CC BY
1445
Вестник Смоленской государственной медицинской академии • № 4 • 2011
УДК 615. 015: 616- 001.8
АнтигипоксАнты: возможные механизмы действия и клиническое применение
О.С. Левченкова, В.Е. Новиков
Кафедра фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28.
В обзоре изложены современные представления о фармакодинамике новой группы лекарственных препаратов - антигипоксантов. На основании собственных экспериментальных исследований и данных литературы рассматриваются вопросы фармакологической протекции метаболических и функциональных изменений в организме, индуцированных гипоксией. Обсуждаются новые перспективные мишени (HIF-1a, митохондриальная мегапора и др.), ассоциированные с механизмами адаптации к гипоксии, как объекты для фармакологического воздействия.
Ключевые слова: антигипоксанты, гипоксия, фармакологическая протекция, HIF-1a.
ANTIHYpoxANTs:
possible mechanisms of action and their clinical uses
O.S. Levchenkova, V.E. Novikov
Smolensk State Medical Academy, 214019, Krupskaya St., 28, Smolensk, Russia
The aim of the present review was to analyse and generalize the modern conception of pharmacodynamics of a new group of drugs - antihypoxants. The possibilities of pharmacological protection of metabolic and functional changes in an organism induced by hypoxia are considered on the basis of own experimental results and literature data. New promising targets for drug action (HIF-1a, mitochondrial megapora, etc.) associated with the adaptation to hypoxia are discussed.
Key words: antihypoxants, hypoxia, pharmacological protection, HIF-1a
Идея разработки специфических фармакологических средств для защиты от гипоксии принадлежит отечественным ученым. В 60-е годы XX века на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в Ленинграде под руководством профессора В.М Виноградова стало разрабатываться это направление. В те же годы был впервые введен в употребление термин "антигипоксанты", обозначающий фармакологические средства защиты от гипоксических повреждений. Одними из первых соединений, которые стали называть антигипоксантами, были аминотио-ловые производные, такие как гутимин [11].
В последующие годы соединения иной химической структуры (креатинфосфат, цитох-ром С, убихинон, триметазидин и др.) существенно расширили ряд антигипоксантов, и на сегодняшний день это уже достаточно внушительный самостоятельный класс фармакологических веществ. В настоящее время обсужде-
ние вопросов фармакологии антигипоксантов перестало носить сугубо экспериментально-теоретический характер. Накопленная база экспериментальных данных, успешные клинические исследования позволили многим соединениям найти своё клиническое применение [31,41,43,44,45].
Долгое время основной причиной развития гипоксии считали нарушение доставки в клетку кислорода и на практике преимущественно использовали вещества, увеличивающие доставку кислорода, такие как вазодилататоры, антиагреганты, антикоагулянты, плазмозаме-нители. По мере накопления информации о том, что главными показателями гипоксии являются нарушения энергетического обмена, стало понятно, что антигипоксическая защита организма должна заключаться в восстановлении энергетического баланса клетки. Поэтому в настоящее время антигипоксантами принято называть вещества метаболического типа
действия, способные корригировать нарушения энергетического обмена и их последствия и повышать тем самым устойчивость клеток, органов и организма в целом к недостатку кислорода и другим воздействиям, нарушающим энергопродукцию. К антигипоксантам относятся вещества различного химического строения с общеклеточным (немедиаторным, тканенеспецифичным) действием [15,34].
Антигипоксанты все чаще назначают в составе комбинированной фармакотерапии при различных заболеваниях, сопровождаемых состояниями гипоксии и ишемии. Если очертить круг основных показаний к применению антигипоксантов, то можно выделить такие значимые направления их использования, как нейропротекция, кардио-протекция, ангипро-текция, гепатопротекция, гастропротекция. По механизму действия и месту приложения действия в системе внутриклеточного метаболизма антигипоксанты могут быть разделены на вещества прямого энергизирующего действия и непрямого энергизирующего действия.
Антигипоксанты прямого энергизирующе-го действия — корректоры нарушений энергетического обмена (иначе корректоры дисфункции дыхательной цепи митохондрий), оказывают прямое влияние на работу мито-хондриальных ферментных комплексов. Среди них выделяют три основных типа:
1. Корректоры нарушенной электронтран-спортной функции МФК I (1-го митохондри-ального ферментного комплекса). К ним относятся, в частности, производные хинонов, производные рибофлавина, никотинамид, ги-поксен. Средствами растительного происхождения, содержащими хинонную структуру в молекуле, являются флавоноиды. Среди био-флаваноидов наиболее широкое применение имеют рутин, кверцетин, гесперидин, которые нашли свое применение преимущественно в качестве ангиопротекторов. Так, например, гесперидин в комбинации с диосмином (препарат детралекс) используется при венозной недостаточности нижних конечностей.
Основным синтетическим препаратом группы, нормализующим работу МФК 1, является гипоксен (МНН полидигидроксифениленсуль-фонат натрия). Гипоксен был синтезирован в середине 70-х годов. С 1996 года разрешен к медицинскому применению. Гипоксен играет роль переносчика электронов, способен шунтировать (прокладывать искусственный канал
(шунт) в обход поврежденного участка) 1-й и 2-й комплексы дыхательной цепи митохондрий, ингибированные вследствие гипоксии. Однако он не является естественным компонентом дыхательной цепи, в литературе препараты подобного типа действия именуют «искусственные редокс-системы» [30]. Гипоксен обеспечивает непрерывность потока восстановительных эквивалентов с 1-го на 3-й комплекс дыхательной цепи, а значит, восстанавливает процесс генерации макроэргов, нарушенный или прерванный теми или иными патологическими процессами. Кроме того, гипоксен активирует системы транспорта кислорода от эритроцита в тканевую клетку. Он изменяет конформацию порфирина и модифицирует ионтранспортные системы эритроцита. В результате связанный гемоглобином кислород легче отделяется и диффундирует в клетки, а СО2, наоборот, более интенсивно связывается порфириновым комплексом эритроцита. Выраженный антигипоксический эффект ги-поксена сопровождается значительным снижением процессов ПОЛ крови. Полигидрофе-ниленовая структура основного ядра гипоксена объясняет его антиоксидантные свойства. Известно, что гидроксильные группы полигидрохинона легко отдают свой атом водорода и способны одномоментно или последовательно связать большое количество свободных радикалов.
