CC BY
8
УДК: 618.3-06:616.126.3-089
Усманова У. И. доцент
Ниёзалиев А.Г., магистр Мусашайхова Ш.М.
ассистент Ахмадалиева У.К.
доцент
Андижанский государственный медицинский институт
Узбекистан, г. Андижан
АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ТРОМБОТИЧЕСКИХ И ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ СЕРДЕЧНО - СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ
Аннотация: Проблемы антикоагулянтной терапии у пациентов с протезированными клапанами сердца существуют по настоящий день, так как отсутствуют Национальные рекомендации и нет единого мнения о стратегии антикоагулянтной терапии у этой категории больных.
Проблемы связаны не только с различием лекарственного ответа варфарина в результате влияния внешних, внутренних и генетических факторов, но и с тромбогенностью протезированных клапанов сердца. Применение фармакогенетического тестирования для выявления чувствительности к варфарину, использование портативных аппаратов для определения порогового уровня для наступления коагуляции не смогут решить поставленные проблемы без повышения приверженности к лечению и информированности в вопросах антикоагулянтной терапии не только врачей, но и пациентов.
Ключевые слова: антикоагулянтная терапия, варфарин, протезированны клапаны сердца.
Usmanova U. docent Niyozaliev A. G. assistant Musashaykhova Sh.M.
assistant Akhmadalieva U.K.
docent
Andijan State Medical Institute Uzbekistan, Andijan
ANTICOAGULANT THERAPY IN PREVENTION AND TREATMENT OF THROMBOTIC AND THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN CARDIOVASCULAR PATHOLOGY
Annotation: Problems of anticoagulant therapy in patients with prosthetic heart valves exist to this day, as there are no national recommendations and there is no consensus on the strategy of anticoagulant therapy in this category of patients.
The problems are associated not only with the difference in the drug response of warfarin as a result of the influence of external, internal and genetic factors, but also with the thrombogenicity of prosthetic heart valves. The use of pharmacogenetic testing to detect sensitivity to warfarin, the use of portable devices to determine the threshold level for the onset of coagulation cannot solve the problems posed without increasing adherence to treatment and awareness of anticoagulant therapy not only for doctors, but also for patients.
Key words: anticoagulant therapy, warfarin, prosthetic heart valves.
Актуальность. Проблема профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений продолжает оставаться актуальной для современной медицины.
Для профилактики образования тромбов в кровеносных сосудах и лечения этих состояний назначают лекарственные препараты, замедляющие свертывание крови - так называемые оральные антикоагулянты (ОАК). Лечение ОАК в мире получает 1 человек из 200, в России - только 1 из 10000. Несмотря на успехи, достигнутые в этом направлении, связанные в основном с применением антикоагулянтной терапии, степень риска тромбообразования и летальность сохраняются на достаточно высоком уровне. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), несмотря на антикоагулянтную терапию является фатальной для 1% населения, 45% инсультов кардиоэмболической природы связано с наличием мерцательной аритмии, 15% приходится на долю инфаркта миокарда. Проблема антикоагулянтной терапии с учетом оценки критериев риска, необходимости их коррекции, остается актуальной.
Таким образом, проблема профилактики и лечения тромбозов продолжает оставаться актуальной для современной медицины, а лекарственное воздействие на систему гемостаза представляет собой реальный путь снижения тромбоэмболических осложнений от сердечнососудистых заболеваний. Дальнейшее изучение антикоагулянтной терапии и внедрение системы МНО позволит выбирать наиболее эффективную и безопасную тактику лечения больных оральными антикоагулянтами, подбирать оптимальные режимы длительной, а при ряде патологий и пожизненной терапии, обеспечит профилактику тромбоза при минимальном риске геморрагических осложнений.
Цель исследования: оптимизация антикоагулянтной терапии с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений.
