Антикоагулянтная терапия при хронической болезни почек и фибрилляции предсердий: ось вращения между полюсами риска Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Кобалава Ж.Д., Шаваров А.А.

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК И ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ: ОСЬ ВРАЩЕНИЯ МЕЖДУ ПОЛЮСАМИ РИСКА

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Частая коморбидность фибрилляции предсердий (ФП) и хронической болезни почек (ХБП) в общей популяции продемонстрирована во многих эпидемиологических исследованиях. Большинству пациентов с установленным диагнозом ФП рекомендоывана постоянная антикоагулянтная терапии (АКТ) с целью профилактики ишемического инсульта и тромбоэм-болических осложнений (ТЭО). При дисфункции почек на всех стадиях ХБП наблюдаются изменения в системе гемостаза,

связанные как с повышением протромбогенной активности, так и развитием коагулопатии, увеличивающей угрозу кровотечения. Поэтому у пациентов с ХБП и ФП важным аспектом АКТ является выбор оптимального антикоагулянта, обеспечивающего баланс между рисками инсульта и геморрагических осложнений, чему и посвящена данная статья.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, антикоагулянты, варфарин-индуцированная нефропатия, дабигатран

Сведения об авторах:

Кобалава Жанна Давидовна Д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики РУДН, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. E-mail: kobalava_zhd@rudn.university, тел. 8(499)134-6591

Автор, ответственный за связь с редакцией: Шаваров Андрей Анатольевич К.м.н., доцент, доцент кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики РУДН, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. E-mail: shavarov@yahoo.com, тел. 8(499)135-9177

И shavarov@yahoo.com

Для цитирования: Кобалава Ж.Д., Шаваров А.А. Антикоагулянтная терапия при хронической болезни почек и фибрилляции предсердий: ось вращения между полюсами риска. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Май 25; 2:64-72/ Kobalava Zh.D., Shavarov A.A. Anticoagulant therapy for chronic kidney disease and atrial fibrillation: the axis of rotation between the poles of risk. Eurasian cardiological journal. 2018, May 25; 2:64-72 [in Russian]

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов с терминальной хронической болезнью почек (ХБП) является высокой, достигая 27% у пациентов, находящихся на длительном гемодиализе [1-3]. Продвинутая ХБП так же взаимосвязана с ФП [4, 5]. Более того, ХБП часто устанавливается в сопутствующем диагнозе у пациентов с ФП [6]. Дисфункция почек запускает комплекс патофизиологических реакций, включающих как гипо-, так и гиперкоагуляцию [7]. Прослеживается тесная связь между ХБП и геморрагическими осложнениями, обусловленными приемом антикоагулянтной терапии (АКТ). Как следствие, выраженная ХБП рассматривается в качестве предиктора АКТ-ассоциированных кровотечений во многих шкалах риска [8-13]. С другой стороны, пациенты с ФП при наличии ХБП тяжелой и даже умеренной стадий отличаются более высоким риском ишемического инсульта и тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в сравнении с лицами с нормальной функцией почек [14, 15].

Данная статья посвящена вопросам выбора орального антикоагулянта (ОАК) у пациентов с ФП в сочетании с ХБП.

Распространенность хронической болезни почек и фибрилляции предсердий

Распространенность ХБП в общей популяции увеличивается с возрастом [16], а при развитии у пациентов ХБП повышается заболеваемость и смертность [14].

В ряде популяционных исследований было показано, что распространенность ФП повышается пропорционально ухудшению функции почек [4, 5, 17]. Так, например, в исследовании CRIC (n=3267) распространенность ФП в целом составила 18%, а при сравнении подгрупп у пациентов с СКФ <45 ФП встречалась на 4,4% чаще, чем у лиц с СКФ >45 мл/мин (р<0,001) [5]. В крупном Японском исследовании (n=41417) в зависимости от верхних, средних или нижних тертилей СКФ распространенность ФП была 0,9%, 1,2 и 2,8% соответственно [17]. В исследовании REGARDS, включавшем 26917 пациентов с документированной на электрокардиограмме (ЭКГ) ФП, распространенность аритмии сердца составила 1% у лиц без ХБП, 2,8% у пациентов с ХБП 1-2 стадии, 2,7% - при ХБП 3 стадии, 4,2% - при ХБП 3 стадии, а отношение шансов (ОШ) развития

ФП, скорректированное по возрасту, расе и полу, было 2,67 (95% доверительный интервал [ДИ] 2,04-3,48), 1,68 (95% ДИ 1,26-2,24) и 3,52 (95% ДИ 1,73-7,15) соответственно [4].

Альбуминурия, как показатель дисфункции почек, так же ассоциируется с повышенном риском развития ФП [18, 19]. В работе McManus D. и соавт., включавшей 965 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), при отношении альбу-мин/креатинин (А/К) в моче >15 мг/г распространенность ФП увеличивалась в 4,6 раза в сравнении с отношением А/К <7 мг/г [18]. В Голландском исследовании (n=7546) у пациентов с микроальбуминурией распространенность ФП была выше почти в 2 раза (относительный риск [ОР] 1,93; 95% ДИ 1,103,37; р<0,05) [19].

Хотя большинство исследований, изучавших ФП и ХБП, имели поперечный дизайн, схожие результаты были получены и в работах с продольным дизайном исследования. В исследовании Niigata (n=223877, средний возраст 61 год) в течение 6-летнего периода наблюдения ФП развилась у 2947 (1,3%) пациентов, а скорректированная частота развития ФП была 2,2 при СКФ >60 мл/мин и 5,2 на 1000 человеко-лет при СКФ <60 мл/мин (ОР 1,38; 95% ДИ 1,14-1,66; р<0,001) [20]. Риск развития ФП возрастал при более низкой исходной СКФ, и такая взаимосвязь сохраналась даже после исключения из анализа пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД).

В исследовании ARIC (n=10328), в котором период наблюдения был 10 лет, возникновение ФП de novo наблюдалось у 788 (7,6%) пациентов [21]. После корректировки по традиционным факторам риска, включавшим возраст, систолическое артериальное давление (САД), индекс массы тела, СД, в сравнении с лицами без дисфункции почек ОР развития ФП при ХБП 2, 3 и 4 стадий составил 1,29 (95% ДИ 1,05-1,58), 1,70 (95% ДИ 1,31-2,20) и 3,41 (95% ДИ 2,18-5,32) соответственно [21]. Вдобавок к этому частота ФП увеличивалась соразмерно росту альбуминурии, достигая 5,8, 14,6 и 26,6 случаев на 1000 человеко-лет при отношения А/К в моче <30, 30-299 и >300 соответственно (р <0,0001).

Альбуминурия в сочетании со сниженной СКФ повышает риск ФП. В упомянутом выше исследовании REGARDS альбуминурия увеличивала в 1,5 и 2,5 раза ОШ развития ФП в подгруппах с СКФ >60 и 30-59 мл/мин соответственно [4]. Сходным образом частота ФП увеличивалась при более низкой СКФ на каждую страту отношения А/К в моче в исследовании ARIC [21]. Например, у пациентов с отношением А/К 30-299 мг/г частота ФП возрастала с 8 до 30% по мере снижения СКФ от >90 до 15-29 мл/мин.

Распространенность ФП обычно выше у пациентов с тяжелой ХБП, требующей гемодиализа, и колеблется от 5 до 27% в зависимости от длительности диализной терапии, ассоциированных факторов риска и клинического варианта ФП [22, 23]. В соответствии с отчетами Американской национальной базы данных USRSD у пациентов на гемодиализе распространенность ФП возрасла с 3,5% в 1992 г. до 10,7% в 2006 г., что частично может быть объяснено старением популяции, и поэтому доля пациентов >85 лет за этот отрезок времени увеличилась с 10 до 22,5% [23]. Кроме того смертность среди пациентов, получающих диализную терапию, при наличии ФП повышается в 2 раза.

Таким образом, распространенность ФП выше у больных с, чем без ХБП. Увеличение риска развития ФП ассоциировано со снижением СКФ и выраженностью альбуминурия, сопро-

вождающих развитие ХБП. Возникновение ФП ухудшает прогноз пациентов с терминальной ХБП.

Влияние хронической болезни почек и фибрилляции предсердий на заболеваемость и смертность

Вследствии тесной взаимосвязи ФП со структурной патологией сердца влияние первой на заболеваемость и смертность не всегда удается четко проследить, т.к. в ряде клинических ситуаций трудно определить, обусловлено ли осложнение ФП или выраженным ремоделированием сердца и связанной с ним аритмией.

В сравнении с СКФ >59 у пациентов с СКФ 45-59 мл/мин в 1,2 раза выше скорректированный ОР смерти и в 1,1 раза выше ОР госпитализации, которые возрастают при СКФ <15 мл/мин до 5,9 и 3,1 раз соответственно [24]. Анализ базы данных USRSD показал, что у пациентов с терминальной ХБП ежегодная смертность составляет 5% при документированной ФП и только 2% при отсутствии аритмии [14]. Трехлетняя смертность у пациентов с терминальной ХБП, имеющих госпитализацию по поводу ФП, так же достоверно выше, чем в группе контроля (53 против 45%) [25]. Более того, в одном одноцентровом исследовании с продольным дизайном (n=149) показатель смерности за 4-летний период наблюдения у больных с терминальной ХБП и ФП был еще хуже: 81 против 29% у лиц без аритмии [26]. В исследовании REPOSI было показано, что у пациентов с ФП более высокие значения расчетной СКФ ассоциировались с более низким риском как госпитальной (ОР 0,96; 95% ДИ 0,94-0,99; р=0,011), так и трехмесячной смертности после выписки (ОР 0,97; 95% ДИ 0,94-1,00; р=0,038) [27].

Исследований о влиянии ФП на смертность пациентов с ХБП с менее продвинутыми, чем терминальная, стадиями нет, поэтому, даже не принимая в расчет, является ли ФП независимым предиктором или только фактором риска смерти, клиницисты должны четко представлять последствия данной аритмии у пациентов с ХБП, связанные со значимым повышением заболеваемости и смертности.

Риск инсульта у пациентов с хронической болезнью почек и фибрилляции предсердий

Инсульт и системные тромбоэмболии являются серьезными осложнениям ФП, и в одних работах было продемонстрировано повышение риска инсульта и ТЭО у пациентов с ХБП, получающих диализную терапию, при возникновении ФП [2830], хотя по результатам других исследований такой взаимосвязи не было установлено [16, 31].

В ретроспективном исследовании ATRIA (n=10908) у пациентов с ФП протеинурия увеличивала риск ТЭО на 54%, а прогрессирующее ухудшение СКФ ассоциировалось с повышением риска инсульта таким образом, что у пациентов с СКФ <45 мл/мин риск инсульта был выше на 39%, чем у лиц с нормальным функциональным состоянием почек [32].

Bonde A. и соавт. изучали у пациентов с ФП, включенных в Датский регистр, взаимосвязь между ХБП и риском ТЭО в зависимости индекса по шкале CHA2DS2VASc, а так же клиническую эффективность проводимой АКТ варфарином. Из 154229 пациентов с неклапанной ФП у 11128 (7,2%) больных была установлена нетерминальная ХБП, а у 1728 (1,1%) - терминальная ХБП, по поводу которой они получали гемодиализ,

пертонеальный диализ или была выполнена трансплантация почек [33]. У пациентов с ФП и терминальной ХБП, имевшим индекс по шкале CHA2DS2VASc >2, варфарин достоверно снижал относительный риск (ОР) смерти от всех причин на 15% (95% доверительный интервал [Ди] 0,72-0,99). В группе пациентов с нетерминальной ХБП и индексом по шкале CHA2DS2VASc >2 варфарин уменьшал ОР комбинированной конечной точки, включавшей фатальный инсульт и фатальное кровотечение, на 29% (95% ДИ 0,57-0,88), ОР сердечнососудистой смерти - на 20% (95% ДИ 0,74-0,88), а ОР смерти от всех причин - на 36% (95% ДИ 0,60-0,69) [33].

Объединенный анализ трех рандомизированных клинических исследований SPAF выявил взаимосвязь между дисфункцией почек и ТЭО у пациентов с ФП, не принимающих варфарин. Спустя 2 года наблюдения частота наступления комбинированной конечной точки, включавшей инсульт и ТЭО, была выше при сравнении лиц с и без ХБП (9,2 против 4,1%, р=0,004) [34]. В небольшом одноцентровом исследовании, включавшем 387 пациентов с ФП, было показано, что ХБП ассоциировлась с повышенным риском инсульта независимо от исходного индекса по шкале CHADS2 [35].

У пациентов с индексом риска ТЭО по шкале CHADS2=6 ежегодная частота инсультов составляет 18,2% [36], но при отсутствии всех факторов риска этой шкалы в случайной выборке пациентов с ФП и терминальной ХБП частота инсультов колеблется от 17,4 до 24% в год [8, 26]. Поэтому шкала шкале CHADS2 может не дооценивать риск инсульта и ТОЭ у пациентов с ХБП.

С другой стороны, результаты некоторых исследований показывают, что ФП повышает риск инсульта и ТЭО у больных с ХБП. В исследовании DOPPS у пациентов с терминальной ХБП с ФП было связано увеличение ОР инсульта или цереброва-скулярных событий на 28% (95% ДИ 1,01-1,62; р=0,048) [37]. В исследовании Vazquez E. и соавт., в котором в течение 4 лет наблюдалось 256 пациентов с терминальной ХБП на гемодиализе, ФП исходно была у 31 пациента, а еще у 28 аритмия развилась в течение среднего 2-летнего периода наблюдения. В общей сложности ФП увеличивала риск смерти в 1,7 раза, а риск инсульта - в 9,8 раза [29]. В другом продольном клиническом исследовании, наблюдавшем 488 пациентов на длительном гемодиализе, при наличии ФП смертность была выше на 21% [38].

Guo Y. и соавт. показали, что у лиц с ФП и СКФ <60 мл/мин последующее ухудшение функции почек ассоциировалось с увеличением риска серьезных клинических событий [39]. Так, абсолютное или относительное снижение СКФ >25 мл/ мин повышало риск инсульта более чем в 2 раза в сравнении с лицами, у которых фунциональное состояние почек было стабильным на протяжении 6 мес. наблюдения.

