным и миорелаксантным действием и нарушениями памяти. Мексидол (50200 мг/кг) оказывает антиамнести-ческое действие на модели шоковой амнезии условного рефлекса пассивного избегания у крыс и увеличивает продолжительность жизни и число выживших мышей в условиях острой гипобарической гипоксии. При кур-

совом применении мексидол восстанавливает нарушения обучения и памяти и устраняет неврологические дефициты у мышей, подвергшихся длительной пятимесячной алкоголизации, что коррелирует со снижением содержания липофусцина в мозгу этих животных. Механизм действия мексидола определяется его антиок-сидантным и мембранопротектор-ным действием. Мексидол активно ингибирует свободнорадикальное окисление липидов биомембраны, повышает активность антиоксидан-тных ферментов, оказывает липид-регулирующее действие, повышая содержание полярных фракций липидов, уменьшая вязкость мембраны и ее текучесть, вызывает модулирующее действие на мембра-носвязанные рецепторы (ГАМК, бен-зодиазепиновыйи др.) и ферменты (фосфодиэстераза и др.), что способствует сохранению упорядоченной структурно-функциональной организации биомембран. Можно предполагать, что эти эффекты мекси-дола вызывают аллостерическое изменение конформации рецептора и приводят к установлению новых возможностей связывания лигандов с наиболее оптимальными подтипами рецептора, улучшению сопряжения рецепторных комплексов, возможно, через О-белки или другие системы, к изменению движения ионов, функционирования ферментных систем.

Ключевые слова: мексидол, антиоксиданты, модуляция рецепторов, анксиолитики, анти-гипоксанты, ноотропы, антиалкогольное действие.

Voronina T. A. Antioxidant Mexidol. The basic neuropsychotropic effects and mechanism of action// Psychopharmakol. Biol. Narkol. 2001. Vol. 1, N 1. P. 2-12. Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 125315, Russia.

Mexidol (2-ethyl-6-methyl-3-hy-droxypyridine succinate) is an antioxidant agent, inhibitor of free radicals, membranoprotector, able to reduce the lipid peroxidation. Mexidol rebuilds membrane structure and repairs their functions affected in different pathologies, has a modulatory effect on membrane-bound enzymes and receptor complexes, including GABA-benzodiazepine, exerts a hypo-lipidemic effect by decreasing the li-poproteids of a low density. Mexidol produces anxiolytic, antihypoxic, cerebroprotective, antiamnestic, antialcohol actions. Mexidol is actually without adverse effects and shows the low toxicity.

Key words: mexidol, antioxi-dant, free radical, membrano-protector, anxiolytic, antihypoxic, cerebroprotective, anti-amnestic, antialcohol action.

МЕКСИДОЛ является отечественным оригинальным препаратом нового типа, механизм действия которого определяется антиоксидантны-ми и мембранопротекторными свойствами.

В последние годы выяснению роли свободнорадикаль-ного окисления (СРО) в норме и при патологических состояниях, определению места антиоксидантов для коррекции и регуляции СРО и в лечении различных заболе-

ваний уделяется повышенное внимание, о чем свидетельствует существенный рост публикаций по этой проблеме. Научные основы теории СРО были заложены и развиваются школами российских ученых Н. Н. Семенова, Н. М. Эмануэля, Б. Н. Тарусова, Ю. А. Владимирова, Р. П. Евстигнеевой, Е. Б. Бурлаковой и др. [6-9, 25, 55, 56, 84] и активно развиваются как в России, так и за рубежом [62, 63, 66, 68, 69, 72, 75-78, 83].

Как известно, свободные радикалы (СР) образуются в организме в результате метаболизма растворенного в тканях кислорода и представляют собой молекулы с не-спаренным электроном на молекулярной или внешней атомной орбите и обладающие высокой реакционной способностью. Активные кислородные частицы — супероксид радикал 02-, пероксид водорода Н202, гидроксид радикал ОН- вызывают окисление мембранных липидов, белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот. Являясь сильными окислителями, СР могут вызвать необратимые изменения в структуре белков и нуклеиновых кислот, окисляя прежде всего остатки метионина, гистидина, цистеи-на, триптофана. Кислородные частицы инициируют цепную реакцию окисления липидов, с образованием перок-сильных и алкоксильных производных липидов, которые сами по себе активны и участвуют в распространении сво-боднорадикального инициирования. Наиболее интенсивно эти процессы происходят в мозгу, который потребляет, несмотря на свой небольшой вес, около 20% кислорода, имеет в составе мембран ненасыщенные липиды и низкий уровень защитной антиоксидантной системы.

Полагают, что основным процессом, приводящим к модификации нейронов, является активация окисления остатков ненасыщенных жирных кислот в липидах клеточных мембран — перекисное окисление липидов (ПОЛ), что приводит к нарушению структурно-функционального состояния мембраны и в результате, к ее деполяризации, изменению микровязкости липидного бислоя и порога чувствительности нейронов. Искажается четкая упорядоченная бислойная структура мембран и изменяется клеточный метаболизм. Нарушение мембранной организации липидного бислоя обуславливает изменение конформации мембранных белков, баланса их взаимодействия, что отражается на работе ионных каналов, сродстве рецепторов с лигандами, сопряжении рецептор-ных комплексов между собой и с ферментными системами и т. д. Скорость окисления фосфолипидов мембран и обновление их состава составляет основу физико-химической системы регуляции мембранами клеточного метаболизма, которая взаимосвязана с другими регуляторны-ми системами — циклических нуклеотидов, фосфоино-зитидным циклом и др.

Обладая высокой электрофильностью, СР могут оказывать повреждающее действие на клетки, которое развивается по типу некроза или апоптоза. Одной из причин гибели нейронов в результате активации ПОЛ может явиться повышение проницаемости мембран для ионов. В частности, массивный вход кальция активирует внутриклеточные кальций-зависимые протеазы и липазы, что вызывает лизис [28]. Другими мишенями воздействия СР являются ДНК ядер и цитозольных белков нейронов мозга, что нарушает метаболизм клетки и может привести к

изменениям в генетическом коде.

Повреждающему действию СР противостоит эндогенная антиоксидантная система организма, которая осуществляет баланс между СРО и антиокислительными системами, устраняющими их разрушительное действие, и включает ферменты (каталаза, глутатионперок-сидаза, супероксиддисмутаза и др.) и эндогенные анти-оксиданты (а-токоферол, витамин С и др.). Наиболее известным и изученным ферментом является супероксиддисмутаза (СОД), катализирующая переход супероксид анион радикала в кислород и перекись. Выделяют также гидрофильные (аскорбат, глутатион и др.) и ли-пофильные перехватчики СР (токоферолы, флавонои-ды, убихинон и др.).