Клиническая эффективность гипоксена продемонстрирована во многих исследованиях [1,31], результаты которых можно представить в виде следующих показаний к применению: при ИБС (как для профилактики приступов стенокардии, так и при лечении острого инфаркта миокарда, в этом случае препарат уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода); в комплексном лечении ишемических и травматических повреждений ЦНС (ишемия головного мозга, ЧМТ); в комплексном лечении острых и хронических заболеваний легких (пневмоний, хронического обструктивного бронхита, бронхиальной астмы и др.); при обширных оперативных вмешательствах, комплексной терапии тяжелых травматических поражений, при кровопотере, ожоговой болезни и т.п.; при гипоксии, развивающейся при нахождении организма в экстремальных условиях (гипертермия, высокогорье, подводные работы, повышенные физические нагрузки,
операторская деятельность и др.); после перенесенных чрезмерных физических нагрузок, травм, оперативных вмешательств для сокращения восстановительного периода; при лечении вирусных заболеваний (гепатиты, рецидивирующий герпес, грипп, ОРВИ); при алкогольной интоксикации.
Возможно местное применение гипоксена, например, при генерализованном пародонтите [20]. В лаборатории нашей кафедры показана эффективность гипоксена на модели токсического гепатита (7-дневное применение гипок-сена приводило к выраженному повышению функциональной способности митохондрий печени), а также выявлена его гастропротек-торная активность на модели стресс-индуцированной гастропатии [14].
2. Активаторы компенсаторных метаболических потоков. Для предупреждения ранних нарушений дыхательной цепи возможно применение средств, усиливающих независимые от НАДН-оксидазного пути компенсаторные метаболические потоки, особенно использование активаторов МФК II (мексидол, эмокси-пин, лимонтар, проксипин, реамберин, окси-бутират натрия).
Практическое использование находят препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии, по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукци-ната (янтарной кислоты). Недостаточное количество сукцината, а также недостаточная активность сукцинатдегидрогеназы могут стать факторами, лимитирующими данный механизм. В связи с этим создание условий, обеспечивающих поддержание высокой активности сукцинатоксидазного пути окисления на начальной стадии нарушений энергетического обмена при гипоксии, позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию клеток.
Для активации этого срочного компенсаторного механизма используются следующие подходы: применение солей янтарной кислоты (натрия или аммония сукцината); применение различных органических сукцинатсодержа-щих соединений (мексидол, проксипин, реам-берин); активация эндогенного образования сукцината либо путем введения предшественников сукцината, которые метаболизируются
до янтарной кислоты, либо через повышение активности сукцинатдегидрогеназы (натрия оксибутират, эмоксипин).
Поиск и внедрение в клиническую практику такого типа действия препаратов прошел целую эволюцию. Первым препаратом был сукцинат натрия, который при курсовом применении оказывал слабое антигипоксическое действие, что связано с низкой проницаемостью сукцината через биологические мембраны. Затем стали комбинировать сукцинат с некоторыми метаболитами, способствующими лучшему его проникновению в клетку, например, с лимонной кислотой в препарате лимон-тар, что несколько повышало биодоступность сукцината, но он все равно не проникал внутрь митохондрий. К подобным препаратам относится когитум, содержащий ацетиламиносук-цинат, он способствует стабилизации процессов нервной регуляции и применяется для лечения астении.
К сукцинатсодержащим препаратам, заслуживающим внимания, относится реамберин -меглюмина натрия сукцинат, используемый в отделениях интенсивной терапии и реанимации в качестве антигипоксического и детокси-цирующего средства при острых интоксикациях различной этиологии, при гипоксических состояниях в результате массивной кровопоте-ри, острой сердечной и дыхательной недостаточности и других нарушениях кровообращения органов и тканей [26]. Однако, при применении реамберина и других препаратов, содержащих экзогенный сукцинат, необходимо учитывать, что они относительно плохо проникают через биологические мембраны.
Более перспективен в этом смысле сукци-натсодержащий препарат мексидол (МНН этилметилгидроксипиридина сукцинат). Мек-сидол сочетает антигипоксическую активность сукцината с антиоксидантными свойствами основания (производное 3-оксипиридина). Именно молекула 3-оксипиридина облегчает проникновение сукцината в клетку и его последующее окисление в дыхательной цепи (сукцинат используется митохондриями в качестве субстрата окисления). Мексидол вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран [19]. Пре-
парат оказывает отчетливое антигипоксиче-ское действие в условиях различных гипокси-ческих состояний: гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и ге-мической гипоксии. Доказана эффективность мексидола при гипоксии миокарда и при разных вариантах церебральной гипоксии. Он улучшает кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и ЛПНП. Кроме того, показано, что мексидол модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимая фосфодиэ-стераза, аденилатциклаза, ацетилхолинэсте-раза), рецепторных комплексов (бензодиазепи-новый, ГАМК, ацетилхолиновый), что усиливает их способность связывания с ли-гандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, улучшению транспорта нейромедиаторов и си-наптической передачи. Мексидол повышает содержание в головном мозге дофамина [6].
В нашей лаборатории Л.А. Ковалевой и К.Н. Кулагиным изучено влияние мексидола и его структурных аналогов на функцию митохондрий мозга при черепно-мозговой травме (ЧМТ). Установлено, что мексидол активирует дыхательную функцию митохондрий, повышает сопряженность процессов окисления и фосфорилирования и синтез АТФ в единицу времени [27 ].
В настоящее время у мексидола выявлены и другие фармакологические эффекты, что расширяет спектр показаний для его применения. Выявлены ноотропное, противосудорож-ное и анксиолитическое действие препарата. В клинике мексидол применяют при острых нарушениях мозгового кровообращения, дис-циркуляторной энцефалопатии, вегетососуди-стой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, абстинентном синдроме при алкоголизме и наркоманиях, при инфаркте миокарда и других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей [2,7]. Включение мексидола в комплексное лечение хронического генерализованного пародонтита (в виде аппликаций или ультрафонофореза) повышает эффективность фармакотерапии и сокращает сроки лечения [38].
Разрабатываются новые лекарственные формы и способы доставки мексидола в организм. Так, на кафедре фармацевтической тех-
нологии ведется изучение возможности использования средства в трансдермальных системах. Разработаны составы и сконструированы матричные пластыри с мексидолом [17].
3. Корректоры цитохромного участка дыхательной цепи. К этой группе относятся препараты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов (цитохром С и убихинон), а также комбинированные препараты энергостим и ци-тофлавин. Можно сказать, что они используются для заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов. В экспериментальных исследованиях показано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.
Вопрос эффективности препарата цитохро-ма С в клинической практике остается диску-табельным. С одной стороны, показано, что цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний, а также быть эффективным при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения, катаракте и склеротической макулодистрофии [3]. С другой стороны, лекарственная форма водорастворимого цитох-рома С имеет существенные недостатки - препарат не проникает через биологические мембраны в клетку и быстро выводится из организма. Проникновению водорастворимого препарата через липидные участки биомембран, а также удержанию его в деструктивных участках организма, возможно, способствовало бы инкапсулирование его в липосомальную оболочку. Кроме того, являясь ферментным препаратом, получаемым путем экстракции из ткани сердца крупного рогатого скота и свиней, цитохром С может вызывать аллергические реакции.