Некоторые авторы в своих работах доказали, что СКФ может быть не только независимым предиктором смертности при инсульте [40], но и предсказывать у пациентов после инсульта неблагоприятные клинические исходы, такие как усиление неврологического дефицита, плохое функциональное восстановление [41, 42].

В совокупности полученные данные позволяют говорить о том, что у пациентов с ФП нарушение функции почек увеличивает риск ТЭО, что связано с изменениями в свертывающей системе крови и дисфункцией тромбоцитов при ХБП, сопровождающимися усилением как вензного, так и артериального тромбообразования [43].

Применение варфарина у больных с фибрилляция предсердий и хронической болезнью почек

Текущие рекомендации по профилактике инсульта и ТЭО основываются на выводах проспективных когортных исследований и предполагают экстраполяцию их результатов на общую популяцию пациентов с ФП, при этом доказательная база эффективности АКТ у лиц с тяжелой дисфункцией почек не достаточна, т.к. СКФ <30 мл/мин являлась критерием для исключения пациентов из рандомизированных исследований. Тем не менее, назначение ОАК, в особенности варфарина, у пациентов с продвинутой ХБП варьирует от 2% в Германии до 37% в Канаде [37]. Такая гетерогенность отражает неопред-ленность между риском и пользой в применении АКТ у данной категории пациентов.

У большинства пациентов с ФП терапия варфарином эффективна в снижении риска ишемического инсульта и ТЭО. Однако влияние дисфункции почек на эффекты варфарина у пациентов с ФП долгое время оставались неизученными.

Abbott K. и соавт. в ретроспективном исследовании, включавшем 3374 пациента на гемодиализе, из которых у 123 в период наблюдения были госпитализации по поводу ФП, обнаружили, что кумулятивная смертность от всех причин была достоверно ниже у больных, получавших варфарин, чем у тех, кто не принимал АВК (ОР 0,36; 95% ДИ 0,16-0,82; р=0,014) [25]. Olesen J. и соавт. у пациентов с ФП, включенных в Датский регистр, продемонстрировали достоверное снижение риска ТЭО как в целом, так и в группе больных с терминальной ХБП. При сравнении пациентов с и без ХБП варфарин снижал ОР инсульта и ТЭО на 24% (95% ДИ 0,640,91; р=0,003) [44].

Однако результаты других исследований показали, что варфарин может быть потенциально опасным у пациентов с терминальной ХБП [23, 45, 46]. В крупных обсервационных исследованиях у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, назначение варфарина повышало боле чем в 2 раза риск ишемического инсульта в сравнении с лицами, не получавшими АВК.

У пациентов с ФП и нетерминальной ХБП эффективность терапии варфарином в профилактике инсульта и ТЭО очевидна, о чем свидетельствуют результаты трех обсервационных исследований [44, 47, 48]. При этом в Датском когортном исследовании АКТ варфарином достоверно увеличивала риск кровотечений на 36%, а при сочетании варфарина с аспирином это риск увеличивался до 63% [44].

Vazquez E. и соавт. 2003 г. в рамках одноцентрового исследования, включавшего 29 пациентов с терминальной ХБП, одними из первых установили связь между АКТ варфарином и кровотечениями [9]. Было показано, что ежегодная частота кровотечений у пациентов, не принимающих ОАК, составила 11%, у пациентов, получающих дезагреганты, - 16%, а у больных, получающих АВК, - 26%. Из 13 пациентов, получавших варфарин, у 10 были зарегистрированы большие кровотечения, источником которых, в основном, был желудочно-кишечный тракт. Авторы работы отмечают, что международное нормализованное отношение (МНО) у этих пациентов превышало рамки терапевтического диапазона, но ни одно из геморрагических осложнений не было фатальным.

В исследовании Limdi N. и соавт. (n=578) оценивалось влияние функционального состояния почек на режим дозирования варфарина, адекватность гипокоагуляции и риск геморрагических осложнений [49]. Связанный с ФП риск ТЭО явился пока-

занием к назначению АКТ у 134 (40%) пациентов с СКФ >60 мл/ мин, у 99 (56%) - с СКФ 30-50, у 23 (43%) - с СКФ <30 мл/мин. Пациенты с тяжелой ХБП получали достоверно более низкие дозы варфарина в сравнении с пациентами с ХБП умеренной и легкой стадий (3,9 [3,5-4,4] против 4,3 [4,0-4,6] против 4,8 [4,6-5,0] мг/сут соответственно, р =0,0002) вне зависимости от генотипов CYP2C9 и VKORC1, определяющих фармакокинети-ческие параметры метаболизма варфарина. Так же результаты этой работы показали, что время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона 2-3 было наименьшим у пациентов с тяжелой ХБП, что увеличивало риск гиперкоагуляции (МНО >4, p=0,052). Доли пациентов с целевым значением МНО при СКФ >60, СКФ 30-50 и СКФ <30 мл/мин были 49,7, 45,7 и 45,6% соответственно (р =0,049). Пациенты с тяжелой ХБП имели в 2,4 раза (95% ДИ 1,1-5,3) выше риск больших кровотечений, чем лица с ХБП умеренной и легкой стадий.

В реальной клинической практике ХБП, особенно у пациентов пожилого возраста, имеет независимиую ассоциацию с более редким назначением АКТ. Результаты исследования REPOSI продемонстрировали взаимосвязь между сниженной СКФ и более низким процентом назначения ОАК [27]. Вероятность АКТ-ассоциированных кровотечений при ФП особенно высока у пациентов с терминальной ХБП. Данные Итальянского нефрологического регистра пациентов с ФП, находящихся на хроническом гемодиализе, показал, что индекс по шкале CHADS2 не является основанием для развертывания терапии антагонистом витамина К (АВК), и только постоянная форма ФП служит фактором, имеющим положительную связь с назначением варфарина. Поэтому получают терапию АВК менее 50% пациентов с ФП [50]. Такая специфическая группа пациентов характеризуется очень высокой смертностью, а терапия АВК улучшает их выживаемость, при этом пациенты с наивысшем временем нахождения МНО в терапевтическом диапазоне имели наименьшую частоту кровотечений [51].

Несмотря на то, что повышенный риск кровотечений часто ставит под сомнение выбор в пользу назначения ОАК, практикующие врачи должны помнить, что клинический эффект АКТ в снижении смертности и ТЭО превышает неблагоприятный риск возможных кровотечений, особенно у пациентов как со старческой астенией, так и с ХБП [44].

Варфарин-индуцированная нефропатия

Побочные эффекты, связанные с передозировкой вар-фарина, в отношении функции почек хорошо известны и включают гематурию, петехии и экхимозы, геморрагический васкулит, интерстициальный нефрит [52, 53]. В последние годы появилось описание еще одного осложнения АВК, так называемой варфарин-ассоциированной нефропатии (ВАН), которая заключается в увеличении уровня креатинина >26,5 мкмоль/л при повышении в пределах недели после повышения МНО >3 без очевидных признаков кровотечения [54].

В одном из первых наблюдений острого почечного повреждения (ОПП) констатировалась связь коагулопатии, обусловленной приемом варфарина, с истончением клубочковой ба-зальной мембраны (КБМ) и последующей распространенной тубулярной обструкцией [55]. Позже подобный синдром был описан у пациентки с неактивной системной красной волчанкой, у которой так же выявлялось утолщение КБМ [56]. Механизм развития ВАН у таких пациентов включает избыточную гипокоагуляции (МНО 6-9), при которой у больных развивается патологическое истончение или утолщение КБМ, что в обоих случаев определяет спонтанную массивную гематурию [57].

Brodsky S. и соавт. у 9 пациентов с ХБП, у которых имели место ОПП на фоне умеренной гипокоагуляции (МНО 4,4±0,7) и гематурия, выполнили биопсию почек, продемонстрировавшую тяжелую и распространенную тубулярную обструкцию эритро-цитарными цилиндрами при нормальном или минимально измененном строении гломерулярного аппарата [58]. Т.е. доказанная при биопсии клубочковая гематурия носила непредвиденный характер. Кроме того, у большей части пациентов функция почек не восстановилась или улучшилась незначительно. Следующим этапом эта группа авторов выполнила ретроспективный анализ данных 4-летней нефрологической программы, наблюдавшей 103 пациентов с ХБП 2-4 стадий, из которых у 49 был зафиксирован хотя бы один эпизод МНО >3 [59]. Из 49 у 18 (37%) пациентов обнаружилось непредвиденное повышение креатинина >26,5 мкмоль/л в пределах той недели, когда МНО на фоне приема варфарина было >3, и в этой группе пациентов отмечалась более ускоренная прогрессия ХБП [59].

Схожие результаты были получены при анализе более представительной выборки из 4006 пациентов, получавших вар-фарин [54]. Варфарин-ассоциированная нефропатия была отмечена у 33% пациентов с установленной ХБП и у 16,5% с сохранной функцией почек. К факторам риска развития ВАН были отнесены возраст, предшествующая ХБП, артериальная гипертония (АГ), СД, диабетическая нефропатия и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Больные с ВАН чаще получали аспирин (35 против 28%, р=0,001). Пятилетняя выживаемость была достоверно ниже у пациентов с ВАН, чем у лиц без данного осложнения (58 против 73%, р<0,001). Наивысший риск смерти был в первых неделях после повышения МНО >3 (ОР в 1-ую неделю 3,65; 95% ДИ 2,81-4,75), после чего ОР прогрессивно снижался, теряя статистическую значимость спустя 6 мес.

Таким образом, при назначении терапии АВК у врачей должна быть настороженность в отношении потенциального варфарин-ассоциированного ОПП, которое может развиться у пациентов без анамнеза ХБП и сопряжено с повышеной смертностью.

Балансирование между полярными рисками инсульта и кровотечений

Пациенты с ФП и ХБП представляют собой специфическую группу. Многие патофизиологические механизмы изменяются при дисфункции почек [60, 61], что приводит на всех стадиях ХБП (но особенно при терминальной) к парадоксальным сдвигам в системе гемостаза как в сторону повышения про-тромбогенной активности, увеличивающей риск ТЭО, так и в сторону коагулопатии с повышенной угрозой кровотечения [7, 9, 14, 26, 61]. Этим объясняется высокая частота и ишеми-ческих инсультов, и геморрагических осложнений у данной категории пациентов. В практическом аспекте позитивный эффект ОАК перевешивает опасность кровотечений. Даже в общей популяции пациентов с ФП имеется небольшая зона U-образного распределения в пределах МНО от 2 до 3 для предотвращения ишемических инсультов и избежания геморрагических событий [62]. Оптимальный диапазон уровня МНО для пациентов с ХБП остается неизвестным.

Применение дабигатрана у пациентов с фибрилляция предсердий и хронической болезнью почек

Как известно, все новые ОАК (НОАК) частично элиминируется почками. Sardar P. и соавт. опубликовали результаты

мета-анализа 10 крупных рандомизированных клинических исследований III фазы, в который было включено 40693 пациента с ФП и легкой (СКФ 50-79 мл/мин) или умеренной (30-49 мл/мин) дисфункцией почек, и в котором оценивались эффективность и безопасность НОАК (дабигатрана, риварок-сабана и апиксабана) в сравнении с варфарином [63]. У пациентов с легкой дисфункцией почек в сравнении с варфарином НОАК достоверно снижали риск инсульта и ТЭО на 30% (95% ДИ 0,64-0,92), а риск больших и клинически значимых небольших кровотечений на 29% (95% ДИ 0,72-0,90). У пациентов с умеренной дисфункцией почек отмечалось достоверное уменьшение риска ТЭО (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,92) при отсутствии различий в профиле безопасности (ОР 0,82; 95% ДИ 0,59-1,14). Анализ чувствительности двух дозовых режимов дабигатрана 150 и 110 мг 2 р/сут показал сопоставимость результатов с первичными исследованиями данного препарата.

В ретроспективном анализе исследования RE-LY у пациентов с ФП сопоставлялись эффективность и безопасность двух доз дабигатрана (n=6004), назначаемых в соответствии с инструкцией по применению, в сравнении с варфарином (n=6022). При индивидуальном выборе дозы 110 (29% случаев) или 150 мг (71% случаев) 2 р/сут лечение дабигатраном сопровождалось достоверным снижением риска ишемического инсульта и ТЭО (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60-0,91), геморрагического инсульта (ОР 0,22; 95% ДИ 0,11-0,44), смерти от всех причин (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,98) и смерти от сосудистых причин (ОР 0,80; 95% ДИ 0,68-0,95), больших кровотечений (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73-0,98), жизнеугрожающих больших кровотечений (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58-0,91), внутричерепных кровотечений (ОР 0,28; 95% ДИ 0,17-0,45), любых кровотечений (ОР 0,86; 95% ДИ 0,81-0,92), при этом риск больших желудочно-кишечных кровотечений был сопоставим (ОР 1,23; 95% ДИ 0,96-1,59) [64].

В субанализе исследования RE-LY (n=17951) по заранее предусмотренным переменным Hijazi Z. и соавт. изучали частоту клинических исходов в зависимости от функции почек у пациентов, получавших по поводу ФП дабигатран или варфарин [65]. Было отмечено повышение частоты инсультов, ТЭО, кровотечений и летальных исходов по мере ухудшения функции почек. В сравнении с варфарином частота ишемических инсультов и ТЭО была ниже при использовании дабигатрана в дозе 150 мг 2 р/сут и сопоставимой при назначении дабигатрана в дозе 110 мг 2 р/сут без значимой гетерогенности в подгруппах с СКФ >80, 50-80 и СКФ <50 мл/мин (р =0,1). Терапия дабигатраном в дозе 110 мг 2 р/сут сопровождалась меньшим риском больших кровотечений во всех подгруппах СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта (р=0,06), и ассоциировалась с достоверным снижением данного риска (ОР 0,41; 95% ДИ 0,27-0,62; р=0,0012) у пациентов в подгруппе с СКФ >80 мл/мин, рассчитанной по формуле CKD-EPI. В отношении дабигатрана в дозировке 150 мг 2 р/сут можно отметить так же отсутствие значимых различий в частоте больших кровотечений во всех подгруппах СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта, в сравнении с варфарином и достоверное уменьшение риска больших кровотечений (ОР 0,59; 95% ДИ 0,41-0,84; р=0,005) в подгруппе с СКФ >80 мл/ мин, рассчитанной по формуле CKD-EPI.