При интенсивном образовании СР и при недостаточной активности антиоксидантной компенсирующей системы возникает окислительный стресс, который может явиться причиной многочисленных патологий. СРО является базисным механизмом старения клеток, органов и тканей [11, 55, 59, 62, 73, 77, 86] и вовлекается в патогенез практически всех известных болезней. При их участии возникает целый комплекс нарушений функций ЦНС, сопровождающих заболевания и старение: снижение жизненной силы, умственной и физической работоспособности, нарушение психического и эмоционального статуса. Наиболее широко освещается участие СРО в развитии таких заболеваний как атеросклероз [22, 42], раковые образования [56, 60, 80] ишемические болезни сердца и мозга [24, 58, 74, 81], нейродегенеративные заболевания: деменции, болезнь Альцгеймера [24, 61, 64, 82, 90], болезнь Паркинсона [67, 70, 88] и др., дисцир-куляторная энцефалопатия [50], церебральные инсульты и гипертония [49, 75, 83], стресс, невроз [1, 24, 79], болевые синдромы [75], судорожные состояния [24, 40, 83]. Последствиями активности СРО могут быть также остеоартрит, амилоидоз, холецистит, панкреатит, воспалительные процессы, заболевания крови, глаз (катаракта и др.), кожи, сахарный диабет, болезни почек, печени и легких, аллергические и иммунодефицитные сос-тоя-ния и др.

Поскольку механизм, предупреждающий и устраняющий последствия повреждений, наносимых СРО, а именно эндогенная антиоксидантная система, в том числе и антиоксиданты, присутствующие в клетке в малых концентрациях, не справляется с патологическим процессом, требуется поступление антиоксидантов извне. Поиск и разработка средств антиоксидантной фармакотерапии ведется в двух направлениях. Первое базируется на включении эндогенных антиоксидантов, например, витаминов Е и С в так называемые пищевые добавки и витаминные комплексы. Однако, восполнение природных антиоксидантов, например, витамина Е, который обла-

дает мягким действием и быстро теряет свою эффективность при введении в организм, не может обеспечить лечебного эффекта при серьезных заболеваниях и поэтому витамины используются, прежде всего, как профилактические или дополнительные средства в комплексной терапии.

Другое направление заключается в создании синтетических антиоксидантов и является несомненным достижением отечественной науки. В противоположность природным, синтетические антиоксиданты обладают значительно более выраженным и мощным антиокислительным действием и их механизм связан с влиянием на базисные звенья патогенеза различных заболеваний, путем восстанавления нарушенных процессов в биомембранах. Первым синтетическим антиоксидантом, предложенным Н. М. Эмануэлем для медицинского применения, явился фенольный антиоксидант дибунол (ионол). Он показал выраженный эффект при лечении рака мочевого пузыря, ожогов, у него выявлено анксио-литическое и противосудорожное действие. Отмечено положительное действие дибунола в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Применение в кардиологии получил и другой фенольный антиоксидант пробу-кол, обладающий выраженным гиполипидемическим действием, защищающий от окисления липопротеиды низкой плотности, увеличивая скорость их катаболизма.

Особое место среди подобных препаратов занимает препарат мексидол, обладающий выраженным антиок-сидантным и мембранопротекторным действием. По химической структуре он представляет собой 2-этил-6-ме-тил-3-оксипиридин сукцинат и, таким образом, имеет сходство с пиридоксином (витамин В6). С другой стороны, в его состав входит сукцинат, который является в организме субстратом для повышения энергетического обмена в клетке. Мексидол синтезирован Л. Д. Смирновым и К. М. Дюмаевым [47] в ИБХФ РАН, изучен и разработан в НИИ фармакологии РАМН [10-14, 24, 26, 27, 32, 33, 46, 85-90] и Всесоюзном научном центре по безопасности биологически активных веществ [24, 34, 48].

Мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов, реализуемых, по крайней мере, на двух уровнях — нейрональном и сосудистом. Он оказывает ан-ксиолитическое, антистрессорное, антиалкогольное, противосудорожное, нейропротекторное/ноотропное, проти-вогипоксическое, противопаркинсоническое, вегетотроп-ное действие [11, 13, 14, 17, 24, 32, 86-90]. С другой стороны, мексидол обладает способностью улучшать мозговое кровообращение, ингибировать агрегацию тромбоцитов, снижать общий уровень холестерина, оказывать кардиопротекторное и антиатеросклеротическое действие [18, 19, 22, 23, 41, 54].

Мексидол повышает резистентность организма к дей-

ствию различных экстремальных факторов, таких как, лишение сна, конфликтные ситуации, электрошок, физические нагрузки, гипоксия, стресс, различные интоксикации, в том числе этанолом. Важной особенностью мек-сидола является его способность потенцировать специфическое действие других психотропных препаратов, что позволяет существенно уменьшить их эффективные дозы и снизить побочные проявления [10, 24].

Существенным преимуществом мексидола является то, что он является малотоксичным препаратом, с большой терапевтической широтой, практически не обладает побочными эффектами традиционных нейропсихотроп-ных препаратов, в частности, не оказывает седативного, мышечнорасслабляющего, стимулирующего, эйфоризи-рующего действия, а также не имеет побочных эффектов, свойственных нейропротекторным препаратам.

В рамках настоящей статьи рассмотрены имеющиеся представления о механизме действия мексидола и с этих позиций проанализированы его основные эффекты — анксиолитический, антиалкогольный, антиамнестический и противогипоксический.

Механизм действия мексидола. Принципиальным отличием мексидола от большинства нейропсихотропных препаратов является отсутствие у него собственных участков узнавания и специфического связывания с известными рецепторами. Механизм действия мексидола определяется его антиоксидантным и мембранопротекторным действием, ключевыми звеньями которого являются следующие.

1. Мексидол эффективно ингибирует СРО липидов биомембран [42, 43, 50, 73], активно реагирует с пере-кисными радикалами липидов [24, 26, 27, 30], первичными и гидроксильными радикалами пептидов [24, 45].

2. Повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы, ответственных за образование и расходование перекисей липидов, а также активных форм кислорода [24].

3. Ингибирует СР стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липоксигеназой, повышает соотношение простоциклин/тромбоксан А2 и тормозит образование лейкотриенов (ЛТВ4 и др.) [24, 57]. 4

4. Повышает содержание полярных фракций липи-дов (фосфатидилсерина и фосфатидилинозита) и снижает соотношение холестерин/фосфолипиды, что свидетельствует о его липидрегулирующих свойствах [3-5, 24]; вызывает перемещение структурных переходов в область низких температур, т. е. уменьшение вязкости мембраны и увеличение ее текучести, повышает соотношение липид-белок [24, 26, 27].

5. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов: фосфодиэстеразы, в частности кальций-незави-

симой фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, аде-нилатциклазы, альдоредуктазы, ацетилхолинэстеразы [37, 43, 48].

6. Модулирует рецепторные комплексы мембран мозга, в частности, бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхо-линовый, усиливая их способность к связыванию [46, 56, 85, 87].

7. Стабилизирует биологические мембраны, в частности мембранные структуры клеток крови — эритроциты и тромбоциты при их гемолизе и механической травме, когда происходит образование свободных радикалов [24, 37].

Кроме того, мексидол обладает выраженным гиполи-пидемическим действием; уменьшает в плазме крови уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности и увеличивает концентрацию липопротеинов высокой плотности [24]. Препарат улучшает энергетический обмен клетки, активируя энергосинтезирующую функцию митохондрий [32, 33]. Вызывает изменение уровней моноаминов, в частности, повышение содержание в мозгу дофамина [34].

Таким образом, эффекты мексидола определяют два основных механизма — антиоксидантный (влияние как на ферментативные, так и неферментативные процессы ПОЛ) и мембранопротекторный, которые обеспечивают ограничение разрушающего действия продуктов ПОЛ, стабилизацию биомембран клеток, сохранение их упорядоченной структурно-функциональной организации, в частности липидного бислоя, влияющего на мембранос-вязанные рецепторные комплексы, ферменты и ионные каналы. Это может выражаться в аллостерическом изменении конформации рецептора, установлении новых возможностей связывания лигандов с наиболее оптимальными подтипами рецептора, улучшении сопряжения ре-цепторных комплексов, например, через О-белки или другие системы, в изменении движения ионов, функционировании мембраносвязанных ферментных систем -ит. д.

Благодаря своему механизму действия, мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов и оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, связанных с процессами свободнорадикального окисления. Кроме того, этот механизм объясняет его чрезвычайно малые побочные эффекты и способность потенцировать действие других цент-ральнодействующих веществ, в особенности тех, которые реализуют свое действие как прямые агонисты рецепторов.

Анксиолитическое действие. Мексидол обладает выраженным анксиолитическим действием, способностью устранять тревогу, страх, напряжение, беспокойство в условиях различных экспериментальных моделей (кон-

фликтная ситуация, крестообразный лабиринт, темная-светлая камеры и др.). Наиболее подробный анализ действия мексидола был осуществлен в условиях базисной для оценки транквилизаторов методики конфликтной ситуации по Vogel у крыс. Конфликтная ситуация создавалась путем подавления болевым электрическим раздражителем питьевого рефлекса у крыс с чувством жажды при потреблении ими воды из трубки-поилки и основана, таким образом, на столкновении двух мотиваций — питьевой и оборонительной (страха наказания при попытке удовлетворения питьевой потребности) [15, 36]. Эффект транквилизаторов заключается в устранении чувства тревоги и страха и увеличении числа наказуемых взятий воды за 10 минут нахождения в камере.

Мексидол обладает выраженной анксиолитической активностью, что выражается в существенном и статистически достоверном повышении числа наказуемых взятий воды (табл. 1). Препарат проявляет эффективность при введении в различных дозах (25, 50, 100, 200 мг/кг) и путях введения (внутрибрюшинно, внутримышечно, внутрь). При введении в дозе 50 мг/кг (в/бр) он имеет сходный по глубине эффект с диазепамом в дозе 2 мг/кг и алпразоламом в дозе 0,5 мг/кг. Однако, в отличие от бен-зодиазепиновых транквилизаторов под влиянием мексидола сохраняется адекватность реагирования в экстремальных условиях конфликта при использовании провоцирующих тест стимулов по шкале Броди-Наута.

Мексидол, в противоположность известным транквилизаторам, даже в верхнем диапазоне терапевтических доз (200 мг/кг) не оказывает седативного действия. Он не снижает двигательной активности животных в установке Опто-варимекс и не угнетает ориентировочно-исследовательского поведения в методике открытого поля. Для сравнения, у традиционных транквилизаторов анк-сиолитический эффект сопровождается седативным действием. Так, диазепам в дозе 2 мг/кг, вызывающей анк-сиолитический эффект, уменьшает двигательную активность в открытом поле в 5 раз, а алпразолам (0,5 мг/кг) в 2,8 раза.

Мексидол не обладает миорелаксантным действием даже в дозах, превышающих среднюю терапевтическую анксиолитическую дозу (50 мг/кг) в 4 — 6 раз и не вызывает таких проявлений, как нарушение координации движений в тесте вращающегося стержня, снижение мышечного тонуса и мышечной силы в тестах перевернутой сетчатой платформы и подтягивания на перекладину. В противоположность этому, диазепам (2 мг/кг) вызывает нарушение координации движений у 60%, а алпразолам (2,5 мг/кг) — у 50% животных.

Таким образом, мексидол обладает выраженным анк-сиолитическим действием, сопоставимым с действием диазепама и алпразолама при использовании их в экви-

Таблица 1

Анксиолитическое действие мексидола в условиях методики конфликтной ситуации у крыс

Вещества /кг Путь введения Число наказуемых взятий воды

Контроль - /бр 19,9 ± 2,1

Мексидол 25 /бр 29,5 ± 3,5*

Мексидол 50 /м 45,5 6,7*

Мексидол 100 /бр 62,8 5,7*

Мексидол 200 /бр 76,1 10,8*

Мексидол 200 Внутрь 49,1 ± 7,3*

Диазепам 2 /бр 44,0 ± 9,2*

Алпразолам 0,5 /бр 41,9 11,4*

+ Бикукуллин 100 0,75 /бр Подкожно 18,7 8,5**

+ Пикротоксин 100 2 / / 15,7 11,3**

+ Ро 5-3663 100 10 / Подкожно 28,1 5,7**

+ Ро15-1788 100 15 / / 44,5 ± 11,1**

+ 008-8216 100 3 / / 42,8 7,1**

+ Пентилентетразол 100 25 /бр Подкожно 31,3 8,4**

+ - 100 50 /бр Подкожно 82,7 13,5**

+ Феназепам 100 0,1 / / 98,3 7,5**

Примечание. * — Р < 0,05 по сравнению с контролем; ** — Р< 0,05 по сравнению с мексидолом в дозе 100мг/кг.