Методы исследования. Набор пациентов для исследования проводился на базе клиники Андижанского Государственного медицинского института. Для обследования и лечения осуществлялся тщательный отбор
пациентов по результатам жалоб, анамнеза, объективных и лабораторных данных. Учитывались факторы риска кровотечений. Техника обследования включала сбор анамнеза, общий осмотр, ЭКГ в 12 отведениях, клинические анализы крови и мочи, коагулограмму, МНО, биохимический анализ крови. Проводилось эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек, крупных сосудов живота, ультразвуковая допплерография (УЗДГ) магистральных артерий головы (МАГ), УЗДГ нижних конечностей. Повторные исследования проводились через 1,2,4 и 12 недели на фоне приема препарата; коагулограмму, МНО определяли на 3,5,7,14 и 21 день, затем 1 раз в месяц. Варфарин назначали в виде монотерапии и в комбинации с антиагрегантами. Коррекция дозы варфарина проводилась с учетом показателей МНО. При эффективной терапии в течение месяца и удовлетворительной переносимости препарата, прием варфарина продолжали. Больные были рандомизированы на 4 группы - с учетом основного заболевания, пола, возраста, факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), длительности стенокардии в анамнезе. В каждую из групп вошли больные с НС и ИМ без зубца Q. Достоверных различий между группами выявлено не было.
В работе были использованы варфарин 2,5 мг, кардиомагнил 75 мг (фирма «Nycomed», Дания), клопидогрель (плавикс фирма «Sanofi», Франция). Варфарин назначали больным первой группы в начальной дозе 5мг/сут. Пациенты второй группы получали варфарин 2,5 мг/сут+кардиомагнил 75 мг/сут. Третья группа пациентов получала клопидогрель 75 мг/сут. Пациенты четвертой (контрольной) группы получали традиционную антиангинальную терапию, не включавшую антикоагулянтов и дезагрегантов из-за наличия тяжелых сопутствующих заболеваний (почечная недостаточность, поражения желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью). Всем больным проводилась гепарипотерапия. В качестве традиционной терапии у больных с ИБС выступали бета блокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, мочегонные и гиполипидемические препараты.
Результаты исследования. В исследование было включено 42 пациента. Средний возраст составил 61,9 ±3,9 лет. Проведено сравнение эффективности варфарина (п=15), аспирина (п=15) и их комбинации (п=12) у больных, перенесших ИМ (ИМ с Q зубцом составил 57%, тромболитическая терапия проводилась у 16,7%). Анализировалась переносимость препарата, частота побочных эффектов и геморрагических осложнений. Больные на фоне базовой терапии получали: варфарин, планируемый уровень гипокоагуляции МНО=1,5-3,0 в зависимости от возраста пациента; кардиомагнил 75 мг/сут+варфарин (МНО=2,0-2,5). Средняя суточная доза варфарина при монотерапии составила 5,9 мг (МНО=2,67), при комбинации с кардиомагнилом-3,7 мг (МНО=2,1). В течение года серьезных геморрагических осложнений не было. Частота/год геморрагий составила 11,1%: в группе комбинированной терапии -7,4%. Снижение относительного
риска событий в группе варфарина по сравнению с группой аспирина составило 21%, р=0,031, в группе комбинированной терапии - 32%, р=0,0005.
Таким образом, добавление кардиомагнила к варфарину и монотерапия варфарином имели преимущества перед аспирином у больных с ОКС без статистически достоверного увеличения частоты геморрагий. Наилучшие результаты в отношении влияния на частоту конечных точек были достигнуты в группе больных, получавших кардиомагнил в суточной дозе 75 мг в комбинации с варфарином при среднем МНО=2,1. Достижение умеренной антикоагуляции варфарином усиливает эффективность аспирина у больных с ОКС. Монотерапия варфарином (МНО 2,7) можеть быть более эффективна, чем аспирин в дозе 160 мг/сут в отношении профилактики сердечно-сосудистых эпизодов у больных после ИМ.