В под-исследовании RE-LY, включавшем 16490 пациентов пожилого возраста с ФП, было выявлено, что в течение 30-месячного периода наблюдения СКФ снижалась более значимо на терапии варфарином (-3,7±0,2 мл/мин), чем дабигатраном в дозе 110 мг (-2,6±0,2 мл/мин, р=0,0009) и в дозе

150 мг (-2,5±0,2 мл/мин, р=0,0002) [66]. Снижение СКФ >25% с меньшей вероятностью было характерно для дабигатрана в дозе 110 мг (ОР 0,81; 95% ДИ 0,69-0,96; р =0,017) и в дозе 150 мг (ОР 0,79; 95% ДИ 0,68-0,93; р =0,006) в сравнении с варфарином на протяжении более чем 18-месячного периода наблюдения. В целом пациенты с ФП при наличии СД имели более низкий уровень СКФ, чем лица без СД (64,0 против 66,4 мл/мин, р<0,0001), и более значимое ухудшение функции почек. К 30 мес. наблюдения снижение СКФ при сопутствующем СД было выше у пациентов, принимавших варфарин, а не дабигатран (р<0,005). Следует отметить ассоциацию более быстрого снижения СКФ с предшествующей АКТ варфарином и слабым контролем уровня гипокоагуляции (время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне <65%). Пациенты с избыточной гипокоагуляцией (МНО >3) на фоне приема варфарина так же отличались более выраженным снижением СКФ, чем лица с целевым или низким (<2) уровнем МНО.

В одно из последних ретроспективных когортных исследований с использованием медицинской базы данных МЫюаге с ноября 2011 по декабрь 2013 гг. было включено 18441 пациентов с ФП для сравнительной оценки эффективности и безопасности дабигатрана 150 мг 2 р/сут против ривароксабана 20 мг 1 р/сут, дабигатрана 75 мг 2 р/сут против ривароксабана 15 мг 1 р/сут [67]. Достоверных различий в частоте ишеми-ческих инсультов между группами сравнения не было выявлено. Ривароксабан в дозе 20 мг в сравнении с дабигатраном в дозе 150 мг ассоциировался с более высокими рисками развития других ТЭО (ОР 1,28; 95% ДИ 1,14-1,44), больших кровотечений (ОР 1,32; 95% ДИ 1,17-1,50) и смерти (ОР 1,36; 95% ДИ 1,19-1,56). Риски ТЭО, не включающих инсульт (ОР 1,37; 95% ДИ 1,15-1,62), больших кровотечений (ОР 1,51; 95% ДИ 1,25-1,82), смерти (ОР 1,21; 95% ДИ 1,04-1,41) при использовании низких доз так же были выше у ривароксаба-на, чем у дабигатрана.

После коррекции по индексу соответствия в группах оптимальных доз дабигатрана и ривароксабана доля пациентов с ХБП составила 27%, а в группах безопасных доз - 52%. В подгруппах пациентов с ФП и ХБП профиль безопасности ривароксабана в дозе 20 мг был менее благоприятным, чем дабигатрана в дозе 150 мг в отношении рисков больших кровотечений (ОР 1,34; 95% ДИ 1,10-1,64), любых кровотечений (ОР 1,17; 95% ДИ 1,06-1,29) и смерти от всех причин (ОР 1,33; 95% ДИ 1,09-1,63), так же как и ривароксабана в дозе 15 мг против дабигатрана в дозе 75 мг в отношении рисков больших кровотечений (ОР 1,48; 95% ДИ 1,17-1,88) и любых кровотечений (ОР 1,34; 95% ДИ 1,18-1,52).

Таким образом, в сравнении с другими НОАК дабигатран является единственным препаратом, режимы дозирования которого были полноценно изучены с применением метода рандомизации, что дает возможность осуществлять индивидуализированный подход к выбору дозы дабигатрана, исходя из соотношения эффективность/безопасность. У пациентов с ФП, получающих терапию ОАК, наблюдается снижение функции почек, которое в сравнении с варфарином менее выражено у лиц, принимающих дабигатран. Эффективность терапии дабигатраном в дозе 150 и 110 мг 2 р/сут не зависит от уровня СКФ. При сопоставимой эффективности в профилактике ишемических инсультов дабигатран превосходит ри-вароксабан в снижении риска других ТЭО, смерти и больших кровотечений, при этом более выгодный профиль безопасности дабигатрана в обеих дозировках сохраняется при наличии у больных ХБП.

Обсуждение

Сочетание дисфункции почек и ФП является частым, и конкурентное сосуществование этих двух патологий приводит к парадоксальному увеличению риска ТЭО и кровотечений.

Как параметр тяжелая дисфункция почек у пациентов с неклапанной ФП не входит в рекомендованную шкалу оценки риска кардиоэмболического инсульта CHA2DS2VASc, буквы акронима которой обозначают два больших фактора риска (возраст >75 лет и предшествующий инсульт), за каждый из которых начисляют по 2 балла, и шесть малых факторов риска (ХСН с систолической дисфункцией, АГ, СД, сосудистые заболевания, возраст от 65 до 74 лет и женский пол) с присуждением за каждый по 1 баллу [68]. При очередной рестратификации риска последнюю букву «с» в акрониме CHA2DS2VASc можно было бы предложить расшифровывать как «хроническая (chronic) болезнь почек тяжелой стадии» с оговоркой, что функция почек не является статической и может ухудшаться с течением времени, особенно у пациентов пожилого возраста с множественной коморбидной патологией и сопутствующей медикаментозной терапией.

Одновременно несколько факторов риска инсульта шкалы CHA2DS2VASc являются таковыми и для кровотечений, а 3 общепринятых шкалы оценки риска кровотечений HAS-BLED, ATRIA и ORBIT в качестве параметра включают дисфункцию почек [69-71]. Здесь важно подчеркнуть, что формально шкалы риска кровотечений не были валидизированы в популяции пациентов с ФП, имеющих ХБП 4-5 стадий, поэтому с осторожностью должны применяться у данной категории больных.

Ориентируясь на то, что пациенты с ФП и умеренной или тяжелой дисфункцией почек имеют повышенный риск и инсульта, и кровотечений, и на отсутствие достаточной доказательной базы, т.к. пациенты со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин не включались в рандомизированные клинические исследования [2], выбор ОАК, обеспечивающего хорошо контролируемую гипокоагуляцию, является оптимальным подходом к их лечению. В случае назначения варфарина баланс между рисками инсульта и кровотечения самым тесным образом связан с качеством контроля гипокоагуляции, и с этой позиции время нахождения МНО, целевой уровень которого в пределах 2,0-2,5 будет наиболее приемлемым, в рамках терапевтического диапазона должно быть более 70% [72].

Во многих работах у пациентов с ФП и ХБП терапия вар-фарином с индивидуальным подбором доз обладает более значимым протективным эффектом в отношении инсультов и ТЭО в сравнении с плацебо [15, 37, 39]. Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что в сравнении с плацебо или аспирином АКТ варфарином снижает общую смертность на 26% [34]. Тем не менее некоторые авторы выделяют ослабляющие позитивный эффект варфари-на факторы, к числу которых относят возраст пациентов <65 лет, нормальный вариант ЭКГ, систолическое артериальное дваление <130 мм рт.ст, отсутствие сопутствующего СД [2].

У пациентов с ФП и терминальной ХБП, находящихся на гемодиализе, в некоторых исследованиях терапия варфарином ассоциировалась с повышенным риском ишемического инсульта. Как было показано в работе Winkelmayer W. и соавт., такое повышение частоты ишемических инсультов скорее является вторичным по отношению к геморрагическим инсультам и не связано с тромбоэмболическими церебральными событиями [23]. Другим объяснением повышенного риска

инсульта среди пациентов, принимающих варфарин, может служить отсутствии качественного контроля уровня МНО, что создает предпосылки к уменьшению времени нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона [45]. Тем не менее для полного понимания таких негативных результатов АКТ варфарином необходимы дальнейшие рандомизированные исследования.

Варфарин ответственен за треть экстренных госпитализаций, связанных с развитием лекарственных побочных эффектов, у пациентов старше 65 лет, причем около половины этих госпитализаций отмечается среди лиц старше 80 лет [73]. Одним из осложнений, обусловленным приемом АВК, является ВАН, которая может развиться у любого пациента независимо от исходной функции почек и взаимосвязана с более высокой смертностью [54]. По данным Brodsky S. и соавт. ВАН развивается у трети пациентов, имеющих в анамнезе ХБП, и у 1/6 части больных с сохранной функцией почек [54].

Применение НОАК при умеренной и тяжелой дисфункции почек могло бы упростить ведение пациентов с ФП такой высокой категории риска. Недавно выполненный мета-анализ продемонстрировал более высокую эффективность и безопасность дабигатрана, ривароксабана и апиксабана в сравнении с варфарином при легкой и умеренной дисфункции почек [63]. Однако польза и безопасность НОАК требуют дальнейшего подтверждения в рандомизированных клининческих исследованиях.

Hijazi Z. и соавт. [65] показали возможность достижения эффективной и безопасной гипокоагуляции на фоне приема дабигатрана в условиях сравнения с АКТ, применяющей оптимальные дозы варфарина, в рамках рандомизированного исследования без заранее предусмотренного снижения доз ОАК, как это было спланировано в исследованиях ROCKET-AF и ARISTOTLE [74, 75]. При этом эффект дабигатрана не зависел от уровня СКФ.

Частота кровотечений увеличивается по мере прогрессиро-вания дисфункции почек у пациентов на фоне приема варфа-рина или НОАК безотносительно к степени и вариабельности их почечной экскреции [13]. Риск кровотечения у пациентов со сниженной функцией почек определяется многими факторами, включая дисфункцию тромбоцитов, эндотелиальную дисфункцию, коагулопатию, сопутствующие заболевания и лекарственные взаимодействия [2]. Помимо дисфункции почек другим значимым фактором риска геморрагических осложнений у пациентов с ФП и ХБП является возраст, который включен в формулы расчета СКФ [76].

Снижение СКФ согласно формуле расчета CKD-EPI составляет приблизительно 1 мл/мин в год, хотя это уменьшение, как было показано в работе Böhm M. и соавт., более значимо в течение 30-месячного периода наблюдения на терапии варфарином, чем дабигатраном [66]. Начиная с 6 мес. наблюдения, выход за рамки терапевтического диапазона, особенно в случаях чрезмерного повышения МНО, предшествующая терапия АВК определяли более значимое снижение СКФ у пациентов, получавших варфарин, в сравнении с двумя дозами дабигатрана. Это может служить одним из оснований рекомендовать назначение дабигатрана вместо варфарина пациентам с ХБП легкой и умеренной стадий.

Более значимое ухудшение функции почек наблюдалось при сопутствующем СД, однако наличие данной патологии не влияло на достоверность разлчиий в снижении СКФ между группами варфарина и дабигатрана. Прогрессирующее ухудшение функции почек наблюдается у пациентов пожилого возраста с ФП, и этот процесс ускоряется при СД [77]. В ис-

следовании Bohm M. и соавт. годичное снижение СКФ составило -1,15 мл/мин в общей популяции пациентов с ФП и -1,71 мл/мин у лиц с СД, что согласуется с данными других авторов, изучавшими данный вопрос у лиц пожилого возраста.

Непрямое сравнение результатов рандомизированных исследований RE-LY и ROCKET-AF показало, что у пациентов с неклапанной ФП дабигатран более значимо снижает риск инсульта и ТЭО, чем ривароксабан (ОР 1,35; 95% ДИ 1,02-1,78), при отсутствии значимых различий между двумя сравниваемыми НОАК в частоте ишемических инсультов (ОР 1,33; 95% ДИ 0,98-1,78) и кровотечений (ОР 1,12; 95% ДИ 0,92-1,37) [78, 79]. В условиях реальной клинической практики Hernandez I. и соавт. не обнаружили достоверных различий в снижении частоты ишемических инсультов между дабигатраном и ри-вароксабаном, но установили более низкий риск геморрагических осложнений (за исключением внутричерепных кровотечений, частота которых была сопоставима) при назначении дабигатрана в дозе 150 и 75 мг 2р/сут, и это соотношение рисков между дабигатраном и ривароксабаном сохранялось даже при наличии у пациентов ХБП [67].

Американское управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило использование дабигатрана в дозе 75 мг 2 р/сут у пациентов с ФП и СКФ 15-30 мл/мин [80]. Однако данный параграф не согласуется с Европейскими рекомендациями [68], которые ограничивают назначение дабигатрана, впрочем как ривароксабана и апиксабана, при СКФ <30 мл/мин в связи с отсутствием рандомизированных исследований у данной категории больных. При умеренной дисфункции почек использование сниженной дозы дабигатарана 110 мг 2 р/сут рекомендовано лишь определенным группам больных: лицам >80 лет; лицам в возрасте 75-80 лет, имеющим высокий риск кровотечений (HAS-BLED >3 баллов); лицам, исходно получающим верапамил [68].

Четырехчасовая сессия диализной терапии элиминирует 68% дозы дабигатрана [81]. Поэтому, c одной стороны, да-бигатран противопоказан пациентам с терминальной ХБП, а с другой, - гемодиализ может использоваться в случае развития геморрагических осложнений на фоне приема ингибитора тромбина, уменьшая продолжительность и тяжесть кровотечения.

Таким образом, вследствие старения популяции и увеличения доли лиц пожилого возраста необходимость лечения пациентов с ФП, имеющих сопутствующую ХБП, в повседневной клинической практике неуклонно растет. В сравнении с сохранной функцией почек пациенты с ФП и ХБП, получающие АКТ, имеют повышенный риск инсульта и кровотечений независимо от класса антикоагулянта, будь то АВК или НОАК. Эффективность АВК у больных с нетерминальной ХБП очевидна, однако в сравнении с варфарином дабигатран дает дополнительные клинические преимущества этой группе пациентов. Необходимы проспективные рандомизированные исследования для создания четких рекомендаций по АКТ у пациентов с ХБП, требующих диализной терапии или трансплантации почек.