эффективных дозах. Существенным преимуществом мексидола перед известными транквилизаторами является отсутствие у него побочных седативного, миорелаксант-ного и амнезирующего эффектов и сохранение адекватности реагирования в условиях экстремальной ситуации. Следовательно, мексидол можно рассматривать как селективный транквилизатор «дневного» действия, у которого анксиолитический эффект осуществляется без наслоения седативного, миорелаксантного и амнезирующего действия.

Анализ механизма анксиолитического действия мек-сидола осуществлялся с использованием анализаторов ГАМК-бензодиазепинового хлор-ионофорного рецептор-ного комплекса. Установлено, что СОБ-8216 и в меньшей степени Но 15-1788 (антагонисты бензодиазепиновых рецепторов), пикротоксин (блокатор хлор-ионофора), Но 5-3663 (блокатор а-дигидропикротоксинового связывания и нарушающий сопряженность ГАМК и бензодиа-зепинового рецепторов), пентилентетразол (ГАМК антагонист), бикукуллин (антагонист ГАМК-А рецептора) существенно и статистически достоверно ослабляли анксиолитический эффект мексидола. Феназепам (агонист

бензодиазепинового рецептора) и в меньшей степени Ь-карболин-3-карбоксиэтиловый эфир (Ь-ККЭЭ, инверсивный агонист бензодиазепинового рецептора) усиливали анксиолитическое действие мексидола в условиях конфликтной ситуации (табл. 1). Полученные данные свидетельствуют о вовлечении ГАМК-бензодиазепинового хлор-ионофорного рецепторного комплекса в реализацию анксиолитического действия мексидола.

С другой стороны установлено, что мексидол не обладает способностью связываться с бензодиазепиновыми и ГАМК рецепторами, однако, он обладает способностью усиливать связывание меченого диазепама с бензодиазе-пиновыми рецепторами [46, 85, 87].

Таким образом, не обладая прямым аффинитетом к бензодиазепиновым и ГАМК рецепторам, мексидол оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию. Эти данные в сочетании с результатами, полученными при анализе анксиолитичес-кого эффекта с использованием анализаторов, позволяют полагать, что механизм анксиолитического действия мексидола определяется его модулирующим влиянием на ГАМК-бензодиазепиновый хлор-ионофорный рецептор-ный комплекс.

В свете современных представлений о веществах нового типа, не относящихся к прямым агонистам рецепторов, механизм действия мексидола можно представить как эффект модулятора, аллостерически потенцирующего рецептор лиганда и активатора ионных каналов. Можно полагать, что под влиянием мексидола происходят конформационные изменения ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса и его переход в конфор-мацию открытого канала, что способствует токам хлора. Механизм реализации анксиолитического эффекта мек-сидола возможен также вследствие возникновения новых вариантов связывания эндогенных лигантов с наиболее оптимальными подтипами рецепторов, улучшения сопряжения ГАМК и бензодиазепинового рецепторов, что также оптимизирует функционирование хлорного канала.

Антиалкогольное действие. Мексидол обладает выраженным антиалкогольным действием, оказывая терапевтический эффект на нарушения, вызываемые этанолом при его хроническом применении, абстинентном синдроме и при острой алкогольной интоксикации.

В условиях хронического эксперимента молодые половозрелые мыши (самки), начиная с 3-х месячного возраста, в течение пяти месяцев потребляли 15%-ный раствор этанола вместо питьевой воды. Количество потребляемого спирта в сутки на одну мышь составило 0,56—0,75 мл (в пересчете на абсолютный спирт). Мек-сидол применяли одновременно с этанолом и доза составляла 20—25 мг/кг в сутки. Изучение поведения живот-

ных через две недели после отмены длительного 5-месячного введения этанола выявило значительное и статистически достоверное ухудшение обучения и памяти при выработке рефлекса активного избегания в челночной камере шаттл-бокс. Животные осуществляли большое число ошибочных реакций, число правильных ответов было достоверно ниже, и они осуществлялись с большими латентными периодами, чем в контрольной группе и не достигали критерия обученности даже на 6-й день обучения. Мексидол устранял все нарушения обучения и памяти, наблюдаемые у алкоголизированных животных (табл. 2). Мыши, получавшие мексидол, обучались рефлексу и сохраняли обученное также эффективно и с таким же коэффициентом правильных ответов, как и животные контрольной группы.

Таблица 2

Влияние мексидола на нарушенный процесс обучения после длительного (5 месяцев) потребления этанола

Группы Процент выполнения рефлекса в различные дни обучения

2- 3- 44! 5- 6-

Контроль 4,1 ± ± 1,3 10,5 ± ± 1,6 18,8 ± ± 3,3 31,4 ± ± 7,3 38,2 ± ± 8,4

Этанол (5 мес.) 2,2 ± ± 0,8» 5,8 ± ± 1,1 10,2 ± ± 2,8 20,3 ± ± 5,4 18,5 ± ± 5,1

+ Мексидол 9,1 ± ± 2,3*** 24,7 ± ± 5,3** 31,8 ± ± 7,7 41,6 ± ± 6,5** 56,1 ± ± 8,1**

Примечание. * — Р < 0,05 по сравнению с контролем; ** — Р< 0,05 по сравнению с группой, получавшей этанол.

Как известно, повышенное содержание липофусцина в мозге животных после их длительной алкоголизации связано с активацией процессов ПОЛ [65]. С целью оценки антиоксидантной активности мексидола было исследовано содержание в коре головного мозга мышей после длительной алкоголизации флуоресцирующего пигмента липофусцина по соответствующему методу [71]. Исследование экстрактов из гомогенатов мозга животных, подвергшихся длительной алкоголизации, выявило у них значительно более высокую интенсивность флуоресценции, чем у контрольных животных, что свидетельствует об усиленном образовании липофусцина в тканях головного мозга мышей, потреблявших в течение пяти месяцев этанол. Мексидол снижал накопление липофусцина в мозге, что выражалось в снижении показателя флюоресценции в 2,4 раза по сравнению с показателями алкоголизированных животных (табл. 3). Таким образом, наблюдаемое под влиянием мексидола восстановление процесса обучения, нарушенного в результате длительной алкоголизации, сопровождается снижением содержания липофусцина в мозге этих животных.

Таблица 3 Влияние мексидола на липофусцин (по показателю флуоресценции экстрактов мозга мышей) после длительной алкоголизации

Группы Число мышей (мг) / мозг

Контроль 13 465,0 ± 9,8 34,3 ± 1,5

Этанол 10 470,8 ± 8,3 114,8 ± 7,5

+ Мексидол 11 469,9 ± 11,1 47,5 ± 4, 5

Примечание. * — Р< 0,001 по сравнению с контролем; ** — Р < 0,05 по сравнению с группой этанола.

