CC BY
15Антиинсомническая терапия у больных рефрактерной ноктурией и
гиперплазией предстательной Железы
А.Ю. Шестаев, В.В. Протощак, В.В. Гордеев, А.И. Матич, А.М. Гулько
Клиника урологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России Сведения об авторах:
Шестаев А.Ю. - д.м.н., профессор, Начальник кафедры урологии Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова, главный уролог Министерства обороны Российской Федерации (начальник клиники)
Shestaev AY - Dr. Sc., professor, Head of Urology Department of Military Medical Academy named afier S.M. Kirov of Russian Ministry of Defense, Chief Urologist of the Russian Federation Ministry of Протощак В.В. - д.м.н, кафедра урологии. Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова
Protoschak V.V.- Dr.Sc, Urology Department of Military Medical Academy named afier S.M. Kirov of Russian Ministry of Defense Гордеева В.В. - сотрудник кафедры урологии Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова.
Gordeev V.V. - research officer of Urology Department of Military Medical Academy named afier S.M. Kirov of Russian Ministry of Defense Матич А.И. - сотрудник кафедры урологии Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова.
Matich A.I. - research officer of Urology Department of Military Medical Academy named afier S.M. Kirov of Russian Ministry of Defense Гулько А.М. - сотрудник кафедры урологии Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова.
Gulko A.M. - research officer of Urology Department of Military Medical Academy named afier S.M. Kirov of Russian Ministry of Defense
Частота встречаемости доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у лиц мужского пола в возрасте 50-60 лет составляет 40%, среди мужчин старше 90 лет этот показатель достигает 90% [1].
Инфравезикальная обструкция, возникающая вследствие развития ДГПЖ, приводит к снижению физиологической емкости мочевого пузыря, а также способствует развитию его гиперактивности. Среди всех симптомов нижних мочевых путей (СНМП) у больных ДГПЖ именно ноктурия в большей степени снижает качество жизни. Частое ночное мочеиспускание, как правило, становится причиной бессонницы, снижения дневной функциональной активности, а также повышения риска бытового травматизма [2,3].
Выделяют несколько этиологических факторов развития нокту-рии: суточную полиурию, ночную полиурию, снижение ночной емкости мочевого пузыря, а также смешанный генез.
Особое внимание исследователей, занимающихся вопросами учащенного ночного мочеиспускания, уделяется поиску взаимосвязи нок-турии с расстройством сна. В настоящее время существует две точ-
ки зрения по данному вопросу. Первая - это «урологическая теория», которая указывает на то, что одной из главных причин инсомнии являются позывы к мочеиспусканию. Вторая точка зрения принадлежит специалистам, преимущественно занимающимися вопросами нарушения сна. Последние утверждают наоборот, что именно бессонница обусловливает ноктурию [4]. Также доказано, что нарушение суточных биоритмов по причине ночных пробуждений может провоцировать расстройство сна и усугублять уже имеющуюся ноктурию [5].
В одном из последний исследований авторы отметили антидиуретический эффект после приема снотворного препарата небензодиа-зепиновой структуры - золпидема. Помимо влияния на ночную продукцию мочи, препарат увеличивает ночной объем мочевого пузыря. Данные положительные эффекты были опосредованы повышением выработки минералокорти-коидов, а также стабилизацией ГАМК-ергической системы, результатом которой являлось снижение афферентной передачи импульсов от мочевого пузыря к подкорковым структурам головного мозга [6].
Вышеописанные особенности этиопатогенеза ночного мочеиспускания, как наиболее значимого про-
явления СНМП, определяют поиск новых направлений медикаментозной коррекции.
Цель исследования - улучшение результатов лечения рефрактерной ноктурии путем комбинированной альфа-адренолитической и антиинсомнической терапии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В основу анализа клинической эффективности комбинированной альфа-адренолитической и анти-инсомнической терапии был положен опыт лечения и наблюдения за 65 больными с СНМП/ДГПЖ. Средний возраст пациентов составил 63,7±5 лет.