Заключение

Оптимизация АКТ у пациентов с ФП и ХБП является сложной проблемой, т.к. наличие ХБП, с одной стороны, повышает риск инсульта и ТЭО, с другой стороны, - увеличивает риск смерти и кровотечения, что ставит практикующего врача перед необходимостью разрешения конфликта двух полярных рисков. Антикоагулянты уменьшают риск кардиоэмболического инсульта, связанный с ФП, но при этом усугубляют риск крово-

течений, который и без ОАК высокий вследствие дисфункции почек. Поэтому ОАК у пациентов с ФП и ХБП должен отвечать, по крайней мере, двум требованиям: оптимальной эффективности и максимально возможной безопасности. Варфарин доказал свою эффективность у пациентов с ФП и нетерминальной ХБП, но для обеспечения качественного контроля ги-покоагуляции и сохранения приемлемого риска кровотечений необходимы определенные усилия как стороны пациента, так и лечащего врача. Избыточная гипокоагуляция на фоне приема АВК содержит потенциальную угрозу возникновения необратимой или частично обратимой варфарин-ассоциированной нефропатии, которая выявляется у трети пациентов с установленным диагнозом ХБП и повышает смертность.

Снижение с течением времени СКФ у пациентов с ФП, получающих терапию ОАК, менее выражено у лиц, получающих дабигатран, в сравнении сравнении с варфарином. Для профилактики инсультов и ТЭО у пациентов с неклапанной ФП рекомендуется использование оптимальной дозы дабигатрана 150 мг 2 р/сут, доказавшей превосходство в снижении риска ишемического и геморрагического инсультов, так же как и в улучшении других клинических исходов, в сравнении с варфарином. С учетом возраста и функционального состояния почек с клинической точки зрения с целью улучшения безопасности целесообразным представляется снижение дозы дабигатрана до 110 мг 2 р/сут у пациентов категории высокого риска кровотечения. Эффективность терапии дабигатраном в дозе 150 и 110 мг 2 р/сут не зависит от уровня СКФ. При сопоставимой эффективности в предотвращении инсультов риск кровотечений на АКТ дабигатраном достоверно ниже, чем ривароксабано, и более выгодный профиль безопасности дабигатрана в обеих дозировках сохраняется у пациентов с ФП при сопутствующей ХБП.

ЛИТЕРАТУРА

1. Banerjee A., Marin F., Lip G.Y. A new landscape for stroke prevention in atrial fibrillation: focus on new anticoagulants, antiarrhythmic drugs, and devices. Stroke, 2011;42:3316-22.

2. Marinigh R, Lane D.A., Lip G.Y. Severe renal impairment and stroke prevention in atrial fibrillation: implications for hromboprophylaxis and bleeding risk. J Am Coll Cardiol. 2011;57:1339-48.

3. Reinecke H, Brand E, Mesters R, et al. Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2009;20:705-11.

4. Baber U, Howard V.J., Halperin J.L., et al. Association of chronic kidney disease with atrial fibrillation among adults in the United States: REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:26-32.

5. Soliman E.Z., Prineas R.J., Go A.S., et al.; Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Group. Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Group. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J. 2010;159:1102-7.

6. Pavord S., Myers B. Bleeding and thrombotic complications of kidney disease. Blood Rev. 2011;25:271-8.

7. Falga C, Capdevila J.A., Soler S, et al; RIETE Investigators. Clinical outcome of patients with venous thromboembolism and renal insufficiency: findings from the RIETE registry. Thromb Haemost. 2007;98:771-6.

8. Bos M.J., Koudstaal P.J., Hofman A, Breteler M.M. Decreased glomerular filtration rate is a risk factor for hemorrhagic but not for ischemic stroke: the Rotterdam study. Stroke.

2007;38:3127-32.

9. Vazquez E., Sanchez-Perales C, Garcia-Cortes M.J., et al. Ought dialysis patients with atrial fibrillation be treated with oral anticoagulants? Int J Cardiol. 2003;87:135-9.

10. Clark N. Low-molecular-weight heparin use in the obese, elderly, and in renal insufficiency. Thromb Res. 2008;123:58-61.

11. Lim W. Low-molecular-weight heparin in patients with chronic renal insufficiency. Intern Emerg Med. 2008;3:319-23.

12. Schmid P., Fischer A.G., Wuillemin WA. Low-molecularweight heparin in patients with renal insufficiency. Swiss Med Wkly. 2009;139:438-52.

13. Hoffmann P., Keller F. Increased major bleeding risk in patients with kidney dysfunction receiving enoxaparin: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68:757-65.

14. U.S. Renal Data System (USRDS) 2006 Annual Data Report. Volume 2: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2006.

15. Apostolakis S., Guo Y, Lane D.A., et al. Renal function and outcomes in anticoagulated patients with non-valvular atrial fibrillation: the AMADEUS trial. Eur Heart J. 2013;34:3572-9.

16. Stevens LA, Coresh J., Greene T, LeveyA.S. Assessing kidney function-measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med. 2006;354:2473-83.

17. Iguchi Y, Kimura K, Kobayashi K., et al. Relation of atrial fibrillation to glomerular filtration rate. Am J Cardiol. 2008;102(8):1056-9.

18. McManus D.D., Corteville D.C., Shlipak M.G., et al. Relation of kidney function and albuminuria with atrial fibrillation (from the Heart and Soul Study). Am J Cardiol. 2009;104(11): 1551-5.

19.Asselbergs F.W., van den Berg M.P., Diercks G.F, et al. C-reactive protein and microalbuminuria are associated with atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2005:98(1):73-7.

20. Watanabe H, Watanabe T, Sasaki S, et al. Close bidirectional relationship between chronic kidney disease and atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Am Heart J. 2009;158(4):629-36.

21. Alonso A., Lopez F.L., Matsushita K., et al. Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation. 2011;123(25):2946-53.

22. Atar I., Konas D, Acikel S., et al. Frequency of atrial fibrillation and factors related to its development in dialysis patients. Int J Cardiol. 2006;106(1):47-51.

23. Winkelmayer W.C., Patrick A.R., Liu J., et al. The increasing prevalence of atrial fibrillation among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2011;22(2):349-57.

24. Go A.S., Chertow G.M., Fan D., et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296-305.

25. Abbott K.C., Trespalacios F.C., Taylor A.J., Agodoa L.Y. Atrial fibrillation in chronic dialysis patients in the United States: Risk factors for hospitalization and mortality. BMC Nephrol. 2003;4:1-10.

26. Vazquez E., Sanchez-Perales C., Lozano C., et al. Comparison of prognostic value of atrial fibrillation versus sinus rhythm in patients on long-term hemodialysis. Am J Cardiol. 2003;92:868 -71.

27. Corrao S., Argano C., Nobili A., et al., REPOSI Investigators Brain and kidney, victims of atrial microembolism in elderly hospitalized patients? Data from the REPOSI study. Eur J Intern Med. 2015;26:243-9.

28. Go A.S., Hylek E.M., Phillips KA., et al. Prevalence of diagnosed

atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA. 2001;285:2370-5.

29. Vazquez E., Sanchez-Perales C., Garcia-Garcia F., et al. Atrial fibrillation in incident dialysis patients. Kidney Int. 2009;76:324-30.

30. Schaeffner E.S., Ebert N., Delanaye P., et al. Two novel equations to estimate kidney function in persons aged 70 years or older. Ann Intern Med. 2012;157:471-81.

31. Levey A.S., de Jong P.E., Coresh J., et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO controversies conference report. Kidney Int. 2011;80:17-28.

32. Go A.S., Fang M.C., Udaltsova N., et al.; ATRIA Study Investigators. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation. 2009;119:1363-9.

33. Bonde A.N., Lip G.Y., Kamper A.L., et al. Net clinical benefit of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease: a nationwide observational cohort study. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2471-82.

34. HartR.G., Pearce L.A.,AguilarM.I. Meta-analysis:antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-67.

35. Nakagawa K., Hirai T., Takashima S., et al. Chronic kidney disease and CHADS(2) score independently predict cardiovascular events and mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2011;107(6):912-6.

36. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W., et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285:2864-70.

37. Wizemann V, Tong L., Satayathum S., et al. Atrial fibrillation in hemodialysis patients: clinical features and associations with anticoagulant therapy. Kidney Int. 2010;77:1098-106.

38. Genovesi S., Pogliani D., Faini A., et al. Prevalence of atrial fibrillation and associated factors in a population of long-term hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2005;46(5):897-902.

39. Guo Y, Wang H., Zhao X, et al. Sequential changes in renal function and the risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2013;168:4678-84.

40. Tsagalis G., Akrivos T., Alevizaki M., et al. Renal dysfunction in acute stroke: an independent predictor of long-term all combined vascular events and overall mortality. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:194-200.

41. Kumai Y., Kamouchi M., Hata J., et al.; FSR Investigators. Proteinuria and clinical outcomes after ischemic stroke. Neurology. 2012;78:1909-15.

42. Yahalom G., Schwartz R., Schwammenthal Y, et al. Chronic kidney disease and clinical outcome in patients with acute stroke. Stroke. 2009;40:1296-303.

43. Dumaine R.L., Montalescot G., Steg P.G., et al. Renal function, atherothrombosis extent, and outcomes in high-risk patients. Am Heart J. 2009;158(1):141-8.e1.

44. Olesen J.B., Lip G.Y., Kamper A.L., et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367:625-35.

45. Chan K.E., Lazarus J.M., Thadhani R., Hakim R.M. Warfarin use associates with increased risk for stroke in hemodialysis patients with atrial fibrillation. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2223-33.

46. Sood M.M., Larkina M., Thumma J.R., et al. Major bleeding events and risk stratification of antithrombotic agents in hemodialysis:

results from the DOPPS. Kidney Int. 2013;84:600-8.

47. Hart R.G., Pearce L.A, Asinger R.W., Herzog C.A. Warfarin in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2599-604.

48. Lai H.M., Aronow W.S., Kalen P., et al. Incidence of thromboembolic stroke and of major bleeding in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease treated with and without warfarin. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2009;2:33-7.

49. Limdi NA, Beasley T.M., Baird M.F., et al. Kidney function influences warfarin responsiveness and hemorrhagic complications. J Am Soc Nephrol. 2009;20:912-21.

50. Genovesi S., Rossi E., Pogliani D., et al. The nephrologisfs anticoagu- lation treatment patterns/regimens in chronic hemodialysis patients with atrial fibrillation. J Nephrol. 2014;27:187-92.

51. Genovesi S., Rossi E., Gallieni M., et al. Warfarin use, mortality, bleeding, and stroke in haemodialysis patients with atrial fibrillation. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:491-98.

52. Kapoor K.G., Bekaii-Saab T. Warfarin-induced allergic interstitial nephritis and leucocytoclastic vasculitis. Intern Med J. 2008;38:281-3.

53. Wysowski D.K., Nourjah P., Swartz L. Bleeding complications with warfarin use: a prevalent adverse effect resulting in regulatory action. Arch Intern Med. 2007;167:1414-19.

54. Brodsky S.V., Nadasdy T., Rovin B.H., et al. Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int. 2011;80:181-9.

55. Abt A.B., Carroll L.E., Mohler J.H. Thin basement membrane disease and acute renal failure secondary to gross hematuria and tubular necrosis. Am J Kidney Dis. 2000;35:533-6.

56. Kabir A, Nadasdy T., Nadasdy G., Hebert L.A. An unusual cause of gross hematuria and transient ARF in an SLE patient with warfarin coagulopathy. Am J Kidney Dis. 2004;43:757-60.

57. Spetie D.N., Nadasdy T., Nadasdy G., et al. Proposed pathogenesis of idiopathic loin pain-hematuria syndrome. Am J Kidney Dis. 2006;47:419-27.

58. Brodsky S.V., Satoskar A, Chen J., et al. Acute kidney injury during warfarin therapy associated with obstructive tubular red blood cell casts: a report of 9 cases. Am J Kidney Dis. 2009;54:1121-6.

59. Brodsky S.V., Collins M., Park E., et al. Warfarin therapy that results in an International Normalization Ratio above the therapeutic range is associated with accelerated progression of chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2010;115:c142-146.

60. Kaw D., Malhotra D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease. Semin Dial. 2006;19:317-22.

61. Boccardo P., Remuzzi G., Galbusera M. Platelet dysfunction in renal failure. Semin Thromb Haemost. 2004;30:579-89.

62. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan MA, Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med. 1996;335:540-6.

63. Sardar P., Chatterjee S., Herzog E., et al. Novel oral anticoagulants in patients with renal insufficiency: a metaanalysis of randomized trials. Can J Cardiol. 2014;30:888-97.

64. Lip G.Y.H., Clemens A, Noack H., et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost. 2014;111:933-42. doi:10.1160/TH13-09-0734.

65. Hijazi Z., Hohnloser S.H., Oldgren J., et al. Efficacy and safety

of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE-LY trial analysis. Circulation. 2014;129(9):961-70. doi:10.1161/ CIRCULA TI0NAHA.113.003628.

66. B hm M, Ezekowitz M.D, Connolly S, et a!. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: an analysis from the RE-LY trial. JACC. 2015;65(23):2481-93.

67. Hernandez I, Zhang Y. Comparing stroke and bleeding with rivaroxaban and dabigatran in atrial fibrillation: analysis of the US Medicare part D data. Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17(1):37-47. doi: 10.1007/S40256-016-0189-9.

68. Kirchhof P., BenussiS, Kotecha D, et a!. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace. 2016;18:1609-78.

69. BeythR.J,QuinnL.M,LandefeldC.S.Prospectiveevaluationofan indexforpredictingtheriskofmajorbleedingin outpatients treated with warfarin. Am J Med. 1998;105:91-9.

70. GageB.F,YanY,MilliganP.E,etal..Clinicalclassificationschemes for predicting haemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006;151:713-9.