Другим компонентом дыхательной цепи, выступающим в роли переносчика электронов в электротранспортной цепи митохондрий, увеличивая при этом уровень АТФ в тканях, является коэнзим Q10 - убихинон. Показано,
что применение KoQIO сопровождается увеличением его содержания в митохондриях мозга, что в свою очередь оказывает протекторное влияние при некоторых нейродегенеративных заболеваниях. Положительный эффект ^Q10 отмечают при ишемии-реперфузии и в условиях активации перекисного окисления липи-дов. Однако, несмотря на рост популярности ^Q10, данные об эффективности применения фармакологических препаратов коэнзима Q10 как в клинике, так и в эксперименте достаточно противоречивы [22,53].
К сожалению, в связи с нерастворимостью в воде, относительно небольшой растворимостью в жирах и достаточно большой молекулярной массой коэнзима Q1O, биодоступность его, определенная в опытах на крысах, составляет всего около 2-3%. Определение абсолютной биодоступности ^Q10 у человека на сегодня невозможно из-за отсутствия форм для внутривенного введения. Тем не менее клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность ко-энзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. В связи с особенностями фармакокинетики коэнзима Q10 препарат должен назначаться длительно с целью повышения его содержания в ткани сердца и оказания кардиопротекторного эффекта. Кардиопротекторное действие коэнзи-ма Q10 многократно и убедительно показано в эксперименте. Одним из механизмов кардио-протекторного действия коэнзима Q10 может быть ингибирование временных пор в мембране митохондрий, открывающихся под действием активных форм кислорода [36,49]. На этой возможной мишени действия антигипоксан-тов мы остановимся чуть ниже. Следует отметить, что применение убинона на фоне уже развившейся гипоксии оказывается малоэффективным, а отсутствие инфузионной лекарственной формы затрудняет его применение в неотложной медицине.
С целью проведения комплексной фармакотерапии гипоксических состояний перспективно применение комбинированных препаратов, каждый компонент которых обладает разным механизмом антигипоксического действия, что способствует потенцированию их защитных эффектов. Этим объясняется появление комбинированных препаратов антигипоксантов. Так, например, был создан препарат энергостим, содержащий никотинамидадениндинуклеотид
(НАД), цитохром С и инозин. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через мембраны митохондрий, ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД-зависимых дегидрогеназ. Экзогенный цитохром С в митохондриях нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, а включение инозина - метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов, усиливает коронарный кровоток. По данным некоторых авторов, по эффективности лечения ишемии миокарда в составе традиционной комбинированной терапии препарат во много раз превосходит действие других ан-тигипоксантов: в 3-4 раза - милдронат, гипок-сен и солкосерил, в 5-6 раз - цитохром С, уби-хинон и даже триметазидин [41]. Но в настоящее время препарат практически не используется.
Другим комбинированным антигипоксан-том является препарат цитофлавин, в состав которого входят сукцинат, инозин, никотина-мид и рибофлавина мононуклеотид натрия. Благодаря входящим в состав активным ком-понентамцитофлавинактивируетокислительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, стимулирует дыхание и энергообразование в клетках, улучшает процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливает активность ферментов антиокси-дантной защиты и снижает образование свободных радикалов. Оказывает противоише-мическое действие, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза. Цитофлавин используют в качестве нейропро-тектора при острых нарушениях мозгового кровообращения, хронической ишемии мозга, токсической и постгипоксической энцефалопатии, отравлении нейротропными ядами и др. [12].
Для коррекции энергетического баланса клетки иногда используют препараты эндогенных макроэргов. Так, препарат неотон, созданный на основе макроэргического соединения - креатинфосфата, компенсирует дефицит креатинфосфата в клетке в условиях кислородной недостаточности. Креатинфосфат играет ключевую роль в энергетическом обеспечении мышечного сокращения, осуществляя внутриклеточный транспорт энергии от мест производства к местам использования. С исчерпанием запасов креатинфосфата клетка теряет способность сокращаться даже при наличии достаточного количества АТФ. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда. При по-
вреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения. Основными показаниями к применению креатинфосфата являются острый инфаркт миокарда, интрао-перационная ишемия миокарда, хроническая сердечная недостаточность. Неотон может применяться в неврологии для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения [26].
Раньше для устранения энергодефицита, развивающегося при гипоксии, применяли экзогенный АТФ. Однако препарат АТФ проявляет слабую антигипоксическую активность из-за практического дефосфорилирования в крови и поступления в клетку в энергетически обесцененном виде. Опыт его клинического применения показал низкую эффективность [31]. Использование его предшественника инозина (рибоксина) также не может гарантировать увеличение пула готового АТФ в клетках миокарда, поскольку как доставка производного пурина, так и его проникновение в клетку в условиях ишемии достаточно затруднены.
Антигипоксанты непрямого энергизирую-щего действия (корректоры нарушений метаболических путей). Антигипоксанты этой группы не оказывают прямого влияния на работу митохондриальных ферментных комплексов, но влияют на различные метаболические процессы внутри клетки, которые опосредованно связаны с энергетическим обменом. Тем не менее подобное воздействие в гипоксических условиях (активация или подавление энергетических процессов) может оказывать положительное влияние на энергетику клетки, что и обусловливает антигипок-сический эффект данной группы соединений.
Антигипоксанты непрямого энергизирую-щего действия в свою очередь подразделяются на несколько групп: корректоры нарушений транспорта и окисления жирных кислот (три-метазидин, милдронат, ранолазин, L- карни-тин); корректоры нарушенной эффективности гликолиза (амтизол, гутимин, метапрот); корректоры нарушений обмена пирувата (тиамин, кокарбоксилаза, биотин, димесфосфон); корректоры дефектов цикла трикарбоновых кислот (актовегин, солкосерил, липоевая кислота).
Первую группу, которую также называют ингибиторами окисления жирных кислот, ши-
роко используют в настоящее время в комплексной терапии ИБС. Как известно, необходимым условием нормального функционирования кар-диомиоцитов является поддержание должного уровня синтеза АТФ. В условиях нормоксии кардиомиоциты "получают" АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении миокарда 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления СЖК, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирова-ния пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина - из лактата, поступающего в клетку из крови. Если в клетке достаточно кислорода, то окисление жирных кислот внутри митохондрий является самым продуктивным путем окисления, дающим организму максимальное количество энергии (молекул АТФ). Но в условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот, происходит накопление недоокисленных форм жирных кислот (ацилкар-нитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждением мембраны клеток. Образование АТФ через окисление глюкозы требует меньше кислорода, чем образование АТФ из СЖК, поэтому в условиях гипоксии применение нгибиторов окисления жирных кислот является патогенетически оправданным.