Количественную оценку СНМП производили, используя международную систему оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (IPSS) и опросник качества жизни (QоL).
Субъективные расстройства мочеиспускания объективно оценивались с помощью дневника, заполняемого в течение 2-3 дней до начала исследования, а затем на 8-ой неделе терапии. При его ведении фиксировалось и анализировалось количество суточных мочеиспусканий, в т. ч. дневных и ночных, эпизоды императивных позывов, ургент-ное недержание мочи, использова-
ние прокладок, объем выделенной мочи, объем потребляемой жидкости и диурез. Ночную полиурию определяли, если отношение ночного моче-образования к суточному было более 33%. Ноктурию оценивали как состояние, характеризующееся необходимостью опорожнения мочевого пузыря два и более раз за ночь. Сопоставление показателей мочеоб-разования и мочевыделения выполняли с помощью расчета индекса ночной полиурии (ИНП) и ночного объема мочевого пузыря (ИНОМП).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) мочевого пузыря, предстательной железы и верхних мочевых путей выполнялось на аппаратах «TOSHIBA-220 А» (Япония) и «Siemens Sienna» (Германия). Объем мочевого пузыря, остаточной мочи и предстательной железы (см3) автоматически вычислялся по формуле эллипса и выводился на монитор.
Урофлоуметрию проводили на аппарате «Urodin 1000» Medtronic (США). Оценивали время и максимальную скорость мочеиспускания, объем выделенной мочи и тип урофлоуметрической кривой.
Оценку сна осуществляли при помощи Афинской шкалы бессонницы (Athens Insomnia Scale - AIS), которая состоит из 8 вопросов. Определяли такие показатели как: субъективная оценка сна, нарушение засыпания, поддержание сна и др. Сумма баллов 5-11 интерпретировалась как легкая форма, 12-16 баллов - умеренная и 17-24 определялась как тяжелая бессоница.
Резюмируя вышеизложенное, критериями включения в исследование являлись:
• сохранение жалоб на ночные мочеиспускания, несмотря на проводимую ранее фармакологическую коррекцию тамсулозином (срок лечения не менее 2 месяцев);
• диагноз ДГПЖ I стадии на момент обследования;
• сумма баллов опросника IPSS от 7 до 19;
• концентрация общего ПСА в крови <4 нг/мл;
• Qmax > 10 мл/с;
• объем предстательной железы по УЗИ до 40 см3;
• индекс ноктурии >1, индекс ночной полиурии >33%, индекс ночной емкости мочевого пузыря >0;
• наличие бессонницы (сумма баллов AIS > 6).
Воспалительные заболевания верхних и нижних мочевых путей, гиперактивный мочевой пузырь, а также прием других лекарственных препаратов с целью коррекции ин-фравезикальной обструкции и бессонницы явились критериями исключения из исследования. Суточная полиурия, хроническая сердечная недостаточность II-III ст., гипертоническая болезнь III ст., хроническая болезнь почек являлись причиной невключения в исследование.
В качестве медикаментозной терапии были использованы селективный альфа-адреноблокатор -тамсулозин и снотворное средство небензодиазепиновой структуры -залеплон. Больные с AIS > 6, страдающие бессонницей, были проконсультированы врачом-сомнологом и им был назначен двухмесячный курс приема залеплона.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
После комлексного обследования общей группы больных показано, что именно ноктурия является наиболее значимой жалобой среди всех СНМП у больных с ДГПЖ I стадии (рис.1).
Частое ночное мочеиспускание, по мнению большинства опрошенных мужчин (79,3%), явилось основной причиной для обращения к врачу-урологу. Остальные жалобы на ирритативные и обструктивные расстройства мочеиспускания как приоритетные наблюдались у участников с частотой от 2,1 до 6,5%.