71. Pisters R, Lane DA., Nieuwlaat R, et al. Anovel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138:1093-10.

72. Ahrens I, Lip G.Y., Peter K. New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost. 2010;104:49-60.

73. Budnitz D.S., Lovegrove M.C., Shehab N, Richards C.L. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med. 2011;365:2002-12.

74. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-92.

75. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 ;365:883-91.

76. Eikelboom J.W., Wallentin L, Connolly S.J., et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: An analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011;123:2363-72.

77. Hemmelgarn B.R., Zhang J, Manns B.J, et al. Progression of kidney dysfunction in the community-dwelling elderly. Kidney Int. 2006;69:2155-61.

78. Mantha S, Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;108(9):476-84.

79. Lip G.Y., Larsen T.B., Skjoth F., Rasmussen L.H. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;60(8):738-46.

80. Hariharan S., Madabushi R. Clinical pharmacology basis of deriving dosing recommendations for dabigatran in patients with severe renal impairment. J Clin Pharmcol. 2012;52(Suppl 1):119S-125S.

81. Stangier J., Rathgen K., Stahle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259-68.

Принята к публикации: 18.04.2018 г.

I

if

Прадакса))

дабигатрана этексилат //

ВАШ ВЫБОР — ЕГО БУДУЩЕЕ!

0 0

ПРАДАКСА® — широко изученный профиль безопасности1"10

ПРАДАКСА® 150 мг х2 — единственный НОАК, превзошедший варфарин в снижении риска ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий9"13*

\

НОАК - новые оральные ал*коагулянты

Краткая инструкция по п

нлвенного препарата для медицинского п

я Прадакса* (Pradaxa*)11- Регистра!.

j: ЛСР-007065/09 (для дозировок 75 мг и 110 мг); ЛП-000872 (для дозировки 150 мг). МШ: дабигатрана этексилат. g

Лекарственная форма: капсулы. Состав: одна капсула содержит 86,48 мг, 126,83 мг или 172,95 мг дабигатрана этексилата мезилата, что соответствует 75 мг, 110 мг или 150 мг дабигатрана зтексилата. Показания профилактика венозныхтромбозмболийу пациентов после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЗЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Противопоказания: известная гиперчувствительностъ к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ; тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мп/мин); активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии; существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоноч-ные или внутри мозговые сосудистые нарушения; одновременное назначение любых других анти коагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фонда-паринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера; одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона; нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость; наличие протезированного клапана сердца; возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют). Способ применения и дозы: капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу. Особые указания при изъятии капсул из блистера: оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации; выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу; не выдавливайте капсулы через фольгу. Побочное действие. Побочные эффекты, выявленные при применении препарата: с целью профилактики ВТЗ после ортопедических операций; для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; для профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Часто (от 1/100 до 1/10 случаев): анемия, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, нарушение функции печени, кожный геморрагический синдром, урогенитальныв кровотечения, гематурия. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. Особые указания. Риск развития кровотечений. Применение препарата ПРАДАКСА, также как и других анти коагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения. Лечение препаратом ПРАДАКСА не требует контроля антикоагулянтшй активности. Тест для определения MHO применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня MHO. Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения тромбинового или экаринового времени свертывания, В случае, когда эти тесты не доступны, следует использовать тест для определения АЧТВ. В исследовании RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2-3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Условия хранения в сухом месте, при температуре не выше 25"С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годностк 3 года. Полная информация пр

ФВоеЬпг^ег Ingelheim

ООО «Берингер Ингельхайм». 125171 Москва, Ленинградское шоссе,16А, стр. 3. Телефон (495) 5445044. Факс (495) 5445620. www.boehr1nger-lngelhelm.ru. Сообщить информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу: ООО «Берингер Ингельхайм». Почтовый адрес: 125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр. 3. Тел.: +7 495 544 50 44. Электронная почта: PV_local_Russia@boehringer-ingelheim.com

Литература: 1. Graham D el al Circulation 2015; 131; 157-164; 2. Villness Т et al; Thrombosis Haemostasis; 2015; 114; 1290-1298; 1 Seeger J et al; TTirombosis Haemostasis; 2015; 114; 1277-1289; 4. Larsen T et al; J ACC 2013;61 ¡2264-2273; 5. Larsen T et al; The Am erican J ou mal of medicine; 2014; 127; 329-336; 6. Lauff en bu rg er JC et al; J Am Heart Assoc 2015; 7. Gorst- Rasm ussen et al. Pharmacoepidemioi Drag Saf 2016; doi:10.1002/pds.4034; a Graham DJ. et al. JAMA Intern Med. 2016;176(11):1662-1671. doi:10.1001/jamaintemmed.2016.5954; 9. Connolly SJ etal. N Engl J Med2009; 361:1139-1151; 10. Connolly SJ etal. N Engl J Med 2010; 363:1875-1876; 11. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-92; 12. Patel M et al N Engl J Med 2011;365:883-91.11 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса® РУ: 75мг/110 мг - ЛСР-007065/09; 150 мг - ЛП-000872; 13. Pradaxa, European SmPC; доступно по ссылке: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/docu me nt Ji b rary/E PAR_-_P rod uct J nf omnatio п/h u man/000829/WC500041059.pdf 09 августа 2017

Kobalava Zh.D., Shavarov A.A.

ANTICOAGULANT THERAPY

FOR CHRONIC KIDNEY DISEASE AND ATRIAL FIBRILLATION: THE AXIS OF ROTATION BETWEEN THE POLES OF RISK

SUMMARY

The frequent comorbidity of atrial fibrillation (AF) and chronic kidney disease (CKD) in the general population is demonstrated in many epidemiological studies. Most patients with an established diagnosis of AF are recommended to use constant anticoagulant therapy (ACT) to prevent ischemic stroke and thromboembolic complications (TEC). With renal dysfunction, changes in the hemostatic system are observed at all stages of CKD, both

The prevalence of atrial fibrillation (AF) in patients with terminal chronic kidney disease (CKD) is high, reaching 27% in patients on prolonged hemodialysis [1-3]. Advanced CKD is also interrelated with aF [4, 5]. Besides, CKD is often established in a concomitant diagnosis in patients with AF [6]. Renal dysfunction triggers a complex of pathophysiological reactions involving both hypo- as well as hypercoagulation [7]. There is a close connection between CKD and hemorrhagic complications caused by anticoagulant therapy (ACT). As a consequence, severe CKD is considered as a predictor of ACT-associated bleeding in many risk scales [8-13]. On the other hand, patients with aF in the presence of CKD in severe and even moderate stages are characterized by a higher risk of ischemic stroke and thromboembolic complications (TEC) compared to those with normal renal function [14, 15]. This article is devoted to the choice of oral anticoagulant (OAC) in patients with AF in combination with CKD.

Prevalence of chronic kidney disease and atrial fibrillation

The prevalence of CKD in the general population increases with age [16], and the development of CKD in patients increases morbidity and mortality [14].

"Peoples' Friendship University of Russia", Moscow, Russia

related to an increase in prothrombogenic activity as well as to development of coagulopathy, which increases the threat of bleeding. Therefore, in patients with CKD and AF, an important aspect of ACT is the choice of the optimal anticoagulant, that will provide a balance between the risks of stroke and hemorrhagic complications, to which this article is dedicated.

Key words: atrial fibrillation, chronic kidney disease, anticoagulants, warfarin-induced nephropathy, dabigatran

In a number of population studies, it was shown that the prevalence of AF increases in proportion to the impairment of renal function [4, 5, 17]. For example, in the CRIC study (n = 3267), the prevalence of AF as a whole was 18%, and when comparing subgroups in patients with a glomerular filtration rate (GFR) <45, AF was 4.4% more likely than in individuals with a glomerular rate filtration (GFR) >45 ml/min (p <0.001) [5]. In the large Japanese study (n = 41417), depending on the upper, middle, or lower tertile of the glomerular filtration rate, the prevalence of AF was 0.9%, 1.2%, and 2.8%, respectively [17]. In the REGARDS study, which included 26917 patients with documented on an electrocardiogram (ECG) AF, the prevalence of cardiac arrhythmia was 1% in individuals without CKD, 2.8% in patients with CKD of 1-2 stages, 2.7% in CKD of Stage 3, 4.2% in CKD of stage 3, the odds ratio (OR) of AF development adjusted for age, race and sex was 2.67 (95% confidence interval [CI] 2.04-3.48), 1.68 (95% CI, 1.26-2, 24) and 3.52 (95% CI 1.73-7.15), respectively [4].

Albuminuria, as an indicator of kidney dysfunction, is also associated with an increased risk of AF development [18, 19]. In the work of McManus D. and co-authors, including 965 patients with ischemic heart disease (IHD), the ratio of albumin / creatinine

Information about authors:

Kobalava Zhanna Davidovna Ph.D., professor, head of the Department of Internal Diseases with the course of cardiology and functional diagnostics of the Peoples Friendship University of Russia, 117198, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, 6. E-mail: kobalava_zhd@rudn.university, Tel. 8(499)134-6591

The author responsible for communication with the editorial office: Shavarov Andrey Anatolievich Candidate of medical science, associate professor, associate professor of the Department of Internal Diseases with the course of cardiology and functional diagnostics of the Peoples Friendship University of Russia, 117198, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, 6. E-mail: shavarov@yahoo.com, Tel. 8(499)135-9177

H shavarov@yahoo.com

For citation: Kobalava Zh.D., Shavarov A.A. Anticoagulant therapy for chronic kidney disease and atrial fibrillation: the axis of rotation between the poles of risk. Eurasian cardiological journal. 2018, May 25; 2:74-82.

(A/C) in urine >15 mg / g increased the prevalence of AF by 4.6 times in comparison with the ratio (A/C) <7 mg / g [18]. In the Dutch study (n = 7546) in patients with microalbuminuria, the prevalence of AF was almost 2 times higher (relative risk [RR] 1.93, 95% CI 1.10-3.37, p <0.05) [19].

Although most of the studies that studied AF and CKD had a cross-sectional design, similar results were obtained in the longitudinal design of the study. In the Niigata study (n = 223877, average age 61 y.o.) during 6-year follow-up period, AF developed in 2947 (1.3%) patients, and the adjusted frequency of AF was 2.2 with GFR >60 ml/min and 5, 2 per 1000 man-years with GFR <60 ml/min (RR 1.38, 95% CI 1.14-1.66, p<0.001) [20]. The risk of developing of AF increased with a lower initial GFR, and this relationship was maintained even after patients with AH and diabetes mellitus (DM) were excluded from the analysis.

In the ARIC study (n = 10328), in which the observation period was 10 years, the beginning of AF de novo was observed in 788 (7.6%) patients [21]. After adjusting traditional risk factors including age, systolic blood pressure (SBP), body mass index, diabetes, compared with those without kidney dysfunction, the relative risk (RR) of AF development in CKD of 2, 3 and 4 stages was 1.29 (95% CI 1.05-1.58), 1.70 (95% CI 1.31-2.20), and 3.41 (95% CI 2.18-5.32), respectively [21]. In addition, the frequency of AF increased proportionally to the growth of albuminuria, reaching 5.8, 14.6 and 26.6 cases per 1000 man-years with an (A/C) ratio in urine <30, 30-299 and> 300, respectively (p <0,0001).

Albuminuria in combination with a decreased GFR increases the risk of AF. In the above-mentioned REGARDS study, albuminuria increased the odds ratio (OR) of AF development in subgroups with GFR> 60 and 30-59 ml/min, respectively, by 1.5 and 2.5 times, respectively [4]. Similarly, the frequency of AF increased with lower GFR for each stratum of the (A/C) ratio in the urine in the ARIC study [21]. For example, in patients with an (A/C) ratio of 30-299 mg / g, the frequency of AF increased from 8 to 30% as the GFR decreased from> 90 to 15-29 ml/min.

Prevalence of AF is usually higher in patients with severe CKD requiring hemodialysis, and ranges from 5 to 27%, depending on the duration of dialysis therapy, associated risk factors, and the clinical version of AF [22, 23]. According to the reports of the US National Database USRSD in patients on hemodialysis, the prevalence of AF increased from 3.5% in 1992 to 10.7% in 2006, which partly can be explained by the aging of the population, and therefore the proportion of patients >85 years for this time interval increased from 10 to 22.5% [23]. In addition, the mortality rate among patients receiving dialysis therapy, in the presence of AF increases by 2 times.

Thus, the prevalence of AF is higher in patients with, than without CKD. The increased risk of AF developing is associated with a decrease in GFR and the severity of albuminuria accompanying the development of CKD. The beginning of AF worsens the prognosis of patients with terminal CKD.

The effect of chronic kidney disease and atrial fibrillation on morbidity and mortality

Due to the close relationship of AF with structural pathology of the heart, the effect of the first on morbidity and mortality is not always clearly traced, because in a number of clinical situations it is difficult to determine whether the complication is caused by AF or by severe cardiac remodeling and arrhythmia , associated with it.

In comparison with GFR >59, in patients with GFR 45-59 ml/ min, the adjusted relative risk (RR) of death is 1.2 times higher

and the relative risk (RR) of hospitalization increases by 1.1 times, which increases with GFR <15 ml/min up to 5.9 and 3.1 times, respectively [24]. Analysis of the USRSD database showed that in patients with terminal CKD, the annual mortality rate is 5% with documented AF and only 2% in the absence of arrhythmia [14]. Three-year mortality in patients with terminal CKD who are hospitalized for AF is also significantly higher than in the control group (53 vs. 45%) [25]. Besides, in one single-center study with longitudinal design (n = 149), the death rate over the 4-year follow-up period in patients with terminal CKD and AF was even worse: 81 versus 29% in individuals without arrhythmia [26]. In the REPOSI study, it was shown that in patients with AF, higher values of calculated GFR were associated with a lower risk of hospital mortality (RR 0.96, 95% CI 0.94-0.99, P = 0.011), as well as of three-month mortality after discharge (RR 0.97, 95% CI 0.94-1.00, p = 0.038) [27].

Studies on the effect of AF on the mortality of patients with CKD of less severe stages than the terminal stage are not available, therefore, even without considering whether AF is an independent predictor or only a risk factor for death, clinicians should clearly understand the consequences of this arrhythmia in patients with CKD, associated with a significant increase in morbidity and mortality.