Мексидол оказывает также отчетливое влияние на нейротоксические проявления интоксикации, вызванные однократным введением животным высоких доз этанола (25% раствор в дозе 2 г/кг, внутрь). Интоксикация этанолом выражается в проявлениях неврологического дефицита (нарушение координации движений, снижение мышечного тонуса и др.), нарушении ориентировочно-исследовательского поведения и осуществления рефлексов. Мексидол в дозе 100 мг/кг (в/бр) устраняет проявления острой алкогольной интоксикации, что выражается в уменьшении нарушений ориентировочно-исследовательского поведения в открытом поле (табл. 4), а также в восстановлении координации движений в тесте вращающего стержня, адекватности поведения животных при осуществлении норкового рефлекса.

Таким образом, мексидол обладает выраженным антиалкогольным действием. Он устраняет нарушения когнитивных функций, процессов обучения и памяти, вызванные длительным (5 месяцев) введением этанола и его отменой и препятствует накоплению липофусцина в мозге алгоколизированных животных. Мексидол устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации.

Как известно, этанол не обладает способностью связываться со специфическими рецепторами и он оказывает свое действие за счет своего присутствия в бислое мембраны, повреждая гидрофобные участки белков или ли-пидный матрикс, а главным образом, вызывая смещения в липидной фазе биомембран, в которой находятся мемб-раносвязанные белки, и повреждение мембраны. Хроническое введение этанола приводит к активации процессов ПОЛ, уменьшению отношения непредельных жирных кислот к насыщенным жирным кислотам, что вызывает уплотнение структуры мембран, уменьшение ее текучести, и влечет за собой нарушение работы рецепторных комплексов, активного и пассивного транспорта ионов.

Можно полагать, что механизм лечебного эффекта мексидола при алкоголизации реализуется на уровне одного из основных патогенетических звеньев деструктивного процесса, вызываемого этанолом, и определяется его мембраностабилизирующим и антиоксидантным дей-

Примечание. * — P < 0,05 по сравнению с контролем; ** — P < 0,05 по сравнению с группой этанола.

Таблица 4

Устранение мексидолом нарушений ориентировочно-исследовательского поведения в открытом поле,

вызванных введением этанола

Группы Дозы Горизонтальная активность Вертикальная активность Исследовательская активность Число актов груминга Число фекальных болюсов

Контроль - 17,9 ± 2,85 11,5 ± 2,72 7,7 ± 2,21 1,1 ± 0,74 3,4 ± 1,26

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Этанол 2 / 32,7 ± 8,72 5,2 ± 3,39 2,6 ± 1,71 1 ± 0,82 2,4 ± 1,35

+ Мексидол 2 / + + 100 мг/ 15,9 ± 4,84** 2,5 ± 1,96** 4,6 ± 1,59 2 ± 1,83 2,7 ± 1,42

ствием, способностью препарата предотвращать активацию процессов ПОЛ, восстанавливать нарушенное структурно-функциональное состояние мембран, их текучесть и фосфолипидный состав.

Антиамнестическое действие, способность улучшать память. Мексидол обладает выраженной способностью улучшать процессы обучения и памяти и оказывает отчетливое антиамнестическое действие, устраняя нарушения памяти, вызванные различными воздействиями. В табл. 5 представлены данные о способности мексидола в дозах 50—200 мг/кг (внутрибрюшинно) устранять амнезию условного рефлекса пассивного избегания у крыс, вызванную проведением максимального электрошока непосредственно после обучения и при воспроизведении навыка через 24 часа после обучения согласно методике, описанной ранее [16]. Мексидол значительно и статистически достоверно увеличивает латентное время захода животных в темный опасный отсек и уменьшает время их нахождения в темной камере. По эффективности в дозе 50 мг/кг он не уступает пирацетаму в дозе 350 мг/кг.

Таблица 5

Влияние мексидола на амнезию условного рефлекса пассивного избегания у крыс, вызванную максимальным электрошоком (МЭШ)

Воздействие / (с) ± ± SEM Время (с), ± ± SEM

Обучение - 102,2 ± 14,5 4,7 ± 0,2

(МЭШ) - 37,46 ± 9,1* 44,2 ± 7,3*

Мексидол 50 75,14 ± 12,78** 10,7 ± 1,8**

Мексидол 100 91,3 ± 14,8** 19,3 ± 5,1**

Мексидол 200 97,6 ± 15,7** 21,8 ± 5,3**

Пирацетам 350 78,0 ± 11,7** 13,20 ± 3,1**

Примечание. * — Р < 0,05 в сравнение с контролем (обученные животные без амнезии); ** — Р< 0,05 в сравнение с МЭШ вызванной амнезией.

Выраженный антиамнестический эффект мексидол оказывает и на других моделях амнезий, восстанавливая память, нарушенную введением животным скополамина

или после депривации парадоксальной фазы сна [12, 14, 17, 89]. Так, при использовании скополаминовой модели амнезии время пребывания животных в опасном отсеке под влиянием мексидола (100 мг/кг) уменьшается более чем в 4 раза по сравнению с амнезированными животными, предпочитающими находиться в темном отсеке, забывая о полученном там при обучении болевом раздражении.

Мексидол оказывает антиамнестическое действие как при его введении перед обучением и действием амнезирующего фактора, так и при его инъекции непосредственно после обучения и амнезирующего воздействия, что свидетельствует о способности вещества не только предупреждать развитие амнезии, но и устранять уже развившуюся амнезию. По антиамнестическому действию мексидол не уступает, а в ряде случаев и превосходит по активности и глубине эффекта такие ноотропные препараты, как пира-цетам, пиритинол, меклофеноксат, клерегил, пантогам, пи-камилон, натрия оксибутират. Наряду с антиамнестичес-ким эффектом, мексидол способствует сохранению памятного следа и противодействует процессу угашения обученных навыков и рефлексов.

Позитивное восстанавливающее действие мексидол оказывает на нарушенные когнитивные функции и неврологические дефициты, возникающие при естественном старении и в условиях экспериментальной модели болезни Альцгеймера [11, 14, 86, 89, 90].

Механизм позитивного влияния мексидола на когнитивные функции связан с его мембранопротекторным и антиоксидантным действием. Согласно синапсо-мембран-ной организации памяти решающая роль в закреплении информации в ЦНС принадлежит конформационным смещениям макромолекул белков в области синапса. При этом кратковременная память реализуется через конформаци-онные изменения макромолекул белка синапсов, обусловленные ионными перемещениями, вызванными прохождением импульса через синаптический контакт. При формировании долговременной памяти конформационные изменения захватывают не только область синапса, но и посредством кооперативного эффекта распространяются и на другие мембранные комплексы нейрона, создавая единую систему взаимосвязанных макромолекул белка. В ре-

зультате макромолекулы белка мембранных комплексов сохраняют вновь приобретенные устойчивые конформа-ционные положения и таким образом изменение конфор-мации белков мембраны является одним из важных свойств процесса кодирования, хранения и воспроизведения информации.