Также изучали эффективность и безопасность длительной терапии непрямыми антикоагулянтами под контролем МНО (2,0-3,0) у больных с мерцательной аритмией (МА) без клапанных поражений сердца, продолжительностью от 2 до 7 лет и оценивали риск тромбоэмболических осложнений - частоты ишемического инсульта, системных тромбоэмболий (ТЭ) и геморрагических осложнений. При безусловной эффективности непрямых антикоагулянтов у больных с МА имеется ряд проблем, ограничивающих их широкое применение. Среди них на первом месте стоит возможность геморрагических осложнений. В последние годы появились новые способы контроля за терапией непрямыми антикоагулянтами (МНО), уменьшающие риск кровотечений. Поэтому необходимо отработать безопасные режимы антикоагуляции для профилактики инсульта и системных ТЭ при длительной терапии непрямыми антикоагулянтами.
В исследование было включено 58 больных с пароксизмальной или постоянной формой МА, имеющих не менее одного фактора риска тромбоэмболии. Средний возраст составил 62,8±0,91. В качестве непрямого антикоагулянта применяли варфарин, стартовая доза составляла 2,5-5 мг/сут. Результаты терапии оценивали с помощью МНО, позволяющего контролировать эффективность и безопасность применения непрямых антикоагулянтов. Пациенты наблюдались в течении года. Наиболее серьезным осложнением при лечении непрямыми антикоагулянтами являются кровотечения (частота которых колеблется от 0,9% до 26,5%), связанные не только с изменениями свертываемости крови, но и с повышением проницаемости капилляров.
За время наблюдения: один больной был исключен в первый месяц терапии в связи с диагностированием опухоли желудка; у 1 больного варфарин был отменен через 7 месяцев терапии в связи с обострением язвенной болезни желудка и плохой переносимостью препарата; трое больных были исключены из исследования в связи с успешным проведением кардиоверсии и сохранением синусового ритма. Из-за развития геморрагических осложнений варфарин был отменен 3 больным: желудочно-кишечное кровотечение, гематурия, меноррагии. За время наблюдения
умерло 3 больных: внезапная сердечнососудистая смерть, фатальный инсульт, прогрессирующая сердечная недостаточность. В течении года терапию закончили 49 пациентов.
Среди пациентов высокого риска инсульт и транзиторной ишемической атаки (ТИА) в анамнезе достоверно чаще отмечались при постоянной форме МА, чем при пароксизмальной (р<0,05). Внутрипредсердные тромбы были выявлены у 5 (8,6%) больных с МА неклапанной этиологии. В анамнезе у них была артериальная гипертензия (АГ) и инфаркт миокарда. При пароксизмальной МА (п=17) внутрисердечные тромбы не были выявлены ни в одном случае, а при постоянной форме МА (п=41) - у 12,2%, причем у большинства из них отмечалась тахисистолическая форма МА.
За 1 год терапии варфарином был отмечен один эпизод ТЭ (0,8%) в год). Средняя частота случаев смерти, не связанной с ТЭ составила 1,72% в год. Фатальный ишемический инсульт произошел на первом году терапии у больного 64 лет с длительной АГ при средне интенсивном уровне гипокоагуляции (колебания индивидуального МНО=2,5-2,6).
Угрожающие жизни кровотечения и внутричерепные кровоизлияния не наблюдались. Наиболее часто отмечалась кровоточивость десен -2, носовые кровотечения -3, микрогематурия -2, у одного больного наблюдалось кровоизлияние в склеру. Эпизоды малых кровотечений отмены препарата не требовали, в указанных случаях уменьшалась доза варфарина. Таким образом, частота развития геморрагий в течении 1 года наблюдения составила 13,7%. Малые кровотечения, возникшие на первом году терапии, составили 10,3%, наибольшая их частота отмечалась в течение первого месяца - 3,4%, что связано с титрованием дозы варфарина.
В течение года наблюдалось 2 смертельных исхода: фатальный ишемичекий инсульт (частота ИИ на фоне варфарина составила 1% в год), в другом случае смерть наступила вследствие декомпенсации кровообращения на фоне длительно существующей АГ.