Risk of stroke in patients with chronic kidney disease and atrial fibrillation

Stroke and systemic thromboembolism are serious complications of AF, and some studies have demonstrated an increased risk of stroke and thromboembolic complications (TEC) in patients with CKD receiving dialysis therapy in case of beginning of AF [28-30], although other studies have shown no such correlation [16, 31].

In a retrospective ATRIA study (n = 10,908) in patients with AF, proteinuria increased the risk of thromboembolic complications (TEC) by 54%, and the progressive deterioration of GFR was associated with an increased risk of stroke in such a way that in patients with GFR <45 ml/min the risk of stroke was higher by 39% than in individuals with normal renal function [32].

Bonde A. and co-authors studied the relationship between CKD and risk of TEC depending of the index on the scale CHA2DS2VASc in patients with AF included in the Danish registry, as well as the clinical efficacy of ACT-produced warfarin. Out of 154229 patients with non-valvular AF, 11188 (7.2%) of patients had nonterminal CKD, and 1728 (1.1%) - terminal CKD, for which they received hemodialysis, pertonal dialysis, or renal transplantation was performed [33]. In patients with AF and terminal CKD, who had an index on the scale CHA2DS2VASc >2, warfarin significantly reduced the relative risk (RR) of death from all causes by 15% (95% confidence interval [CI] 0.72-0.99). In the group of patients with non-terminal CKD and index on the scale CHA2DS2VASc >2, warfarin reduced the relative risk (RR) of the combined endpoint, including fatal stroke and fatal bleeding by 29% (95% CI 0.570.88), relative risk (RR) of cardiovascular death - by 20% (95% CI 0.74-0.88), and death from all causes by 36% (95% CI 0.60-0.69) [33].

A combined analysis of three randomized clinical SPAF studies revealed an association between renal dysfunction and TEC in patients with AF who do not take warfarin. After 2 years of follow-up, the incidence of the combined endpoint, including stroke and TEC, was higher when comparing individuals with and without CKD (9.2 versus 4.1%, p = 0.004) [34]. In a small one-center study involving 387 patients with AF, it was shown that CKD was

associated with an increased risk of stroke regardless of the initial index on the CHADS2 scale [35].

In patients with a risk of thromboembolic complications on the CHADS2 = 6 scale, the annual stroke rate is 18.2% [36], but in the absence of all risk factors for this scale in a random sample of patients with AF and terminal CKD, stroke rates range from 17, 4 to 24% per year [8, 26]. Therefore, the CHADS2 scale may underestimate the risk of stroke and TEC in patients with CKD.

On the other hand, the results of some studies show that AF increases the risk of stroke and TEC in patients with CKD. In the DOPPS study, patients with terminal CKD with AF had an increase in the relative risk (RR) of stroke or cerebrovascular events by 28% (95% CI 1.01-1.62, p = 0.048) [37]. In a study of Vazquez E. and co-authors, in which 256 patients with terminal CKD on hemodialysis were observed for 4 years, AF was originally in 31 patients, and in 28 cases the arrhythmia developed during the 2-year follow-up period. In total, AF increased the risk of death by 1.7 times, and the risk of stroke - by 9.8 times [29]. In another longitudinal clinical study, which observed 488 patients on prolonged hemodialysis, in the presence of AF, mortality was higher by 21% [38].

Guo Y. and co-authors showed that in individuals with AF and GFR <60 ml/min, a subsequent deterioration in renal function was associated with an increased risk of serious clinical events [39]. Thus, an absolute or relative decrease in GFR >25 ml/min increased the risk of stroke by more than 2 times compared to those in whom the kidney function was stable for 6 months of follow-up.

Some authors have shown in their studies that GFR can not only be an independent predictor of mortality in stroke [40], but also predict unfavorable clinical outcomes in patients after stroke, such as increased neurological deficit, poor functional recovery [41, 42].

In total, the obtained data allow us to say that in patients with AF, renal dysfunction increases the risk of TEC, which is associated with changes in the coagulation system and platelet dysfunction in CKD, accompanied by an increase in both venous and arterial thrombosis [43].

The use of warfarin in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease

Current recommendations for the prevention of stroke and thromboembolic complications (TEO) are based on the conclusions of prospective cohort studies and suggest extrapolation of their results to the general population of patients with AF, while the evidence base for the efficacy of ACT in individuals with severe renal dysfunction is not sufficient. GFR <30 ml/min was the criterion for excluding patients from randomized studies. However, the administration of oral anticoagulants, especially warfarin, in patients with advanced CKD varies from 2% in Germany to 37% in Canada [37]. This heterogeneity reflects the uncertainty between risk and benefit in the use of ACT in this category of patients.

In most patients with AF, warfarin therapy is effective in reducing the risk of ischemic stroke and thromboembolic complications (TEO). However, the effect of renal dysfunction on the effects of warfarin in patients with AF for a long time remained unexplored.

Abbott K. and co-authors, in a retrospective study of 3,374 patients on hemodialysis, 123 of whom were hospitalized during the observation period for AF, found that cumulative mortality from all causes was significantly lower in patients receiving warfarin than in those who did not receive vitamin K antagonists (VKA) (RR 0.36, 95% CI 0.16-0.82, p = 0.014) [25]. Olesen J. and co-authors

in patients with AF included in the Danish registry demonstrated a significant reduction in the risk of thromboembolic complications (TEC) both in general group and in the group of patients with terminal CKD. When comparing patients with and without CKD, warfarin reduced the relative risk (RR) of stroke and TEC by 24% (95% CI 0.64-0.91, p = 0.003) [44].

However, other studies have shown that warfarin can be potentially dangerous in patients with terminal CKD [23, 45, 46]. In large observational studies in patients with CKD who are on hemodialysis, the administration of warfarin increased the risk of ischemic stroke by more than 2 times compared to those who did not receive VKA.

In patients with AF and nonterminal CKD, the effectiveness of warfarin therapy in the prevention of stroke and TEC is obvious, as confirmed by the results of three observational studies [44, 47, 48]. However, in the Danish cohort study, anticoagulant therapy (ACT) with warfarin significantly increased the risk of bleeding by 36%, and with the combination of warfarin and aspirin this risk increased up to 63% [44].

Vazquez E. and co-authors in 2003 within the framework of a single-center study, that included 29 patients with terminal CKD, were among the first to establish a correlation between ACT with warfarin and bleeding [9]. It was shown that the annual frequency of bleeding in patients who didn't take oral anticoagulants was 11%, in patients receiving disaggregants - 16%, and in patients receiving VKA - 26%. Out of 13 patients who received warfarin, 10 had large bleeding, the source of which was mainly the gastrointestinal tract. The authors note that the international normalized ratio (INR) in these patients exceeded the therapeutic range, but none of the hemorrhagic complications was fatal.

Limdi N. and co-authors (n = 578) evaluated the effect of the functional state of the kidneys on the dosing regimen of warfarin, the adequacy of hypocoagulation and the risk of hemorrhagic complications [49]. The risk of TEC related to AF was an indication for ACT prescription in 134 (40%) patients with GFR >60 ml/ min, 99 (56%) with GFR 30-50, 23 (43%) with GFR <30 ml/min. Patients with severe CKD received significantly lower doses of warfarin compared with patients with CKD of moderate and mild stages (3.9 [3.5-4.4] vs. 4.3 [4.0-4.6] vs. 4.8 [4.6-5.0] mg / day, respectively, p = 0.0002), regardless of the genotypes CYP2C9 and VKORC1, which determine the pharmacokinetic parameters of warfarin metabolism. Also, the results of this work showed that the time of INR finding within the 2-3 therapeutic range was the smallest in patients with severe CKD, which increased the risk of hypercoagulation (INR >4, p = 0.052). The proportions of patients with the target INR value where GFR >60, GFR 30-50 and GFR <30 ml/min were 49.7, 45.7 and 45.6%, respectively (p = 0.049). Patients with severe CKD had 2-4 times higher risk (95% CI, 1.15.3) of major bleeding than those with moderate and mild CKD. In actual clinical practice, CKD, especially in elderly patients, has an independent association with the rarer prescription of ACT.

The results of the REPOSI study demonstrated the correlation between reduced GFR and a lower percentage of oral anticoagulant prescription [27]. The possibility of ACT-associated bleeding in AF is particularly high in patients with terminal CKD. The data of the Italian nephrological register of patients with AF who are on chronic hemodialysis showed that the index on the CHADS2 scale is not the cause for the deployment of vitamin K antagonist therapy (AVK), and only the permanent form of AF serves as a factor having a positive correlation with the administration of warfarin. Therefore, less than 50% of patients with AF receives AVK therapy [50]. Such specific group of patients is characterized

by very high mortality, and AVK therapy improves their survival, while patients with the highest INR time in the therapeutic range had the lowest bleeding rate [51].

Despite the fact that an increased risk of bleeding often makes you doubt on the choice of oral anticoagulant (OAC), practitioners should remember that the clinical effect of ACT in reducing mortality and TEC exceeds the adverse risk of possible bleeding, especially in patients with senile asthenia, and with CKD [44].

Warfarin-induced nephropathy

The side effects associated with warfarin overdose in regard to renal function are well known and include hematuria, petechiae and ecchymosis, hemorrhagic vasculitis, interstitial nephritis [52, 53]. In recent years, another complication of AVC , the so-called warfarin-associated nephropathy, has been described, which is an increase in creatinine> 26.5 |jmol / L within a week after an increase in INR >3 without obvious bleeding [54].

In one of the first observations of acute renal injury (acute renal failure), there was a correlation between coagulopathy, associated with warfarin administration and the thinning of the glomerular basal membrane (MBM) with following tubular obstruction [55]. Later, a similar syndrome was described in a patient with inactive systemic lupus erythematosus, which also had a thickening of MBM [56]. The mechanism of the development of warfarin-associated nephropathy in such patients includes excessive hypocoagulation (INR 6-9), in which patients develop pathological thinning or thickening of MBM, which in both cases determines spontaneous massive hematuria [57].

Brodsky S. and co-authors performed kidney biopsy in 9 patients with CKD who had acute renal injury (acute renal failure) with moderate hypocoagulation (INR 4.4±0.7) and hematuria that exhibited severe and widespread tubular obstruction with erythrocyte cylinders normal or minimally altered structure of the glomerular apparatus [58]. That is, the glomerular hematuria proved during biopsy was unforeseen. Besides, in most patients the kidney function did not recover or improved slightly. At the next stage, this group of authors performed a retrospective analysis of the data of the 4-year nephrological program, which observed 103 individuals with CKD of 2-4 stages, where 49 of them had at least one episode of INR> 3 [59].

Out of 49 individuals, 18 (37%) experienced an unexpected increase in creatinine> 26.5 jmol / L within the week when INR was> 3 while taking warfarin, and this group had a more rapid progression of CKD [59]. Similar results were obtained when analyzing a more representative sample of 4006 patients receiving warfarin [54]. Warfarin-associated nephropathy was noted in 33% of patients with established CKD and in 16.5% with preserved renal function. The risk factors for the development of warfarin-associated nephropathy included age, prior CKD, arterial hypertension (AH), diabetes, diabetic nephropathy, and chronic heart failure (CHF). Patients with warfarin-associated nephropathy often received aspirin (35 vs 28%, p = 0.001). Five-year survival was significantly lower in patients with warfarin-associated nephropathy than in those without this complication (58 vs. 73%, p<0.001). The highest risk of death was in the first weeks after an increase in InR >3 (relative risk in the first week - 3.65, 95% CI 2.81-4.75), after which the relative risk (RR) progressively decreased, losing statistical significance after 6 months.

Therefore, when prescribing vitamin K antagonist therapy (AVC), doctors should be alert for potential warfarin-associated acute kidney damage (CPD), which can develop in patients without a history of CKD and is associated with increased mortality.

Balancing between polar risks of stroke and bleeding

Patients with AF and CKD represent a specific group. Many pathophysiological mechanisms change with renal dysfunction [60, 61], which leads at all stages of CKD (but especially when terminal) to paradoxical shifts in the hemostasis system in the direction of increased prothrombogenic activity ,increasing the risk of TEO, as well as in the direction of coagulopathy with increased threat of bleeding [7, 9, 14, 26, 61]. This explains the high incidence of both ischemic strokes and hemorrhagic complications in this category of patients. In practice, the positive effect of oral anticoagulant therapy outweighs the risk of bleeding. Even in the general population of patients with AF there is a small zone of U-shaped distribution within the INR from 2 to 3 to prevent ischemic strokes and to avoid hemorrhagic events [62]. The optimal range of INR levels for patients with CKD remains unknown.

The use of dabigatran in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease

As we know, all new oral anticoagulants (new oral anticoagulants) are partially eliminated by the kidneys. Sardar P. and co-authors published the results of a meta-analysis of 10 large randomized phase III clinical studies that included 40693 patients with AF and mild (GFR 50-79 ml/min) or moderate (3049 ml/min) renal dysfunction, and in which the effectiveness and safety of the new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) in comparison with warfarin were evaluated [63]. In patients with mild renal dysfunction, compared with warfarin, the new oral anticoagulants significantly reduced the risk of stroke and thromboembolic complications by 30% (95% CI 0.64-0.92), and the risk of large and clinically significant minor bleeding by 29% (95% CI 0,72-0.90). Patients with mild renal dysfunction experienced a significant decrease in the risk of thromboembolic complications (TEC) (RR 0.72, 95% CI 0.57-0.92) with no difference in the safety profile (RR 0.82, 95% CI 0.59-1.14). The sensitivity analysis of the two dose regimens of dabigatran 150 mg and 110 mg o 2 times a day showed comparability of the results with the initial studies of this drug.