Учитывая факт липидзависимости работы мембранных ферментов и рецепторов и значение для их функционирования микровязкости липидного окружения, можно придти к заключению, что мексидол, оказывая выраженное влияние на физико-химические свойства мембраны и вызывая ее структурно-функциональные перестройки, повышает функциональную активность биологической мембраны и, таким образом, способствует образованию устойчивых конформационных изменений белковых макромолекул синаптических мембран, образованию взаимосвязанных систем мембранных комплексов нейронов, вызывая в результате активацию синаптических процессов и улучшение когнитивных функций.

Немаловажным представляется также способность мексидола изменять фосфолипидный состав наружной мембраны синаптосом головного мозга; и для процессов памяти особенно важным представляется увеличение содержания фосфатидилсерина, который влияет на активность калий и кальциевой АТФ-азы, и фосфотидилинози-та, который способствует повышению сродства ацетилхо-линового рецептора к ацетилхолину.

Противогипоксическое действие. Мексидол обладает отчетливым противогипоксическим действием, что выражается в способности препарата увеличивать продолжительность жизни и число выживших животных в условиях различных гипоксических состояний: гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и геми-ческой гипоксии. Так, например, в условиях острой гипо-барической гипоксии, при подъеме животных на высоту 11 тыс. метров мексидол после его инъекции в дозе 100 мг/ кг увеличивает продолжительность жизни животных в 2 раза, а число выживших животных в 2,4 раза (табл. 6). По противогипоксической активности мексидол значительно превосходит пиритинол и пирацетам, который в дозе 500 мг/кг обладает слабой антигипоксической активностью в условиях острой гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией.

Механизм противогипоксического действия мексидола связан, прежде всего, с его специфическим влиянием на энергетический обмен [32, 33]. Мексидол является анти-гипоксантом прямого энергизирующего действия, эффект которого связан с влиянием на эндогенное дыхание митохондрий, с активацией энергосинтезирующей функции митохондрий. Антигипоксическое действие мексидола обусловлено не только его собственными антиоксидантными свойствами, а, прежде всего, входящим в его состав сукци-

Таблица 6

Противогипоксическое действие мексидола в условиях гипобарической гипоксии в опытах на мышах

Вещества , мг/ ( ) БЕМ Выжившие , %

Контроль - 8,9 1,8 16,6

Мексидол 100 18,1 4,3* 40,0

Контроль - 8,1 1,1 16,6

Мексидол 200 21,3 4,5* 60,0

Контроль - 10,1 1,1 22,0

Пирацетам 500 1,2 1,2 22,0

Примечание. * — Р< 0,05 в сравнение с контролем

натом, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью. Следовательно, действие мексидола связано с активацией компенсаторных метаболических потоков, поставляющих в дыхательную цепь энергетические субстраты, в данном случае сукцинат, и выполняющих роль срочных адаптационных механизмов при гипоксии. Действие мексидола направлено на восстановление в условиях острой кислородной недостаточности нарушений процесса окислительного фосфорилирования, связанных с ограничением НАДН-оксидазного пути окисления.

Таким образом, мексидол является нейропсихотропным препаратом нового типа как по механизму (антиоксидант, мембранопротектор), так и по спектру фармакологических эффектов.

Мексидол разрешен для широкого медицинского применения. Клинические исследования показали высокий терапевтический эффект мексидола при лечении различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний [19, 24]. В частности, препарат проявил эффективность при лечении невротических и неврозоподоб-ных расстройств [2, 31, 38, 39, 52], различных нарушений при алкоголизме, в том числе абстинентного синдрома [20, 29], при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе инсульта [18, 41, 51, 49], дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудис-той дистонии [50, 53], при нарушениях функций мозга при старении и атеросклерозе [21, 35, 44], при лечении острой интоксикации нейролептиками. Для клинического применения мексидол используется в капсулах, таблетках и в ампулах (5%-ный раствор, 2 мл).

ЛИТЕРАТУРА

1. Александровский Ю.А. Поюровский М.В., Незнамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов / Под ред. Л. С. -Евсеенко. М.: Наука, 1990.

2. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Серебрякова Т.В. и

др. Применение мексидола при тревожных расстройствах // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 242.

3. Бурлакова Е.Б., Кайране Ч.Б., Молочкина Е.М., Хохлов А.П.

Модификация липидов наружной мембраны митохондрий печени мышей и кинетических параметров мембраносвя-занной моноаминоксидазы in vivo и in vitro // Вопр. мед. химии. 1984. Т. 1, № 1. С. 66-72.

4. Бурлакова Е.В., Хохлов А.П. Влияние мембранотропных ве-

ществ на состав, структуру и функциональную активность мембран синаптического комплекса // Биологич. мембраны. 1984. Т. 1, № 2. С. 117-123.

5. Бурлакова Е.В., Хохлов А.П. Изменение структуры и соста-

ва липидной фазы биологических мембран при действии синтетических антиоксидантов. Влияние на передачу информационного сигнала на клеточном уровне // Биологич. мембраны. 1985. Т. 2, № 6. С. 557-561.

6. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токофе-

ролов в пероксидном окислении липидов биомембран // Биологич. мембраны. 1998. Т. 15, № 2. С. 137-168.

7. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты вчера, сегодня, завтра /

/ Сборник трудов V Междунар. конф. «Биоантиоксидант». М., 1998.

8. Васильева О.В., Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Владимиров

Ю.А. Действие антиоксидантов на кинетику цепного окисления липидов в липосомах // Биологич. мембраны. 1998. Т. 15, № 2. С. 177-183.

9. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и патология

клетки. М.: Знание, 1979.

10. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Влияние мемб-раномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. Т. 99, № 5. С. 519-522.

11. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Смирнов Л.Д., Кутепова О.А., Дюмаев К.М. Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в эксперименте // Бюл. экспе-рим. биол. и мед. 1986. Т. 102. С. 307-310.

12. Воронина Т.А., Маркина Н.В., Неробкова Л.Н. Влияние веществ из класса ноотропов на поведение крыс в условиях депривации парадоксальной фазы сна // Журн. высш. нервн. деят. 1986. Т.36. С. 963-967.

13. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы (проблемная статья) // Экс-перим. и клин. фармакол. 1998. Т. 61, № 4. С. 3-9.