В зависимости от того, на каком этапе и каким именно образом эти препараты снижают окисление жирных кислот в пользу окисления глюкозы, их подразделяют на: прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-1, которые блокируют образование комплекса кар-нитин - СЖК и его трансмембранный транспорт в митохондрии (например, пергекселин, это-моксир, однако в России они не зарегистрированы); парциальные ингибиторы окисления СЖК (триметазидин, милдронат, ранолазин); непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин).
Триметазидин (предуктал) блокирует последний фермент цикла окисления СЖК - 3-кетоацил КоА-тиолазу, что ведет к частичному угнетению окисления жирных кислот и компенсаторной активации окисления глюкозы [37]. В результате усиливается синтез АТФ при снижении потребности миокарда в кислороде. Известно так-
же, что триметазидин стимулирует процесс обновления фосфолипидов в клетках, обеспечивая защиту мембран от ишемического повреждения. СЖК, которые не утилизируются в цепи Р-окисления, активно участвуют в синтезе фос-фолипидов, обеспечивающих восстановление поврежденных мембранных структур. Немаловажно и то, что триметазидин уменьшает степень выраженности внутриклеточных электролитных нарушений, возникающих при ишемии и реперфузии миокарда, в частности изменений концентрации ионов натрия и водорода, предотвращая развитие клеточного ацидоза, устраняет перегрузку ишемизированной клетки ионами кальция. Это также ведет к существенной экономии АТФ, так как все мембранные ионообменные системы, поддерживающие физиологический трансмембранный градиент Са2+ и Н+, являются энергозависимыми ферментами, потребляющими значительное количество АТФ. Кроме того, триметазидин опосредованно повышает активность антиоксидантных ферментов, препятствуя окислительному стрессу, тормозит накопление и активацию нейтрофилов в зоне ишемии и индуцирует их апоптоз. Все это обусловливает повышенную устойчивость кардио-миоцитов к повреждающему действию ишемии и реперфузии. Клиническая эффективность и безопасность триметазидина убедительно доказана многочисленными рандомизированными исследованиями, в которых продемонстрирована высокая антиангинальная активность препарата. Кардиопротекторные свойства триметази-дина подтверждены при стабильной стенокардии, проведении чрескожной ангиопластики и аорто-коронарного шунтирования [42].
Ранолазин - ещё один стимулятор метаболизма глюкозы в миокарде, частичный ингибитор окисления жирных кислот. Продемонстрировал высокую антиишемическую активность у больных со стабильной стенокардией в качестве монотерапии и в комбинации с бета-адреноблокатором. Показано, что препарат блокирует натриевые каналы предсердий, которые активируются в условиях ишемии и приводят к перегрузке миокарда ионами кальция [41]. Однако в нашей стране препарат не зарегистрирован.
Милдронат (МНН триметилгидразиния пропионат). Уменьшает количество карнитина в клетке за счет блокады фермента гамма-бутиробетаин-гидроксилазы. Синтез карнити-на (аминокислоты, которая транспортирует длинноцепочечные жирные кислоты в мито-
хондрии, в которых происходит их Р-окисление до ацетил-КоА с последующей его утилизацией) останавливается на стадии его предшественника - гамма-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт жирных кислот через мембраны митохондрий. Снижение концентрации в клетке карнитина - переносчика жирных кислот ведет к переключению обмена веществ на извлечение энергии из углеводов, благодаря чему осуществляется кислородосберегающий эффект милдроната. Препарат стимулирует аэробный гликолиз, что не сопровождается накоплением в тканях лактата, так как система пируватдегидрогеназы обеспечивает быстрое дальнейшее окисление глюкозы. Милдронат предотвращает накопление токсических промежуточных продуктов обмена веществ ацил-карнитина и ацил-КоА, которые повреждают клеточные мембраны и блокируют доставку АТФ из митохондрий к органеллам клетки.
Ещё одним положительным эффектом мил-дроната является его свойство вызывать индукцию эндотелиальной КО-синтазы, в результате чего увеличивается синтез оксида азота (N0). Молекула N0 по гуанилатциклаз-ному механизму снижает содержание внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов, улучшению эндотелиальной функции и микроциркуляции. Кроме того, согласно разработкам российских ученых [21], оксид азота является также медиатором КО-эргической стресс-лимитирующей системы, универсальным регуляторным фактором процесса адаптации. N0 регулирует процесс срочной и долговременной адаптации при адекватной стресс-реакции. При чрезмерной стресс-реакции оксид азота не выполняет свою регу-ляторную роль. Милдронат, являясь индуктором биосинтезаКО, оказывает непосредственное влияние на процесс регуляции адаптации, таким образом, проявляя свое адаптогенное действие.
Наиболее изучена клиническая эффективность милдроната при ИБС и хронической сердечной недостаточности. Милдронат улучшает переносимость физических нагрузок и качество жизни пациентов. Как и триметази-дин, при стабильной стенокардии он уменьшает частоту приступов, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднее суточное потребление нитроглицерина. Кроме того, его применяют в комплексном
лечении артериальной гипертензии совместно с ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов и бета-адреноблокаторами. В неврологии милдронат используют при нарушениях мозгового кровообращения у больных с ишемическим инсультом в остром периоде его развития [9].
Карнитин является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение коротко-цепочечных жирных кислот происходит без его участия. Карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется лишь при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.
Длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах у больных с инфарктом миокарда ограничивает дилатацию левого желудочка. Положительный эффект от применения препарата получен также при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом [4].
В условиях гипоксии выраженное защитное действие оказывают производные гуанил-мочевины (гутимин, амтизол, тримин и др.), относящиеся к корректорам гликолиза. Препараты гутиминового ряда не только активируют гликолиз, но и снижают уровень лактата в клетке, облегчая вхождение пирувата в цикл Кребса. Отчасти это объясняется уменьшением конкуренции за вхождение в данный цикл пирувата с остатками свободных жирных кислот, поскольку эти препараты блокируют ли-полиз, и, следовательно, высвобождение СЖК. Гутимин оптимизирует основной обмен, уменьшает потребность организма в кислороде в результате тотального снижения дыхательного контроля во всех клетках. Препарат перераспределяет потоки кислорода и энергетические ресурсы в жизненно важные органы, такие как мозг, сердце, печень и почки. Гутимин стабилизирует клеточные мембраны и мембраны органелл клеток, в частности мембраны митохондрий, предотвращает разобщение окисления с фосфорилированием при гипоксии.