In a retrospective analysis of RE-LY study in patients with AF, the efficacy and safety of two doses of dabigatran (n = 6004), prescribed according to the instructions for use, compared with warfarin (n = 6022). In case of individual dose choice, 110 mg (29% of cases) or 150 mg (71% of cases) 2 times a day, treatment with dabigatran was accompanied by a significant reduction in the risk of ischemic stroke and TEC (RR 0.74, 95% CI 0.60-0.91), hemorrhagic stroke (RR 0.22, 95% CI 0.11-0.44), death from all causes (RR 0.86, 95% CI 0.75-0.98) and death from vascular causes (RR 0.80, 95% CI 0.68-0.95), large bleeding (RR 0.85, 95% CI 0.73-0.98), life-threatening large bleeding (RR 0.72, 95% CI 0,58-0.91), intracranial bleeding (RR 0.28, 95% CI 0.170.45), any bleeding (RR 0.86, 95% CI 0.81-0.92), while the risk of large gastrointestinal bleeding was comparable (RR 1.23, 95% CI 0.96-1.59) [64].

In the subanalysis of the RE-LY study (n = 17951) according to pre-prescribed variables, Hijazi Z. and co-authors studied the frequency of clinical outcomes depending on renal function in patients with AF treated with dabigatran or warfarin [65]. There was an increase in the frequency of strokes, TEC, bleeding and deaths as the kidney function worsened. In comparison with warfarin, the incidence of ischemic strokes and TEC was lower when dabigatran was used at a dose of 150 mg 2 times daily and comparable

with dabigatran at a dose of 110 mg 2 d/day without significant heterogeneity in subgroups with GFR >80, 50-80 and GFR <50 ml/ min (p = 0.1). Dabigatran therapy at a dose of 110 mg 2 r / day was associated with a lower risk of major bleeding in all subgroups of GFR, calculated by the Cockcroft-Gault formula (p = 0.06), and was associated with a significant reduction in this risk (RR 0.41, 95% CI 0.27-0.62, p = 0.0012) in patients in the subgroup with GFR >80 ml/ min, calculated by the formula CKD-EPI.

With regard to dabigatran in a dosage of 150 mg 2 times a day, there is also no significant difference in the incidence of major bleeding in all GFR subclasses calculated by the Cockcroft-Gault formula in comparison with warfarin and a significant reduction in the risk of major bleeding (RR 0.59; 95% CI 0.41-0.84, p = 0.005) in the subgroup with GFR >80 ml/min calculated according to the formula CKD-EPI. In the RE-LY sub-study, which included 16,490 elderly patients with AF, it was revealed that during the 30-month follow-up period, GFR declined more significantly with warfarin therapy (-3.7±0.2 ml/min) than with dabigatran therapy in a dose of 110 mg (-2.6±0.2 ml/min, p = 0.0009) and in a dose of 150 mg (-2.5±0.2 ml/min, p = 0.0002) [66]. A decrease in GFR> 25% was less likely for dabigatran at the dose of 110 mg (RR 0.81, 95% CI 0.69-0.96, p = 0.017), and at the dose of 150 mg (RR 0.79, 95% CI 0.68-0.93, p = 0.006) compared with warfarin during more than 18 months period of follow-up. In general, patients with AF in the presence of diabetes had a lower GFR level than those without diabetes (64.0 vs. 66.4 ml/min, p<0.0001), and a more significant impairment of renal function. During a 30-month follow-up, a reduction in GFR with concomitant diabetes was higher in patients taking warfarin, rather than dabigatran (p <0.005). We should note the association of a faster reduction in GFR with prior ACT with warfarin and weak control of the level of hypocoagulation (the time of finding INR in the therapeutic range <65%). Patients with excessive hypocoagulation (INR >3) on the background of taking warfarin also had a more pronounced decrease in GFR than those with a target or low (<2) level of INR.

In one of the latest retrospective cohort studies using the Medicare medical database from November 2011 to December 2013, was included 18441 patients with AF for a comparative evaluation of the efficacy and safety of dabigatran 150 mg 2 times daily against rivaroxaban 20 mg once a day, dabigatran 75 mg 2 times a day against rivaroxaban 15 mg once a day [67]. There were no significant differences in the incidence of ischemic strokes between comparison groups. Rivaroxaban 20 mg in comparison with dabigatran 150 mg was associated with higher risks of development of other TEC (RR 1.28, 95% CI 1.14-1.44), large bleeding (RR 1.32, 95% CI 1.17-1.50) and death (RR 1.36, 95% CI 1.19-1.56). Risks of feasibility studies that do not include stroke (RR 1.37, 95% CI 1.15-1.62), large bleeding (RR 1.51, 95% CI 1.25-1.82), death (RR 1.21, 95% CI 1.04-1.41) with low doses were also higher in rivaroxaban than in dabigatran. Risks of TEC that do not include stroke (RR 1.37, 95% CI 1.15-1.62), large bleeding (RR 1.51, 95% CI 1.25-1.82), death (RR 1.21, 95% CI 1.04-1.41) with low doses were also higher in rivaroxaban than in dabigatran.

After correction by the compliance index in the optimal dose groups of dabigatran and rivaroxaban, the proportion of patients with CKD was 27%, and in safe dose groups - 52%. In the subgroups of patients with AF and CKD, the safety profile of rivaroxaban at a dose of 20 mg was less favorable than dabigatran 150 mg for the risk of major bleeding (RR 1.34, 95% CI 1.101.64), any bleeding RR 1.17, 95% CI 1.06-1.29) and death from all causes (RR 1.33, 95% CI 1.09-1.63), as well as rivaroxaban at

a dose of 15 mg against dabigatran in a dose of 75 mg for the risk of major bleeding (RR 1.48, 95% CI 1.17-1.88) and any bleeding (RR 1.34, 95% CI 1.18-1.52).

Thus, in comparison with other new oral anticoagulants, dabigatran is the only drug which dosing regimens have been fully studied using the randomization method, which makes it possible to use an individual approach to the choice of dabigatran dose, based on the efficacy / safety ratio. Patients with AF who receive oral anticoagulant therapy have a decrease in renal function, which is less obvious in in patients taking dabigatran in comparison with patients taking warfarin. The effectiveness of dabigatran therapy at a dose of 150 and 110 mg of 2 times a day does not depend on the level of GFR. With comparable efficacy in the prevention of ischemic strokes, dabigatran is superior to rivaroxaban in reducing the risk of other TEC, death and large bleeding, while a more advantageous safety profile for dabigatran in both dosages is retained in patients with CKD.

Discussion

The combination of renal dysfunction and AF is frequent, and the competitive coexistence of these two pathologies leads to a paradoxical increase in the risk of TEC and bleeding.

As a parameter, severe renal dysfunction in patients with non-valvular AF is not included in the recommended scale for assessing the risk of cardioembolic stroke CHA2DS2VASc, whose acronym stands for two major risk factors (age >75 years and a prior stroke), for each of which 2 points are scored and six small risk factors (CHF with systolic dysfunction, hypertension, diabetes, vascular disease, age 65 to 74 years, and female sex) with a score of 1 each [68]. The last letter "c" in the acronym CHA2DS2VASc could be spelled out as "chronic" chronic kidney disease of a severe stage with an exception that the kidney function is not static and may worsen over time, especially in elderly patients with multiple comorbid pathologies and concomitant drug therapy.

At the same time, several risk factors for stroke of CHA2DS2VASc scale are similar for hemorrhages, and 3 common scales of the risk assessment for bleeding HAS-BLED, ATRIA and ORBIT as a parameter include renal dysfunction [69-71]. It is important to note that formally the risk of bleeding was not validated in the population of patients with AF with CKD of 4-5 stages, so it should be used with caution in this category of patients.

Focusing on the fact that patients with AF and moderate or severe renal dysfunction have an increased risk of both stroke and bleeding and lack of sufficient evidence, as patients with a glomerular filtration rate (GFR) <30 ml/min were not included in the randomized clinical studies [2], the choice of oral anticoagulants, providing a well-controlled hypocoagulation, is the best approach to their treatment. In the case of prescribing warfarin, the balance between the risks of stroke and bleeding is closely related to the quality of control of hypocoagulation, and from this position, the time of finding an INR, whose target level within 2.0-2.5 will be the most acceptable, within the therapeutic range should be more than 70% [72].

In many studies in patients with AF and CKD, warfarin therapy with individual dose selection has a more significant protective effect for strokes and TEC compared with placebo [15, 37, 39]. The results of randomized clinical studies have shown that in comparison with placebo or aspirin, ACT with warfarin reduces overall mortality by 26% [34]. Nevertheless, some authors identify factors that weaken the positive effect of warfarin, including the age of patients <65 years, the normal ECG, systolic arterial distillation <130 mm Hg, the absence of concomitant diabetes [2].

In patients with AF and terminal CKD who are on hemodialysis, in some studies, warfarin therapy was associated with an increased risk of ischemic stroke. As Winkelmayer W. and coauthors have shown, this increase in the incidence of ischemic strokes is rather secondary to hemorrhagic strokes and is not associated with thromboembolic cerebral events [23]. Another explanation for the increased risk of stroke among patients taking warfarin may be the lack of quality control of the INR level, which creates the background for reducing the time of finding INR within the therapeutic range [45]. However, further randomized studies are needed to fully understand such adverse effects of ACT with warfarin.

Warfarin is responsible for a third of emergency hospitalizations associated with the development of medicinal side effects in patients over 65 years of age, with about half of these hospitalizations occurring among people older than 80 years. (73). One of the complications caused by AVK is warfarin associated nephropathy, which can develop in any patient regardless of the original kidney function and is associated with higher mortality [54]. According to Brodsky S. and co-authors, warfarin associated nephropathy develops in a third of patients with a history of CKD and in 1/6 of patients with a preserved kidney function [54].

The use of new anticoagulants with moderate and severe renal dysfunction could simplify the management of patients with AF of such a high risk category. A recent meta-analysis demonstrated a higher efficacy and safety of dabigatran, rivaroxaban and apixaban in comparison with warfarin in mild to moderate renal dysfunction [63]. However, the benefits and safety of the new anticoagulants require further confirmation in randomized clinical studies.

Hijazi Z. and co-authors demonstrated the possibility of achieving effective and safe hypocoagulation with dabigatran in a comparison with ACT using the optimal dose of warfarin as part of a randomized study without the prescheduled reduction in the doses of oral anticoagulants, as was planned in the studies of ROCKET-AF and ARISTOTLE [74, 75]. The effect of dabigatran was independent of GFR level.

The frequency of bleeding increases with the progression of kidney dysfunction in patients on the background of taking warfarin or new oral anticoagulsnts regardness of the degree and variability of their renal excretion [13]. The risk of bleeding in patients with impaired renal function is determined by many factors, including platelet dysfunction, endothelial dysfunction, coagulopathy, concomitant diseases and drug interactions [2]. In addition to renal dysfunction, another significant risk factor for hemorrhagic complications in patients with AF and CKD considered age, which is included in the GFR calculation formulas [76].

The decrease in GFR according to the formula of calculating CKD-EPI is approximately 1 ml/min per year, although this decrease, as shown by Böhm M. and co-authors is more significant during the 30-month observation period on warfarin therapy than dabigatran [66]. Beginning with the 6-month follow-up, exceeding the therapeutic range, especially in cases of excessive INR increase, prior AVK therapy determined a more significant decrease in GFR in patients receiving warfarin, compared with two doses of dabigatran. This can be one of the reasons to recommend dabigatran instead of warfarin to patients with CKD of mild and moderate stages.

A more significant impairment of renal function was observed with concomitant diabetes, but the presence of this pathology did not affect the reliability of differences in the reduction of GFR between the warfarin and dabigatran groups. Progressive deterioration of kidney function is observed in elderly patients

with AF, and this process is accelerated with diabetes [77]. In the study by B hm M. and co-authors, the annual decrease in GFR was -1.15 ml/min in the general population of patients with AF and -1.71 ml/min in individuals with diabetes, which is consistent with the data of other authors who studied this issue in elderly age.

An indirect comparison of the results of randomized studies RELY and ROCKET-AF showed that in patients with non-valvular AF, dabigatran more significantly reduces the risk of stroke and TEC than rivaroxaban (RR 1.35, 95% CI 1.02-1.78), with no significant differences between the two new anticoagulants compared in the incidence of ischemic strokes (RR 1.33, 95% CI 0.98-1.78) and bleeding (RR 1.12, 95% CI 0.92-1.37) [78, 79]. n real clinical practice, Hernandez I. and co-authors did not find significant differences in the reduction in the incidence of ischemic strokes between dabigatran and rivaroxaban, but found a lower risk of hemorrhagic complications (with the exception of intracranial hemorrhages, the frequency of which was comparable) when dabigatran was administered at a dose of 150 and 75 mg 2 times a day, and this risk ratio between dabigatran and rivaroxaban persisted even in patients with CKD [67].

The American Food and Drug Administration (FDA) approved the use of dabigatran at a dose of 75 mg 2 times a day in patients with AF and GFR 15-30 ml/min [80]. However, these recommendations differ from the European recommendations [68], which limit the administration of dabigatran, as well as rivaroxaban and apixaban, with GFR <30 ml/min due to the lack of randomized studies in this category of patients. With moderate renal dysfunction, the use of a reduced dose of dabigataran 110 mg 2 times a day is recommended only for certain groups of patients: individuals >80 y.o.; patients of 75-80 y.o. who have a high risk of bleeding (HAS-BLED >3 points); individuals initially receiving verapamil [68].

The four-hour session of dialysis therapy eliminates 68% of the dose of dabigatran [81]. Therefore, on the one hand, dabigatran is contraindicated in patients with terminal CKD, and on the other hand, hemodialysis can be used in case of hemorrhagic complications with thrombin inhibitor, reducing the duration and severity of bleeding.

Thus, due to the aging of the population and the increase in the proportion of elderly people, the need to treat patients with AF with accompanying CKD is steadily increasing in everyday clinical practice. In comparison with the preserved kidney function, patients with AF and CKD who receive ACT have an increased risk of stroke and bleeding regardless of the class of anticoagulants ( AVK or new oral anticoagulants). The efficacy of AVK in patients with nonterminal CKD is evident, but in comparison with warfarin, dabigatran provides additional clinical benefits to this group of patients. Prospective, randomized studies are needed to establish clear guidelines for ACT in patients with CKD who require dialysis therapy or kidney transplantation.