Терапевтические значения МНО в нашем исследовании имели 87% больных, у 13% больных пожилого возраста среднее значение МНО составляло 1,8±0,13, что было обусловлено сопутствующей патологией, терапией, влияющей на уровень антикоагуляции, эпизодами малых кровотечений. У 12,1% больных отмечалось бессимптомное повышение МНО>4,0. Более высокие средние и максимальные значения МНО наблюдались у больных с кровотечениями, отмечался шире разброс значений, что подтверждает наличие прямой зависимости развития кровотечений от интенсивности антикоагуляции. У больных с МА и высоким риском развития системных ТЭ уровень антикоагуляции по уровню МНО должен быть не менее 2,0. В группе больных с геморрагическими! осложнениями отмечено более высокое значение среднего квадратического отклонения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного.
По результатам однофакторного анализа из клинических и коагулогических показателей, с целыо поиска предикторов геморрагических
осложнений у больных с МА на фоне длительной терапии варфарином, были отобраны десять, для которых значение р (статическая значимость) было ниже 0,2: женский пол, возраст > 65 лет, АГ, ИБС, бессимптомное повышение МНО> 4,0, среднее МНО более 2,5, среднее значение 5 для МНО более 0,5, среднее значение 5 для показателя МНО более 1,0, прием пациентом более двух сердечно-сосудистых средств одновременно. Эти 10 признаков были включены в пошаговый дискриминантный анализ, по результатам которого было установлено, что бессимптомное повышение уровня МНО>4,0, прием трех и более лекарств одновременно и среднее значение 5 для показателя МНО более 1,0 являлись предикторами развития кровотечений на фоне длительной терапии варфарином .
Таким образом, антикоагулянтная терапия сопряжена с повышенным риском кровотечений, но при учете факторов риска, повышающих этот риск (возраст, интенсивность антикоагуляции, перенесенный инсульт, АГ, сопутствующая терапия), можно избежать геморрагических осложнений. Учет показаний и противопоказаний к назначению варфарина, выбор оптимального уровня гипокоагуляции для каждого больного под постоянным контролем показателей МНО (ежемесячно) повышает безопасность антикоагулянтной терапии. На стабильность антикоагулянтного действия варфарина оказывает влияние как характер питания, физическая активность, функциональное состояние печени и почек, наличие сопутствующей терапии, так и взаимодействие варфарина со многими лекарственными препаратами, которые могут как усиливать, так и ослаблять его антикоагулянтное действие. Первые месяцы лечения сопряжены с более высоким риском кровотечений (до 3%) вследствие неустойчивого уровня антикоагуляции при подборе оптимальной дозы препарата. Для обеспечения эффективной антикоагулянтной профилактики системных ТЭ при МА и уменьшения риска кровотечений следует придерживаться терапевтических значений МНО в диапазоне 2,0 - 3,0, имея в виду, что при МНО<2,0 риск инсульта начинает увеличиваться, а при МНО > 4,0 - возрастает риск геморрагических осложнений. Больные старше 75 лет должны получать щадящие режимы антикоагуляции (МНО 1,6-2,0). Анализ осложнений антикоагулянтной терапии показал отчетливое преимущество варфарина в профилактике системных ТЭ у больных с МА, за исключением лиц с высоким риском геморрагий. Предикторами развития кровотечений при длительной терапии варфарином являлись одновременный прием больным трех и более лекарств, бессимптомное повышение МНО более 4,0 и широкий разброс его значений (величина 5>1). .
Выводы. Риск тромбоэмболических осложнений обусловлен активацией тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, снижением антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы крови.
Варфарин является препаратом выбора, так как он обеспечивает более стабильное гипокоагуляционное воздействие на процесс свертывания крови. При назначении препарата необходим индивидуальный подбор дозы
для достижения оптимального уровня антикоагуляции с учетом факторов риска кровотечений.
Показатели исходного состояния плазменного, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза позволяют более полноценно учитывать факторы риска, подбирать дозу варфарина в терапевтическом диапазоне с помощью клинических значений МНО.