Амтизол демонстрирует высокую эффективность при развитии большинства форм кислородной недостаточности, преимущественно, за счёт оптимизации энергетического обмена в клетке. Он уменьшает потребность организма в кислороде за счет ослабления дыхательного контроля в тканях, торможения нефосфорили-рующих видов окисления, повышения степени сопряжения окисления с фосфорилированием в митохондриальной окислительной цепи. При изучении действия амтизола на субклеточном уровне установлено, что данный препарат существенно повышает энергетический потенциал в цитозоле и ядрах клеток и усиливает транспорт АТФ из энергопродуцирующего ком-партмента митохондрий в энергопотребляющие компартменты. Это позволяет обеспечить экономию значительной доли кислорода с перераспределением его в пользу жизненно важных органов [11]. У амтизола обнаружен положительный инотропный эффект. Препарат препятствует гиперкоагуляции на фоне дефицита кислорода. Показано, что амтизол обладает выраженным мембраностабилизирующим действием, оказывая тормозящее влияние на активацию процессов ПОЛ при остро развивающейся гипоксии [40].
В клинической практике применяется другое аминотиоловое соединение - производное бензимидазола 2-этилтиобензимидазола гидробромид (метапрот, бемитил). В основе механизма действия метапрота лежит активация синтеза РНК, белков (ферментов глюконеоге-неза), которые обеспечивают утилизацию лак-тата и ресинтез глюкозы (из пирувата, лакта-та, глицерина и аминокислот) - источника энергии при интенсивных нагрузках, что ведет к повышению работоспособности. Антиги-поксическая активность метапрота связана с усилением синтеза митохондриальных ферментов и структурных белков митохондрий, что обеспечивает высокий уровень синтеза АТФ даже при дефиците кислорода. Метапрот поддерживает работу НАД- и ФАД-зависимого участка дыхательной цепи, уменьшает разобщение окисления с фосфорилированием. Показана способность препарата снижать количество потребленного кислорода животными при ЧМТ [28]. Метапрот усиливает синтез ан-тиоксидантных ферментов (СОД, каталазы) и обладает выраженной непрямой антиокси-дантной активностью.
На практике метапрот используется для повышения и восстановления работоспособности
при воздействии на организм экстремальных условий (тяжелые физические нагрузки, гипоксия, перегревание). Для достижения максимального действия препарата оптимально его опережающее применение по отношению к эпизоду гипоксии. Метапрот востребован в качестве нейропротектора в составе комплексной терапии при ЧМТ, менингите, энцефалите, нарушениях мозгового кровообращения, когнитивных расстройствах. Выявлена терапевтическая эффективность препарата в лечении посттравматической церебрастении, острых нарушений мозгового кровообращения. Проведены исследования, в ходе которых сделан вывод о целесообразности включения метапрота в комплекс лечебных мероприятий беременным при хронической гипоксии плода, обусловленной гестозом [39].
К препаратам, регулирующим обмен пиру-вата, относятся препараты витамина В1. Тиамин является составной частью коферментов пируватдегидрогеназного комплекса. Готовой формой кофермента, образующегося из тиамина в процессе его превращения в организме, является кокарбоксилаза. Кокарбоксилаза играет важную роль в окислительном декар-боксилировании кетокислот (пировиноград-ной, альфа-кетоглютаровой и др.), а также в пентозофосфатном пути распада глюкозы. Снижает в организме уровень молочной и пи-ровиноградной кислот, улучшает усвоение глюкозы. Недавно на фармацевтическом рынке появился отечественный препарат для детей корилип в форме ректальных суппозиториев, содержащихкокарбоксилазу, рибофлавин и липоевую кислоту. Препарат предназначен для комплексного лечения недоношенных новорожденных детей, а также в пред- и послеоперационном периоде у детей первых лет жизни. Применяется в комплексной терапии нарушений питания (гипотрофии), бактериальных и вирусных инфекций.
Большое внимание уделяется поиску анти-гипоксантов - корректоров дефектов цикла трикарбоновых кислот. В клинической практике применяются такие препараты, как ак-товегин и солкосерил, являющиеся депротеи-низированными гемолизатами крови молочных телят. Актовегин существенно повышает энергетический резерв клеток и их устойчивость к гипоксии за счет улучшения транспорта глюкозы в клетки и поглощение кислорода в тканях. Под действием препарата активируются ферменты окислительного фосфорилирования
(пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С - оксидаза). Вторичным эффектом является улучшение кровоснабжения. При нарушениях микроциркуляции в условиях тканевой гипоксии препарат способствует становлению капиллярной сети за счет новообразующихся сосудов. Антиоксидантное действие актовеги-на обусловлено наличием в этом препарате высокой супероксиддисмутазной активности.
Актовегин широко используется в качестве нейропротектора при ишемическом инсульте, ЧМТ. Он эффективен при периферической диабетической полинейропатии. Его применение показано при гипоксии и ишемии различных органов и тканей и их последствиях, например, для профилактики синдрома реперфузии при ишемии миокарда, больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию, при фето-плацентарной недостаточности.
Солкосерил, как и актовегин, активизирует транспорт кислорода в клетку, стимулирует синтез АТФ, усиливает пролиферацию клеток, особенно в условиях гипоксии, ускоряя тем самым процессы ранозаживления. Солкосе-рил стимулирует ангиогенез, способствует ре-васкуляризации ишемизированных тканей, а также - созданию условий, благоприятных для синтеза коллагена и роста свежей грануляционной ткани.
Липоевая кислота (тиоктоваяя кислота, витамин К) - витаминоподобное вещество, участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и других а-кетокислот, усиливает гликолиз. Липоевая кислота в своем действии сочетает свойства корректора обмена пирувата и корректора дефектов цикла три-карбоновых кислот. Она восстанавливает запасы глутатиона, предотвращает повреждение митохондрий и гибель клеток, обусловленную воздействием фактора некроза опухоли. Ли-поевая кислота нашла широкое применение в лечении диабетической полинейропатии, а также в качестве гепатопротектора при гепатитах различной этиологии, циррозе печени.
Новые направления поиска и мишени действия антигипоксантов. Одним из возможных перспективных направлений поиска антиги-поксантов является изучение физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО), к которым относятся химически модифицированные соединения природных антиоксидантов. В понятие "физиологическая совместимость" разработчик соединений доктором химиче-
ских наук Э.А. Парфенов вкладывает способность того или иного агента воздействовать на параметры энзиматического катализа (переноса электронов) в качестве составной части той или иной физиологической системы [32]. ФСАО являются сопрягающими редокс-факторами, поддерживающими показатели гомеостаза в физиологических границах в нормальном состоянии и возвращающими его показатели к нормальным значениям в патологических или экстремальных ситуациях. Особенностью ФСАО является их способность к физиологической совместимости, что представляется более важным в сравнении с анти-оксидантной активностью. Они способны в качестве составной части той или иной физиологической системы воздействовать на молекулярные мишени и вызывать сдвиги окислительно-восстановительного потенциала клетки, синхронизировано с клеточными и другими биологическими циклами.
Сырьем для создания ФСАО являются природные антиоксиданты - некоторые аминокислоты (цистеин, глицин, пролин, Р-аланин, та-урин и др.), витамины (аскорбат, никотиновая кислота, пиридоксин, рибофлавин), полифенолы (фосфаден, кумарин) и переходные биометаллы (цинк, железо, кобальт, титан, марганец, медь, ванадий и др.).