Conclusion

Optimization of ACT in patients with AF and CKD is a difficult problem, because of the presence of CKD, on the one hand, increases the risk of stroke and TEC, on the other hand, increases the risk of death and bleeding, which puts the practicing physician before the necessity to resolve the conflict of two polar risks. Anticoagulants reduce the risk of cardioembolic stroke associated with AF, but at the same time exacerbate the risk of bleeding, which, even without oral anticoagulants, is high due to renal dysfunction. Therefore, oral anticoagulants in patients with AF and CKD should meet at least two requirements: optimal efficiency and maximum possible safety. Warfarin has proven its effectiveness

in patients with AF and nonterminal CKD, but to ensure quality control of hypocoagulation and maintain an acceptable risk of bleeding, certain efforts are needed, both from the patient's and physician's side. Excess hypocoagulation with AVK intake contains a potential threat of irreversible or partially reversible warfarin-associated nephropathy, which is detected in a third of patients with established CKD and increases mortality.

The decrease in GFR in time in patients with AF receiving oral anticoagulant therapy is less pronounced in those receiving dabigatran compared with warfarin. For the prevention of strokes and TEC in patients with non-valvular AF it is recommended to use the optimal dose of dabigatran 150 mg 2 times daily, which showed best results in reducing the risk of ischemic and hemorrhagic strokes, as well as in improving other clinical outcomes, in comparison with warfarin. Taking into account the age and functional state of the kidneys from the clinical point of view in order to improve safety, it is advisable to reduce the dose of dabigatran to 110 mg 2 times daily in patients at high risk of bleeding. The effectiveness of dabigatran therapy at a dose of 150 mg and 110 mg of 2 times daily does not depend on the level of GFR. With comparable efficacy in stroke prevention, the risk of bleeding with ACT with dabigatran is significantly lower than with rivaroxabano, and a more beneficial dabigatran safety profile in both dosages is maintained in patients with AF with concomitant CKD.

REFERENCES

1. Banerjee A, Marin F, Lip G.Y. A new landscape for stroke prevention in atrial fibrillation: focus on new anticoagulants, antiarrhythmic drugs, and devices. Stroke, 2011;42:3316-22.

2. Marinigh R, Lane D.A., Lip G.Y. Severe renal impairment and stroke prevention in atrial fibrillation: implications for hromboprophylaxis and bleeding risk. J Am Coll Cardiol. 2011;57:1339-48.

3. Reinecke H, Brand E, Mesters R, et al. Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2009;20:705-11.

4. Baber U, Howard V.J., Halperin J.L., et al. Association of chronic kidney disease with atrial fibrillation among adults in the United States: REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2011;4:26-32.

5. Soliman E.Z., Prineas R.J., Go A.S., et al.; Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Group. Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Group. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J. 2010;159:1102-7.

6. Pavord S., Myers B. Bleeding and thrombotic complications of kidney disease. Blood Rev. 2011;25:271-278.

7. Falga C, Capdevila J.A, Soler S, et al; RIETE Investigators. Clinical outcome of patients with venous thromboembolism and renal insufficiency: findings from the RIETE registry. Thromb Haemost. 2007;98:771-776.

8. Bos M.J, Koudstaal P.J., Hofman A, Breteler M.M. Decreased glomerular filtration rate is a risk factor for hemorrhagic but not for ischemic stroke: the Rotterdam study. Stroke. 2007;38:3127-32.

9. Vazquez E., Sanchez-Perales C, Garcia-Cortes M.J., et al. Ought dialysis patients with atrial fibrillation be treated with oral anticoagulants? Int J Cardiol. 2003;87:135-9.

10. Clark N. Low-molecular-weight heparin use in the obese, elderly, and in renal insufficiency. Thromb Res. 2008;123:58-61.

11. Lim W. Low-molecular-weight heparin in patients with chronic renal insufficiency. Intern Emerg Med. 2008;3:319-23.

12. Schmid P., Fischer A.G., Wuillemin W.A. Low-molecularweight heparin in patients with renal insufficiency. Swiss Med Wkly. 2009;139:438-52.

13. Hoffmann P., Keller F. Increased major bleeding risk in patients with kidney dysfunction receiving enoxaparin: a meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68:757-65.

14. U.S. Renal Data System (USRDS) 2006 Annual Data Report. Volume 2: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2006.

15. Apostolakis S, Guo Y, Lane DA, et al. Renal function and outcomes in anticoagulated patients with non-valvular atrial fibrillation: the AMADEUS trial. Eur Heart J. 2013;34:3572-9.

16. Stevens L.A., Coresh J., Greene T, LeveyA.S. Assessing kidney function-measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med. 2006;354:2473-83.

17. Iguchi Y, Kimura K, Kobayashi K, et al. Relation of atrial fibrillation to glomerular filtration rate. Am J Cardiol. 2008;102(8):1056-9.

18. McManus D.D., Corteville D.C., Shlipak M.G, et al. Relation of kidney function and albuminuria with atrial fibrillation (from the Heart and Soul Study). Am J Cardiol. 2009;104(11): 1551-5.

19. Asselbergs FW, van den Berg MP, Diercks G.F., et al. C-reactive protein and microalbuminuria are associated with atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2005:98(1):73-7.

20. Watanabe H, Watanabe T, Sasaki S, et al. Close bidirectional relationship between chronic kidney disease and atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Am Heart J. 2009;158(4):629-36.

21. Alonso A, Lopez F.L., Matsushita K, et al. Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation. 2011;123(25):2946-53.

22. Atar I., Konas D, Acikel S, et al. Frequency of atrial fibrillation and factors related to its development in dialysis patients. Int J Cardiol. 2006;106(1):47-51.

23. Winkelmayer W.C., Patrick A.R., Liu J., et al. The increasing prevalence of atrial fibrillation among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2011;22(2):349-57.

24. Go A.S., Chertow G.M., Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296-305.

25. Abbott K.C., Trespalacios F.C, Taylor A.J., Agodoa L.Y. Atrial fibrillation in chronic dialysis patients in the United States: Risk factors for hospitalization and mortality. BMC Nephrol. 2003;4:1-10.

26. Vazquez E, Sanchez-Perales C, Lozano C, et al. Comparison of prognostic value of atrial fibrillation versus sinus rhythm in patients on long-term hemodialysis. Am J Cardiol. 2003;92:868 -71.

27. Corrao S, Argano C, Nobili A, et al, REPOSI Investigators Brain and kidney, victims of atrial microembolism in elderly hospitalized patients? Data from the REPOSI study. Eur J Intern Med. 2015;26:243-9.

28. Go A.S., Hylek EM, Phillips K.A., et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA. 2001;285:2370-5.

29. Vazquez E, Sanchez-Perales C, Garcia-Garcia F., et al. Atrial

fibrillation in incident dialysis patients. Kidney Int. 2009;76:324-30.

30. Schaeffner E.S., Ebert N., Delanaye P., et al. Two novel equations to estimate kidney function in persons aged 70 years or older. Ann Intern Med. 2012;157:471-81.

31. Levey A.S., de Jong P.E., Coresh J., et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO controversies conference report. Kidney Int. 2011;80:17-28.

32. Go A.S., Fang M.C., Udaltsova N., et al.; ATRIA Study Investigators. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation. 2009;119:1363-9.

33. Bonde A.N., Lip G.Y., Kamper A.L., et al. Net clinical benefit of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease: a nationwide observational cohort study. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2471-82.

34. HartR.G., Pearce L.A.,AguilarM.I. Meta-analysis:antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-67.

35. Nakagawa K., Hirai T., Takashima S., et al. Chronic kidney disease and CHADS(2) score independently predict cardiovascular events and mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2011;107(6):912-6.

36. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W., et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285:2864-70.

37. Wizemann V, Tong L., Satayathum S., et al. Atrial fibrillation in hemodialysis patients: clinical features and associations with anticoagulant therapy. Kidney Int. 2010;77:1098-106.

38. Genovesi S., Pogliani D., Faini A., et al. Prevalence of atrial fibrillation and associated factors in a population of long-term hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2005;46(5):897-902.

39. Guo Y, Wang H., Zhao X, et al. Sequential changes in renal function and the risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2013;168:4678-84.

40. Tsagalis G., Akrivos T., Alevizaki M., et al. Renal dysfunction in acute stroke: an independent predictor of long-term all combined vascular events and overall mortality. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:194-200.

41. Kumai Y., Kamouchi M., Hata J., et al.; FSR Investigators. Proteinuria and clinical outcomes after ischemic stroke. Neurology. 2012;78:1909-15.

42. Yahalom G., Schwartz R., Schwammenthal Y, et al. Chronic kidney disease and clinical outcome in patients with acute stroke. Stroke. 2009;40:1296-303.

43. Dumaine R.L., Montalescot G., Steg P.G., et al. Renal function, atherothrombosis extent, and outcomes in high-risk patients. Am Heart J. 2009;158(1):141-8.e1.

44. Olesen J.B., Lip G.Y., Kamper A.L., et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367:625-35.

45. Chan K.E., Lazarus J.M., Thadhani R., Hakim R.M. Warfarin use associates with increased risk for stroke in hemodialysis patients with atrial fibrillation. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2223-33.

46. Sood MM, Larkina M., Thumma J.R., et al. Major bleeding events and risk stratification of antithrombotic agents in hemodialysis: results from the DOPPS. Kidney Int. 2013;84:600-8.

47. Hart R.G., Pearce LA., Asinger R.W., Herzog CA. Warfarin in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2599-604.

48. Lai H.M, Aronow W.S., Kalen P, et al. Incidence of thromboembolic stroke and of major bleeding in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease treated with and without warfarin. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2009;2:33-7.

49. Limdi N.A, Beasley T.M, Baird MF, et al. Kidney function influences warfarin responsiveness and hemorrhagic complications. J Am Soc Nephrol. 2009;20:912-21.

50. Genovesi S., Rossi E, Pogliani D, et al. The nephrologisfs anticoagu- lation treatment patterns/regimens in chronic hemodialysis patients with atrial fibrillation. J Nephrol. 2014;27:187-92.

51. Genovesi S., Rossi E., Gallieni M, et al. Warfarin use, mortality, bleeding, and stroke in haemodialysis patients with atrial fibrillation. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:491-98.

52. Kapoor K.G, Bekaii-Saab T. Warfarin-induced allergic interstitial nephritis and leucocytoclastic vasculitis. Intern Med J. 2008;38:281-3.

53. Wysowski D.K., Nourjah P., Swartz L. Bleeding complications with warfarin use: a prevalent adverse effect resulting in regulatory action. Arch Intern Med. 2007;167:1414-19.

54. Brodsky S.V., Nadasdy T, Rovin B.H, et al. Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int. 2011;80:181-9.

55. Abt A.B., Carroll L.E., Mohler J.H. Thin basement membrane disease and acute renal failure secondary to gross hematuria and tubular necrosis. Am J Kidney Dis. 2000;35:533-6.

56. Kabir A, Nadasdy T., Nadasdy G., Hebert LA. An unusual cause of gross hematuria and transient ARF in an SLE patient with warfarin coagulopathy. Am J Kidney Dis. 2004;43:757-60.

57. Spetie D.N., Nadasdy T., Nadasdy G., et al. Proposed pathogenesis of idiopathic loin pain-hematuria syndrome. Am J Kidney Dis. 2006;47:419-27.

58. Brodsky S.V., Satoskar A, Chen J., et al. Acute kidney injury during warfarin therapy associated with obstructive tubular red blood cell casts: a report of 9 cases. Am J Kidney Dis. 2009;54:1121-6.

59. Brodsky S.V., Collins M, Park E, et al. Warfarin therapy that results in an International Normalization Ratio above the therapeutic range is associated with accelerated progression of chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2010;115:c142-146.

60. Kaw D., Malhotra D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease. Semin Dial. 2006;19:317-22.

61. Boccardo P., Remuzzi G., Galbusera M. Platelet dysfunction in renal failure. Semin Thromb Haemost. 2004;30:579-89.

62. Hylek EM, Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med. 1996;335:540-6.

63. Sardar P., Chatterjee S., Herzog E., et al. Novel oral anticoagulants in patients with renal insufficiency: a meta-analysis of randomized trials. Can J Cardiol. 2014;30:888-97.

64. Lip G.Y.H., Clemens A, Noack H., et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost. 2014;111:933-42. doi:10.1160/TH13-09-0734.

65. Hijazi Z, Hohnloser S.H., Oldgren J., et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE-LY trial analysis. Circulation. 2014;129(9):961-70. doi:10.1161/ CIRCULATI0NAHA.113.003628.

66. Böhm M., Ezekowitz M.D., Connolly S., et al. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: an analysis from the RE-LYtrial. JACC. 2015;65(23):2481-93.

67. Hernandez I., Zhang Y. Comparing stroke and bleeding with rivaroxaban and dabigatran in atrial fibrillation: analysis of the US Medicare part D data. Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17(1):37-47. doi: 10.1007/s40256-016-0189-9.

68. Kirchhof P., Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace. 2016;18:1609-78.

69. Beyth R.J., Quinn L.M., Landefeld C.S. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med. 1998;105:91-9.

70. Gage B.F., Yan Y, Milligan P.E., et al.. Clinical classification schemes for predicting haemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006;151:713-9.

71. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. Anovel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138:1093-10.

72. Ahrens I., Lip G.Y., Peter K. New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost. 2010;104:49-60.

73. Budnitz D.S., Lovegrove M.C, Shehab N, Richards C.L. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med. 2011;365:2002-12.

74. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-92.

75. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91.

76. Eikelboom J.W., Wallentin L, Connolly S.J., et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: An analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011;123:2363-72.

77. Hemmelgarn B.R., Zhang J., Manns B.J., et al. Progression of kidney dysfunction in the community-dwelling elderly. Kidney Int. 2006;69:2155-61.

78. Mantha S, Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;108(9):476-84.

79. Lip G.Y., Larsen T.B., Skjoth F., Rasmussen L.H. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;60(8):738-46.

80. Hariharan S., Madabushi R. Clinical pharmacology basis of deriving dosing recommendations for dabigatran in patients with severe renal impairment. J Clin Pharmcol. 2012;52(Suppl 1):119S-125S.

81. Stangier J., Rathgen K., Stahle H., Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259-68.

Accepted for publication: April 18,2018.