14. Воронина Т.А.- Новые направления поиска ноотропных препаратов ( проблемная статья) // Вестник РАМН. 1998. № 1. С. 16-21.

15. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрав РФ. ЗАО ИИА Ремедиум, 2000.

16. Воронина Т.А.,Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному ( доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрав РФ. ЗАО ИИА Ремедиум, 2000.

17. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов // Вестник РАМН. 2000. № 9. С. 27-34.

18. Гаевый М.Д., Погорелый В.Е., Арльт А.В. Противоишеми-ческая защита головного мозга антиоксидантами группы 3-оксипиридина // Новые направления в создании лекар-

ственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 52.

19. Гацура В.В., Смирнов Л.Д. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов // Хим.-фарм. журн. 1992. Т. 26. С. 10-15.

20. Гофман А.Г., Кожинова Т.А., Крылов Е.Н. и др. Применение антиоксидантов в качестве средств купирования алкогольного абстинентного синдрома // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 35.

21. Давыдова И.А., Телешова Е.С., Сюняков С.А. и др. Результаты клинического исследования ноотропного компонента действия мексидола // Материалы симпозиума «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека». Тюмень, 1997. С. 166-167.

22. Девяткина Т.А., Коваленко Э.Г., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атероартериосклероза // Эксперим. и клин. фармакол. 1993. Т. 56, № 1. С. 33-35.

23. Долгих В.Т. Предупреждение постреанимационных метаболических нарушений антиоксидантом 3-оксипиридином // Вопр. мед. хим. 1991. Т. 37, № 5. С. 12-16.

24. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995.

25. Евстигнеева Р.П., Волков И.М., Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран // Биологич. мембраны. 1998. Т. 15, № 2. С. 119— 136.

26. Еременко А.В. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте: Ав-тореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 1986.

27. Еременко А.В., Авдулов Н.А., Ганкина Е.М., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М., Вальдман А.В. Влияние субхронического введения феназепама и синтетических антиоксидантов на функциональное состояние синаптических мембран коры головного мозга крыс, подвергнутых длительному стресс-воздействию // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1988. № 1. С. 38-40.

28. Ерин А.Н., Гуляева Н.В., Никушкин Е.В. Свободноради-кальные механизмы в церебральных патологиях // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1994. № 10. С. 343-348.

29. Игонин А.А., Кривенков А.Н. Опыт применения мексидола при лечении больных алкоголизмом // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство».М., 1997. С. 263.

30. Комаров П.Г., Биленко М.В., Шведова А.А., Каган В.Е. Оценка эффективности действия химических соединений на ферментативное перекисное окисление липидов // Вопр. мед. хим. 1985. Т. 31, № 2. С. 40-45.

31. Кошелев В.В., Краснов В.Н., Телешова Е.С. и др. Применение мексидола для лечения психических расстройств у ликвидаторов катастрофы на Чернобыльской АЭС // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 67.

32. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сук-цинатсодержащего производного 3-оксипиридина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. № 3. С. 259-260.

33. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. 2000. № 9. С. 3-12.

34. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Воронин А.Е. и др. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. № 2. С. 170-173.

35. Михайлова Н.М., Жариков П.А., Гаврилова С.И. и др. Применение мексидола в амбулаторной геронтологической прак-

тике// Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 276.

36. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизма их действия по методу конфликтная ситуация // Экспе-рим. и клин. фармакол. 1995. Т. 58, № 2. С. 54-56.

37. Муранов К.О., Полянский Н.Б., Шведова А.А. Изменение уровня циклических нуклеотидов и торможение агрегации тромбоцитов человека при действии 3-оксипиридинов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. Т. 101, № 10. С. 430434.

38. Незнамов Г.Г., Лыгалов С.И. Сравнительная клинико-фар-макологическая характеристика гидазепама и мексидо-ла — новых препаратов с транквилизирующими свойствами // Организационные и клинические вопросы пограничной психиатрии. М., 1990. С. 119-128.

39. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков С.А., Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое исследование анксио-литических свойств антиоксиданта мексидола // Материалы симпозиума «Медицина и охрана здоровья. Медтехни-ка и Аптека». Тюмень, 1997. С. 85-87.

40. Никушкин Е.В., Бордюков М.М. Антиокислительная активность препаратов, применяемых в противосудорожной терапии // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. Т. 103, № 3. С. 254-256.

41. Погорелый В.Е. Цереброваскулярные реакции как показатели антиоксидантной защиты головного мозга при его ишемии производными 3-оксипиридина // Материалы симпозиума «Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека». Тюмень, 1997. С. 180-181.

42. Поздняков О.М., Клименко Е.Д., Кобозева Л.П. и др. Коррекция синтетическими антиоксидантами нарушений в ре-гуляторной и микроциркуляторной системах на ранних стадиях экспериментального атеросклероза // Бюл. экс-перим. биол. и мед. 1993. № 3. С. 242-244.

43. Полянский Н.Б., Смирнов Л.Д., Шведова А.А. и др. Ингиби-рование фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов из сердца кролика оксипиридинами // Вопр. мед. хим. 1983. Т. 28, № 1. С. 123-127.

44. Пятницкий А.Н.,Телешова Е.С., Яковлева О.Б. Использование мексидола в лечении осложнений психофармакотерапии у больных позднего возраста // Бюл. Всес. Центра по безопасн. Активн. В-в. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола. М., 1992. С. 58-60.

45. Сапежинский И.И., Гудкова Н.А., Донцова Е.Г. и др. О влиянии различных веществ на рентгенохемилюсценцию растворов сывороточного альбумина и глицинтриптофана // Биофизика. 1980. Т. 25, № 1. С. 30-35.

46. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л. и др. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание Н3-диазепама в мозге инбредных мышей // Хим.-фарм. журн. 1987. № 2. С. 134137.

47. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. ?-оксипроизводные шести-членных гетероциклов. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства // Хим.-фарм. журн. 1982. Т. 16, № 4. С. 28-44.

48. Смирнов Л.Д., Малыхина Л.С., Лазаревич В.Г. Влияние антиоксидантов из класса 3-оксипиридина на активность фосфодиэстеразы циклического 3,5-аденозинфосфата // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1983. Т. 96, № 9. С. 40-42.

49. Спасенников Б.А. Применение мексидола в интенсивной терапии инсульта // Бюл. Всес. Центра по безопасн. ак-тивн. в-в. Медико-биологические аспекты применения

антиоксидантов эмоксипина и мексидола. М., 1992. С. 7374.

50. Спасенников Б.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. Патогенетические, клинические и фармакотерапевтические аспекты. Petah-Tikva, Израиль, 1996.