По экспериментальным данным, ФСАО обладают широким спектром фармакологической активности. В результате биологического тестирования среди ФСАО выявлены перспективные вещества с ярко выраженной противоопухолевой активностью, гастропротекторным действием, бронходилатирующей активностью. Многие из изученных ФСАО зарекомендовали себя как перспективные антигипок-санты на различных моделях острой гипоксии [10,33]. В собственных исследованиях нами установлено, что соединение таQ-4, относящееся к классу стабилизированных тиолятов, по эффективности и широте действующих доз значительно превосходит известный антиги-поксант мексидол на разных моделях гипоксии [27]. Поскольку в большинстве экспериментальных работ изучение антигипоксической активности ФСАО проводилось в форме скри-нингового исследования, вопросы о механизме развития устойчивости организма к гипокси-ческому воздействию при их применении до сих пор остаются открытыми.
Ряд исследователей отмечают важную роль К+-АТФзависимых каналов в формировании
адаптации организма к гипоксии [8,24]. Поэтому ещё одной мишенью действия антигипоксантов может, по всей видимости, являться калиевый канал, расположенный во внутренней мембране митохондрий. В лабораторных условиях был выделен белок, обладающий свойствами данного канала. Позднее было показано, что выделенный белок-канал ингибируется физиологическими концентрациями АТФ, поэтому этот канал получил название митохон-дриальный АТФ-ингибируемый (зависимый) калиевый канал (митоКАТФ) [13].
В настоящее время достаточно хорошо исследованы биофизические свойства митохон-дриального калиевого канала и его физиологическая роль. Так, показано, что его активация играет роль в защите миокарда при ишемии, участвует в формировании устойчивости организма к кислородному голоданию. Найден целый ряд синтетических активаторов мито-КАТФ, являющихся потенциальными кардиопротекторами. Обнаружен эффективный природный метаболический активатор мито-КАТФ - уридин-5'-дифосфат (УДФ) [23]. Среди активаторов канала можно назвать диазоксид и никорандил, которые активируют не только митоКАТФ, но в более высоких концентрациях - активируют и цитоКАТФ. Функцию метаболических регуляторов канала могут выполнять гормоны. Обнаружено, что женский половой гормон b-эстрадиол является активатором митоКАТФ. Мужской половой гормон - тестостерон, также оказывает активирующее действие на митоКАТФ-канал. Кроме того, показано, что дифосфонуклеотиды (АДФ, ГДФ) являются активаторами канала, причем наиболее выраженный эффект вызывает уридиндифосфат (УДФ). В качестве веществ, предупреждающих развитие гипоксии, предложены предшественники УДФ - уридин и УМФ. На модели инфаркта миокарда крыс эти вещества значительно снижают зону инфаркта, нормализуют уровень АТФ, креатинфосфата и систем антиокислительной защиты, уменьшают образование активных форм кислорода, а также нормализуют ритм сердца. Данные положительные эффекты уридина и УМФ блокируются предварительным введением ингибиторов митоКАТФ, таких как глибенкламид, что подтверждает существенную роль этого канала в защите сердца от ишемии [35].
Новым перспективным направлением в коррекции гипоксии может стать изыскание лекарственных веществ, мишенью действия
для которых станет митохондриальная мега-пора (Mitochondrial Permeability Transition Pore mPTP). Митохондриальная мегапора -комплекс белков, так называемая проводящая пора, пронизывающая наружную и внутреннюю мембраны митохондрии и выполняющая ряд важнейших функций как в митохондрии, так и в клетке в целом. mPTP функционирует путём изменения конформации составляющих её белков. Кроме структурной и метаболической функции, мегапора выполняет также ре-гуляторную функцию, непосредственно участвуя в реализации механизма апоптоза по митохондриальному пути, а также индуцируя апоптоз в определённых условиях (в частности, при окислительном стрессе). Открытие мегапоры регулируется различными факторами эндо- и экзогенного происхождения, способными как индуцировать, так и предотвращать открытие мегапоры [48].
Лекарства - регуляторы работы mPTP, вероятно, смогут помочь при лечении таких широко распространенных заболеваний, как ишемическая болезнь сердца и нейродегенера-тивные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и др.). Ученые надеются на то, что, влияя на конформацию белков ми-тохондриальных мегапор, можно будет влиять на жизнь клеток и продолжительность жизни человека. Поскольку мегапора играет важную роль в запрограммированной смерти клетки, предполагается, что она может служить в качестве потенциальной мишени для действия противоопухолевых средств, которые могли бы вызывать гибель пролиферирующих раковых клеток [25].
В настоящее время доказано, что убихинон (коэнзим Q10) проявляет свойства ингибитора открывания митохондриальной поры в миокарде животных в условиях ишемии-реперфузии [36]. В экспериментах ^Q10 оказывал протекторное действие относительно кальций-индуцированного набухания митохондрий, причем эффект был более выражен в условиях угнетения функционирования дыхательной цепи. В структуре самой поры содержатся убихинон-связывающие сайты, регулируемые дыхательной цепью митохондрий. Механизм протекторного действия ^Q10 может ещё заключаться в структурной перестройке компонентов-белков, входящих в состав митохондриальной поры. Таким образом, убихинон может использоваться в первую очередь как кофактор в дыхательной цепи, а
часть его может работать как ингибитор митохондриальной мегапоры [49].
Сегодня в свете проблемы гипоксии большое внимание уделяют специфическому белку -гипоксией индуцированному фактору (HIF -1а), активность которого увеличивается при уменьшении напряжения кислорода в крови. Этот фактор играет главную роль в системном ответе на гипоксию. Синтезируется в основном почками, хотя в последнее время его образование показано и в других тканях, например, в нервной, где его экспрессия максимальна в нервных клетках [52].
HIF-1a является субъединицей гетероди-мерного белка HIF-1, бета-субъединица которого экспрессируется постоянно, альфа же субъединица регулируется кислородом и она уникальна для кислородного пути. При нормальной концентрации кислорода происходит гидроксилирование аминокислотных остатков пролина свободно существующей молекулы HIF-^льфа в результате активности особого регуляторного фермента пролилгидроксила-зы, который является молекулярным сенсором кислорода. Измененная таким образом субъединица HIF-1a через ряд стадий подвергается протеасомной деградации. В состоянии гипоксии белковая молекула HIF-^льфа не гидроксилируется и остается стабильной. Субъединицы HIF-^льфа и HIF-^ета объединяются, и образовавшийся в результате этого белок HIF-1 направляется из цитоплазмы в ядро, где связывается с особыми последовательностями ДНК в генах, экспрессия которых индуцируется гипоксией [16].