Анализируя этиологию нокту-рии было выяснено, что изолированная ночная полиурия определялась у 10,5%, снижение ИНОМП -38,1%, а сочетание данных причин -51,4% пациентов.
Для изучения эффективности терапии рефрактерного ночного мочеиспускания при помощи альфа-адреноблокатора и антиинсомни-ческого препарата залеплона было выделено 31 лиц мужского пола, которые сформировали основную (первую) группу. В данной когорте больных назначался в капсульной форме тамсулозин и залеплон в суточной дозировке 0,4 мг и 5 мг соответственно. Альфа-адреноблокатор участниками исследования принимался утром после еды, в то время как ан-тиинсомнический препарат был назначен за 30 минут до предполагаемого сна. Курс приема указанных препаратов составил 8 недель. Контрольную (вторую) группу составили 34 пациента, которые по аналогии получали тамсулозин в режиме монотерапии.
Оценку жалоб, данных дневника мочеиспускания, индексов расстройства мочеиспускания и сна, показателей уродинамики производили до начала и спустя 8 недель после лечения (табл. 1).
У лиц, получающих альфа-ад-ренолитическую терапию, отметили повышение максимальной скорости (с 11,5±0,8 до 20,3±0,6 мл/сек) и объема максимального мочеиспускания (с 230±45 до 360±50 мл), снижение баллов IPSS (с 17,2±2,6 до 12,5±2,1) и объема остаточной мочи (45±15 до 35±10 мл). Число ночных мочеиспусканий, сумма баллов по шкале QoL остались без значимых различий. И
Рис. 1. Распределение жалоб при опросе больных с СНМП/ДГПЖ (%).
82
андрология
У участников, которым назначалась комбинированная терапия тамсулозином и залеплоном, по аналогии с предыдущей группой наблюдали увеличение показателя Qmax (с 11,1 ±0,5 до 19,5±0,7 мл/сек), объема максимального мочеиспускания (с 220±55 до 390±35), снижение баллов IPSS (с 16,5±1,9 до 11,7± 1,6) и объема остаточной мочи (74±17 до 35±10 мл). Однако, в отличие от первой группы, в данной когорте больных было отмечено достоверное снижение числа ночных мочеиспусканий (с 3,2±0,2 до 1,5±0,1) и суммы баллов опросника качества жизни (с 4,2±0,2 до 2,6±0,1) (р<0,05).
Кроме того, при использовании комбинированной терапии наблюдалось достоверное изменение индекса ночной полиурии с 34,9 до 25,2% (р<0,05) в отличие от группы лиц, принимавших альфа-адрено-блокатор в режиме монотерапии,
ЗбД 35,3 34,9 С <0,03
1 J5.1
тамсулозии тамсулозин+залеплои ■ до лечения после лечения Рис. 2. Индекс ночной полиурии до и после терапии
Таблица 1. Динамика показателей мочеиспускания на фоне комбинированной терапии больных СНМП/ДГПЖ и рефрактерной ноктурией, п=65
Показатели тамсулозин 0,4 мг (n=34) тамсулозин 0,4 мг + залеплон 5 мг (n=31)
до лечения после лечения до лечения после лечения
IPSS, баллы 17,2±2,6 12,5±2,1a 16,5±1,9 11,7±1,6a
QoL, баллы 4,5±0,3 3,7±0,1 4,2±0,2 2,6±0,1 а' b
Число ночных мочеиспусканий 3,1±0,1 2,4±0,2 3,2±0,2 1 ,5±0,1 а' b
Объем максимального мочеиспускания за сутки, мл 230±45 360±50а 220±55 390±35a
Объем остаточной мочи, мл 45±15 35±10 74±15 35±10
Максимальная скорость мочеиспускания, мл/с 11,5±0,8 20,3±0,6а 11,1 ±0,5 19,5±0,7a
a - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05); b - различие достоверно по сравнению с показателем группы контроля (р<0,05)