Варфарин в составе базовой терапии основного заболевания нормализует гемореологические расстройства, способствует более быстрому положительному ответу на терапию, снижает риск развития тромбоэмболических осложнений.
Варфарин и антитромбоцитарные препараты - аспирин, клопидогрель эффективны в профилактике и лечении тромбоэмболических осложнений, так как в комбинации они благотворно влияют на показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологию крови, однако комбинированная терапия сопровождается некоторым повышением риска кровотечений.
Совершенствование контроля за антикоагулянтной терапией с помощью показателя МНО для поддержания оптимального уровня гипокоагуляции позволяет выбирать наиболее эффективную и безопасную тактику лечения больных непрямыми антикоагулянтами, обеспечивает профилактику тромботических и- тромбоэмболических осложнений при минимальном риске геморрагических осложнений.
Использованные источники:
1. Авдеева Н.А., Калинин Н.Л. Контроль антикоагулянтной терапии. //Лаборатория. 1998, №9, с. 10-11.
2. Арутюнов Г.П. Современные подходы к профилактике тромбозов у больных с ХСН.//Сердечная недостаточность. 2004, том5, №2, с.96-98.
3. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А., Шойхет Я.Н. /Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия.М.: «Ньюдиамед», 2003, с.5-38.
4. М.Баркаган З.С., Момот А.П. /Диагностика и конторлируемая терапия нарушений гемостаза. М.: « Ньюдиамед-АО», 2001, с. 185.
5. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами.//Тромбоз, гемостаз и реология. 2000, №4(4), с. 16-22.
6. Бокарев И.Н.Атеросклероз - проблема современности./ЛГромбоз, гемостаз и реология. 2000, №1, с.6-7.
7. Виценя М.В.Система гемостаза у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте влияние эмоциональной и физической нагрузки. //Автореферат диссертации к.м.п. М., 2004.
8. Гордеев Н.А., Седов В.М., Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Ткаченко О.Б. //Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов.2004, №4, с.41-44.
9. Долгов В.В., Щетникович К.А., Добровольский А.Б.Лабораторный контроль терапии непрямыми антикоагулянтами с использованием МНО. Методические указания. М., 2003.
10. 3убаиров Д.М./Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: «ФЭН», 2000, 364с.
11. Кабеева Е.В., Бокарев И.Н. Оральные антикоагулянты-антивитамины К. Более полувека в медицине.//М., ММА им. И.М.Сеченова, 2000.
12. Калев О.Ф. Сравнительная оценка качества жизни больных ревматическими пороками сердца с протезированными митральными и аортальными клапанами.//Материалы V Межрегионального кардиологического форума «Профилактика и своевременное лечение - залог успеха в кардиологии». Нижний Новгород, 2001, с.77-79.
13. Козлова Т.В. Оценка риска геморрагических осложнений при длительном применении варфарина для профилактики рецидива венозного тромбоза.//Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. 2005, №3, с.60-61.
14. Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Аттауллаханова Д.М., Быкова Е.С., Титаева Е.В., Атьков О.Ю. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами у больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца (проспективное наблюдение). Часть I. Влияние 12-месячной терапии аценокумаролом на содержание D-димера, частоту тромбоза и показатели гемодинамики ушка левого предсердия. //Кардиология. 2004, №6, том 44, с. 19-25.
15. Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Аттауллаханова Д.М., Быкова Е.С., Титаева Е.В., Атьков О.Ю. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами у больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца (проспективное наблюдение). Часть II. Эффективность и безопасность 3-летней терапии./ЛСардиология. 2004, №6, с. 10-16.
16. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Практические аспекты терапии варфарином.//Русский медицинский журнал. 2005, т. 13, №19, с. 1246-1249.
17. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. /Под ред. Эмануэля В.Л., Гриценко В.В.СПб., 2002, с.22-26.
18. Лечение оральными антикоагулянтами. /Рекомендации Всероссий ской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А.Шмидта.-Б.А.Кудряшова. М., 2002.