Известно, что увеличение уровня HIF-1a приводит к повышению экспрессии генов, которые обеспечивают адаптацию клетки к гипоксии и стимулируют эритропоэз (гены эри-тропоэтина), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосудов VEGF), ферменты гликолиза (ген альдолазы А, лактатдегедрогеназы, фос-фофруктокиназы, пируваткиназы). HIF-1a синтезируется в реакциях, контролируемых такими сигнальными системами, как MAPK (mitogen activated proteinkinase - активируется на сигналы, способствующие пролиферации) и PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа - регуля-торный белок, находящийся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующий ключевые функции клетки, особое значение имеет в регуляции таких функций, как рост, выживаемость, старение, опухолевая трансформация). Активируются эти сигналь-
ные системы через рецептор тирозинкиназы, специфический сукцинат-зависимый рецептор ОРИ-91 и др. Агонистами рецепторов выступают тирозингидроксилаза, цитокины, факторы роста (например, инсулиноподобный фактор роста), сукцинат [18].
Правы те авторы, которые утверждают, что гипоксия является типовым патологическим процессом, сопровождающим и определяющим развитие многих патологических состояний. Она приводит к функциональным, а затем структурным изменениям в органах и тканях в результате снижения внутриклеточного напряжения кислорода. Сегодня это относится и к гипоксии опухолевых клеток (вну-триопухолевая гипоксия). Так, многие раковые опухоли включают области гипоксии. Внутри-опухолевая гипоксия существенно ухудшает прогноз заболевания, поскольку в опухолевых тканях ангиогенез протекает очень интенсивно. Это, по-видимому, является одной из причин быстрого роста злокачественных опухолей. Кроме того, усиленный ангиогенез в опухоли способствует метастазированию её клеток, что в конечном счете увеличивает смертность среди таких пациентов [47].
Принципиальным механизмом адаптации раковых клеток к гипоксии является активация Н№-1 фактора. Выяснение роли фактора Н№-1а открывает новые возможности не только в коррекции гипоксии, но и в лечении злокачественных новообразований. Поскольку с помощью лекарственных средств можно как стимулировать, так и угнетать продукцию Н№-1а.
Сегодня, когда доказана роль гипоксии в развитии опухолей, исследователями всё больше обсуждается вопрос о значимости ингибиторов Н№-1а в патогенетической терапии раковых опухолей [51]. Многие современные лекарственные средства так называемой целенаправленной или таргетной терапии блокируют функции Н1Е-1 альфа фактора и оказывают антиангиогенное действие. Например, трастузумаб (герцептин) и гефитиниб, цалфо-стин С (ингибитор протеинкиназы С), вор-тманнин (ингибитор Р13К), РБ98095 (ингибитор МАРК), рапамицин (сиролимус, ингибитор ТИАР/шТОИ).
Разработаны способы стабилизации Н№-1а путем изменения скорости его метаболизма по одному из возможных механизмов.
1. Уменьшение образования ШГР-1а. Выделяют ингибиторы образования этого белка на
этапе мРНК. Так действует олигонуклеотид под шифром EZN-2968, который снижает уровень HIF-^льфа как in vitro, так и in vivo. В клинических исследованиях вещество показало свою эффективность, получены положительные результаты у пациентов с почечной карциномой с метастазами. Другим соединением, ингибирующим HIF-1a РНК экспрессию, является аминофлавон. Второй подход - блокада синтеза HIF-1 альфа на рибосомах на матрице информационной РНК, т.е. блокада трансляции HIF-1 альфа. К препаратам с таким механизмом относят топотекан, его более активный и более удобный по фармакокине-тическим характеристикам аналог под шифром EZN-2208. Угнетают образование HIF-1a сердечные гликозиды, что открывает новые возможности старых препаратов. Обсуждается вопрос использования сердечных гликозидов в качестве противораковых средств. Проводятся экспериментальные и клинические испытания некоторых из них [54].
В качестве ещё одного возможно перспективного средства, ингибирующего избыточную экспрессию HIF-1 альфа при некоторых солидных опухолях, рассматривается препарат носкапин (наркотин - производное бензилизо-хинолина). Этот алкалоид опия применяется как противокашлевое средство. Экспериментальное изучение носкапина показало его ан-тиангиогенное действие при глиомах (нейроэ-пителиальных опухолях) [50].
Отметим, что отечественными исследователями (Томск, НИИ кардиологии) показана роль опиоидной системы (а именно, мю- и дельта опиоидных рецепторов) в повышении устойчивости миокарда к ишемии-реперфузии при адаптации к хронической нормобариче-ской гипоксии. Предварительная блокада опи-оидных рецепторов налтрексоном и другими более избирательными антагонистами опиоид-ных рецепторов предупреждала кардиопро-текторный эффект адаптации [46].
2.Ускорение распада HIF-1a. Усилить проте-асомную деградацию HIF-1a могут ингибиторы Hsp90 (белок теплового шока), например, препарат гелданамицин. Белок теплового шока 90 (Hsp90) участвует в укладке, активации и сборке белков, в том числе HIF-1a. Связывание гел-данамицина с Hsp90 нарушает взаимодействие Hsp90 с HIF-1a, препятствуя его правильной укладке и подвергая разрушению, опосредуемому протеасомой. Эхиномицин и антрациклино-вые антибиотики (доксорубицин и дауноруби-
цин) угнетают транскрипционную активность НШ-1 альфа, блокируя его связывания с компонентами транскрипционного активного комплекса (НИЕ). Ингибитор транскрипционной активности Н№-1 альфа - бортезомиб. Данный препарат относится к ингибиторам протеасом. Угнетение активности протеасом ведет к такому типу накоплению НШ-1а, как в случае нормоксии. Парадоксально, но при блокаде протеасом накопленный Н№-1а транскрипционно неактивен.
В противовес патогенетической необходимости угнетения активности фактора Н№-1 альфа при раковых опухолях, в терапии ИБС значимую положительную роль может сыграть усиление активности данного фактора. Повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов через активацию Н№-1а индуцирует образование новых кровеносных сосудов в области ишемии мозга и сердца, усиливая кровоток и кислородное обеспечение, тем самым уменьшая ишемию [52]. Поэтому поиск активаторов экспрессии Н№-1 альфа также актуален, как и изучение влияния известных препаратов-антигипоксантов на уровень этого информативного при гипоксии фактора.
Таким образом, проведенный анализ экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о том, что состояние гипоксии сопровождает и определяет развитие многих заболеваний, поскольку почти все они прямо или косвенно связаны с нарушением кислородного бюджета организма. Современ-
ный уровень знаний этих процессов позволяет выделять мишени, на которые можно воздействовать с помощью антигипоксантов. Неслучайно в клинической практике всё чаще используются препараты этой группы в составе комплексной фармакотерапии. Однако анти-гипоксанты относятся к препаратам с метаболическим типом действия, их эффект в большинстве клинических ситуаций развивается отсроченно. С их помощью невозможно полностью восстановить нарушенные метаболические процессы. Некоторые из препаратов (АТФ, цитохром С и др.) недостаточно эффективны в силу особенностей их фармакокине-тики. Поэтому поиск эффективных антиги-поксантов по-прежнему остается актуальной задачей фармакологии.