Таблица 2. Характеристика доменов AIS до и после лечения, n=65
Домены AIS тамсулозин 0,4 мг (n=31) тамсулозин 0,4 мг + залеплон 5 мг (n=34)
до лечения после лечения до лечения после лечения
Время засыпания, баллы 1,5±0,2 1,6±0,3 1,4±0,1 0,6±0,1 a, b
Ночные пробуждения, баллы 2,5±0,3 2,1±0,2 2,2±0,3 1 ,1 ±0,2 a, b
Раннее утреннее пробуждение, баллы 2,3±0,1 1,9±0,4 2,4±0,2 1,3±0,3 a, b
Общая продолжительность сна, баллы 2,1±0,3 1,7±0,2 2,3±0,4 0,9±0,1 a, b
Общее качество сна, баллы 2,5±0,2 2,1±0,3 2,2±0,3 1 ,2±0,3 a, b
Чувство «благополучия» в течение дня, баллы 2,1 ±0, 1,8±0,2 1,9±0,1 1 ,2±0,1 a, b
Функциональная активность в течение дня, баллы 1,7±0,1 1,3±0,2 1,9±0,2 1,0±0,1 a, b
Сонливость в течение дня, баллы 2,7±0,3 2,1±0,2 2,6±0,3 1,1±0,3 a, b
Общий балл 17,4±1,8 14,6±2,0 16,8±1,8 8,4±1,5 a, b
а - различие достоверно по сравнению с показателем до лечения (р<0,05); Ь - различие достоверно по сравнению с показателем группы контроля (р<0,05)
где данный показатель достоверно не различался (рис. 2).
Применение данной комбинации препаратов также привело к статистически значимому увеличению ночной емкости мочевого пузыря, которое было отражено в снижении индексе ночного объема мочевого пузыря с 1,5 до 0,8 (рис. 3).
1.S Р <0,05
LL
■чмсуло5ин тзмсулозин+замляон
■ до лечения после лечении
Рис. 3. Индекс ночного объема мочевого пузыря до и после терапии
Данные анкетирования опросника AIS до и после консервативной терапии представлены в таблице 2.
По истечении восьми недель от назначения медикаментозной терапии произведена комплексная оценка всех компонентов опросника AIS. В группе мужчин, получавших комбинацию тамсулозина и залеплона, наблюдалось статистически достоверное снижение баллов всех доменов опросника. Суммарный средний балл AIS во второй группе снизился с 17,4±1,8 до 14,6±2,0; в первой - с 16,8±1,8 до 8,4±1,5 баллов (р<0,05). Данный показатель также различался после проведения терапии между двумя когортами (р<0,05).
В данном исследовании показано, что монотерапия тамсулози-ном эффективна в отношении только лишь обструктивной и иррита-тивной симптоматики у лиц, страдающих ДГПЖ и инсомнией. Тем не менее, отмечена низкая клиническая эффективность препарата данной группы в отношении частого ночного мочеиспускания. Наличие бессонницы является фактором, обусловливающим недостаточную эффективность альфа-адренолитичес-кой терапии. Использование опрос-
ника AIS позволяет определить нарушения сна как одну из вероятных причин рефрактерной нокту-рии. Кроме того, после приема залеплона в сочетании с тамсулози-ном отмечено снижение ночной продукции мочи, а также повыше-
ние ночной емкости мочевого пузыря в ночное время суток.
ВЫВОД
Назначение тамсулозина в комбинации с залеплоном зареко-
мендовало себя как эффективный и безопасный фармакологический способ лечения резистентного ночного мочеиспускания у лиц с доброкачественной гиперплазией предстательной железым и инсом-нией. □
Ключевые слова: ноктурия, бессонница, инсомния, качество сна, дневная дисфункция,Афинская шкала бессонницы, залеплон, тамсулозин.
fey words: nocturia, insomnia, sleep quality, daytime dysfunction, Athens scale of insomnia, zaleplon, tamsulosin.