51. Суслина З.А., Федорова Т.Н. Антиоксиданты в терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 296.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

52. Сюняков С.А., Телешова Е.С., Давыдова И.А. Применение мексидола при лечении больных с тревожными расстройствами. // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 297.

53. Федорова Н.В. Сравнительное изучение эффективности мексидола при лечении больных дисциркуляторной энцефалопатией // Бюл. Всес. Центра по безопасн. Активн. В-в. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола. М., 1992. С. 66-72.

54. Цыпин А.В., Смирнов Л.Д., Кургинян Р.И. Влияние про-зводных 3-оксипиридина на резистентность клеток крови к механической травме // Патол. физиол. и эксперим. тер. 1978. Т 5. С. 22-24.

55. Эмануэль Н.М. Фенольные соединения и их биологические функции. М., 1967.

56. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М., 1977.

57. Эфендиев А.М., Помойнецкий В.Д., Смирнов Л.Д., Кубатиев А.М. Влияние антиоксидантов на синтез простогландинов, простоциклина и тромбоксана в разных слоях почек старых крыс // Фармакол. и токсикол. 1986. Т. 49, № 3. С. 6063.

58. Agardh C.D., Zhang H., Smith M.L. et al. Free radical production and ischemic brain damage: influence of postischemic oxygen tention // Intern.J. Develop. Neurosci. 1991. Vol. 20, N 2. P. 127138.

59. Agarwal S., Sohal R.S. Aging and protein oxidative damage // Mechan. Ageing Develop.1994. Vol. 75. P. 11-19.

60. Ames B.N., Gold L.S., Willett P.T. The causes and prevention of cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. P. 52585265.

61. Beal M.F. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases // Ann. Neurol. 1995. Vol. 38. P. 357-366.

62. Beckman K.B., Ames B.N. Oxidative decay of DNA // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 19633-19636.

63. Beckman K.B., Bruce N.A. The free radical theory of aging matures // Physiol. Rev. 1998. Vol. 78. P. 547-581.

64. Benzi G., Moretti N. Are reactive oxygen species involved in Alzheimer's disease? // Neurobiol. Aging. 1995. Vol. 16. P. 661-674.

65. Brunk U.T., Jones C.B., Sohal R.S. A novel hypothesis of lipofuscinogenesis and cellular aging based on interactions between oxidative stress and autophagocytosis // Mutat. Res. 1992. Vol. 275. P. 395-403.

66. Choi J.H., Yu B.P. Brain synaptosomal aging: free radicals and membrane fluidity // Free Radical Biol. Med. 1995. Vol. 18. P. 193200.

67. Cohen G.R., Farooqui R., Kesler N. Parkinson disease: a new link between monoamine oxidase and mitochondrial electron flow // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997. Vol. 94. P. 4890-4894.

68. Croteau D.L., Bohr V.A. Repair of oxidative damage to nuclear and mitochondrial DNA in mammalian cells // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 7. P. 576-579.

69. Epe B. DNA damage profiles indused by oxidizing agents // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1996. Vol. 127. P. 223-249.

70. Fahn S., Cohen G. The oxidant stress hypothesus in Parkinson's disease: evidance supporting it // Ann. Neurol. 1992. Vol. 32. P. 804-812.

71. Fletcher B.L., Dillard C.J., Tappel A.L. Measurements of fluorescent lipid peroxidation products in biological systems and tissues // Analyt. Biochem. 1973. Vol. 52. P. 1-9.

72. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases // Ann. Rev. Biochem. 1995. Vol. 64. P. 97-112.

73. Goto S., Nakamura H. Age-assotiated, oxidatively modified proteins: a critical evaluation // Age. 1997. Vol. 20. P. 81-89.

74. Hall E.D., Braughler J.M., Pazara K.E. Hydroxyl radical production and lipid peroxidation parallels selective post-ischemic vulnerability in gerbil brain // J. Neurisci. Res. 1993. Vol. 34, N 1. P. 107-112.

75. Halliwell B.H. Gutteridge J.M. Free radicals in biology and medicine. Oxford: Oxford Univ. Press, 1989.

76. Hardmeier R., Hoeger H., Fang-Kircher S., Khoschsorur A., Lubec G. Transcription and activity of antioxidant enzymes after ionizing irradiation in radiation-resistant and radiationsensitive mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. P. 7572-7576.

77. Harman D. Free radical involment in aging: pathophysiology and therapeutic implications // Drugs and Aging. 1993. Vol. 11. P. 60-80.

78. Johnson T.M., Yu Z.X., Ferrans V.J. et al. Reactive oxygen species are downstream mediators of p53-dependent apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. P. 11848-11852.

79. Kenichi Isobe. Stress and aging // Current Genov. 2000. Vol. 1. P. 1-10.

80. Lu R., Nash H.M., Verdine G.L. A mammalian DNA repair enzyme that excises oxidatively damaged guanines maps to a locus frequently lost in lung cancer // Curr. Biol. 1997. Vol. 7. P. 397-407.

81. Lucas D.T., Szweda L.I. Cardiac reperfusion injury: aging, lipid peroxidation, and mitochondrial dysfunction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95. P. 510-514.

82. Markesbery W.R. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease // Free Radicals Biol. Med 1997. Vol. 23. P. 134-147.

83. Parker L. Free radical scavengers and antioxidants in prophylaxy and treatment of brain diseases // Free radicals in the brain. Berlin: Springer, 1992. P. 1-20.

84. Pobedimskij D.G., Burlakova E.B. Mechanisms of antioxidant action in living organisms // Atmospheric oxidation and antioxidants. Amsterdam-London-N.Y.-Tokyo, 1993. Vol. 3. P. 223-246.

85. Seredenin S.B., Blednov Y..A. A pharmacogenetic approach to the design of new selective, anxiolytic drugs // Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs. Edinburgh, 1995. P. 25-38.

86. Voronina T.A., Kutepova O.A. Experimentally established geropsychotropic properties of 3-hydroxypyridine antioxidant / / Drug Dev. Res. 1988. Vol. 14. P. 353-358.

87. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative // Ann. Ist. Super. Sanita. 1988. Vol. 24. P. 461-466.

88. Voronina T.A., Nerobkova L.N., Kutepova O.A., Gugutcidse D.A. Pharmacological correction of CNS functional disorders and parkinsonian syndrome in old animals // Ann. 1st. Super. Sanita. 1990. Vol. 26. P. 55-60.

89. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs // Neuropharmacology. 1992. Vol. 2. P. 51-108.

90. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies // Alzheimer disease: therapeutic strategies. Boston: Birkhauser, 1994. P. 265-269.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.