Резюме:
Введение. Одним из наиболее распространенных многофакторных патологических состояний, возникающих вследствие ряда соматических заболеваний, психоэмоциональных нарушений, а также приема лекарственных препаратов является бессонница (инсомния).
Материалы и методы. Учащенное ночное мочеиспускание - это самая частая причина обращения за медицинской помощью пациента, страдающего симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Ноктурия и инсомния являются взаимосвязанными патологическими состояниями, каждое из которых вносит значительный вклад в снижение качества жизни больных, проявляющееся дневной дисфункцией и нарушением социального и профессионального функционирования. На данный момент существуют две точки зрения на причинно-следственную связь ноктурии и бессонницы. Первая - это «урологическая теория», которая свидетельствует, что причиной развития инсомнии является учащенное ночное мочеиспускание. Вторая принадлежит специалистам, занимающимся проблемами нарушения сна, которые утверждают, что ноктурия возникает вследствие бессонницы.
Результаты и обсуждение. В статье приведены результаты комбинированной альфа-адренолитической и анти-инсомнической терапии больных с рефрактерной ноктурией и ДГПЖ на фоне инсомнии.
Вывод. Доказано, что дополнительное назначение антиинсомнического препарата (залеплона) в терапии СНМП/ДГПЖ является эффективным и безопасным способом коррекции рефрактерной ноктурии у больных с сопутствующей бессонницей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Summary:
Antiinsomniac therapy in patients with refractory nocturia and benign prostatic hyperplasia
A.Yu. Shestaev, V.V. Protoschak, V.V. Gordeev, A.I. Matich, A.M. Gulko
Introduction. One of the most common multifactorial disease states, which is caused by certain systemic diseases, as well as the reception of drugs and psycho-emotional status of the person is insomnia.
Materials and methods. Palpitations nighttime urination - is the most common reason for seeking medical care for patients suffering from lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH). Nocturia and insomnia are interrelated pathological states, each of which contributes significantly to the decline in the quality of life of patients, which manifests itself daily dysfunction and impaired social and occupational functioning. Currently, there are two points of view on the cause nocturia and insomnia. The first - a "urological theory" that shows that the cause of insomnia showing frequent nighttime urination. The second belongs to the professionals involved in the problems of sleep disturbance claim that nocturia is due to insomnia.
Results and discussion. The results of the combined alpha-adreno-litic and antiinsomniac therapy of patients with lower urinary tract symptoms / benign prostatic hyperplasia on the background of refractory nocturia.
Conclusion. It is proved that supplementation hypnotic drug (zaleplon) in the treatment of LUTS/ BPH is an effective and safe way to correct refractory nocturia in patients with concomitant insomnia.
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
ËHTEPATyPA\REFERENCES
1. Kaplan SA. Reasons for prescription change of al -blockers in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. J Urol 2015;193(4):1317.
2. Okada TY, Matsumoto K, Sumiyoshi T, Masuda N, Shiraishi Y, Negoro H, et al. The impact of lower urinary tract symptoms on generic health-related quality of life in male patients without co-morbidity. Nihon Hinyokika Gakkai zasshi 2015;106 (3):172-177.
3. Yazici CM, Kurt O. Combination therapies for the management of nocturia
and its comorbidities. Res Reр Urol 2015;7:57-63.
4. Van Kerrebroeck P, Abrams P, Chaikin D. The standartization of terminology in nocturia: report from the standartization subcommittee of the International Continence Society. BJU Int 2002;90(3):11-15.
5. Drake M, Mills IW, Noble JG. Melatonin pharmacotherapy for nocturia in men with benign prostatic enlargement. J Urol 2004;171:1199-1202.
6. Yokoyama O, Matsuta Y, Yanai-Inamura H. Zolpidem increases bladder capacity and decreases urine excretion in rats. Neurourol Urodyn 2010;29:587-591.