Сегодня обнаружены новые молекулярные и субмолекулярные мишени для действия ан-тигипоксантов, что открывает новые возможности для фармакологической коррекции состояний гипоксии и ишемии. Актуальным является изучение влияния известных препаратов антигипоксантов на уровень Н№-1а. Как можно теоретически предположить, многие препараты в зависимости от дозы, схемы применения могут по-разному влиять на этот фактор и проявлять собственно антигипоксиче-ские свойства, а могут, напротив, выступая в качестве гипоксантов, повышать резистентность организма к последующему гипоксиче-скому воздействию.
список литературы
1. Александрова А.Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т.68, №5. - С. 72-78.
2. Андреева Н.Н. Экспериментальные и клинические аспекты применения мексидола при гипоксии // Медицинский альманах. - 2009. - №4(9) . - С. 193-197.
3. Андриянова И.Г., Сидорова Н.Д., Селиванов Е.А. Результаты клинического применения препарата Цитохро-ма С // Поликлиника. - 2011. - №1. - С. 39-41.
4. Балыкова Л.А. Результаты и перспективы использования средств энерготропной терапии в педиатрии на примере Ь-карнитина // Вопросы практической педиатрии. - 2009. -Т.4, №2. - С. 49-55.
5. Бизенкова М.Н. Общие закономерности метаболических расстройств при гипоксии различного генеза и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции // Современные пробл. науки и образования. - 2008. - №6, Ч.2. - С. 13-16.
6. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Фарматека. - 2009. - №6. - С. 35-38.
7. Воронина Т.А., Яснецов В.В. Исследование противогипоксических и антиамнестических свойств мексидола и семакса // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - №4. - С. 2-7.
8. Горбачева О.С., Венедиктова Н.И., Миронова Г.Д. Изучение кинетики и регуляции цикла калия // Патогенез: мат. VI Росс. конф. с междунар. уч. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». - М., 2011. - С.26-27
9. Дзерве В.Я., Поздняков Ю.М. Динамика толерантности к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца и периферической болезнью артерий на фоне длительной терапии милдронатом // Российский кардиологический журнал. - 2011. - №1 (87). - С. 49-55.
10. Евсеев А.В., Евсеева М.А., Парфенов Э.А. с соавт. Антигипоксическая эффективность бис(Ы-ацетил-Ь-цистеинато) цинк(11) сульфат октагидрата в динамике острой нормобарической гипоксии // Эксперим. и кли-нич. фармакология. - 2007. - Т.70, №5. - С. 47-52.
11. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. - СПб, ООО «Издательство Н-Л», 2004. - 368 с.
12. Зобнин Ю. В., Петрова А. Г., Провадо И. П. и др. Опыт применения цитофлавина при остром отравлении монооксидом углерода // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - №10. - С. 18-21.
13. Качаева Е.В. Митохондриальный АТФ-чувствительный калиевый канал и его роль в адаптации организма к гипоксии // Дис. ...канд. биол. наук. - Пущино. - 2007. - 128 с.
14. Климкина Е.И., Новиков В.Е., Лосенкова С.О., Пономарева А.О. Гепато- и гастропротекторные свойства гипок-сена // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т.5, Приложение 2. - С. 98-100.
15. Колчинская А.З., Абазова З.Х., Кумыков В.К., Хацуков Б.Х. Основные вехи развития науки о гипоксии // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2002. - №2. - С. 52-54.
16. Левина А.А., Макешова А.Б., Мамукова Ю.И. и др. Регуляция гомеостаза кислорода. Фактор, индуцированный гипоксией (HIF) и его значение в гомеостазе кислорода // Педиатрия. -2009. -Т.87, №4. -С. 92-98.
17. Лосенкова С.О., Степанова Э.Ф., Новиков В.Е. Биофармацевтические исследования in vitro трансдермальных пластырей с мексидолом // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2010. - №1. -С. 117-122.
18. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2011. - №1. - С. 3-19.
19. Лукьянова Л.Д., Германова Э.Л., Чернобаева Г.Н., Цыбина Т.А. Энерготропное действие сукцинатсодержащих производных 3-оксипиридина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - №10. - С. 388-392.
20. Льянова Д.К., Слонова В.М., Галабуева А.И. и др. Антигипоксанты в патогенезе и терапии воспалительных заболеваний пародонта // Российский стоматологический журнал. - 2011. - № 2. - С. 15-17.
21. Манухина Е.Б., Дауни Х.Ф., Маклет Р.Т., Малышев И.Ю. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота // Вестник РАМН. - 2007. - №2. - С. 25-34.
22. Медведев О.С., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Шашурин Д.А. Коэнзим Q10 в кардиологической практике
- теоретические основы и результаты клинических исследований // Кардиология. - 2010. - №6. - С. 34-38.
23. Миронова Г.Д. Использование модуляторов ионных каналов как возможный путь лечения сердечно-сосудистых заболеваний, окислительного стресса и нейродегенеративных нарушений // Патогенез: мат. VI Росс. конф. с междунар. уч. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». - М., 2011. - С. 47.
24. Миронова Г.Д., Шигаева М.И., Гриценко Е.Н. и др. Особенности работы митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала у животных с разной толерантностью к гипоксии до и после курсовой гипоксической тренировки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т.151, № 1. - С. 30-36.
25. Мураков С.В., Воспельников Н.Д. Митохондриальные мегапоры в жизни клетки // Вопросы биолог., мед. и фармацевтической химии. - 2006. - №2. - С. 44-50.
26. Никонов В.В., Павленко А.Ю. Метаболическая терапия гипоксических состояний // Медицина неотложных состояний. - 2009. - №3-4. - С.22-23.
27. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Фармакология гипоксии. - Смоленск: СГМА, 2007. -130 с.
28. Новиков В.Е., Понамарева Н.С., Шабанов П.Д. Аминотиоловые антигипоксанты при травматическом отеке мозга. - Смоленск-СПб.: Элби-СПб, 2008. - 176 с.
29. Новиков В.Е., Новиков А.С., Крюкова Н.О. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2010. - № 5. - С. 15-18.
30. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов (часть I).- СПб: "ФАРМиндекс-Практик". - 2004.
- № 6. - С. 30-39.
31. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов (часть II) // СПб.: "ФАРМиндекс-Практик". -2005. - № 7. - С. 48-63.
32. Парфенов Э.А. Физиологически совместимые антиоксиданты. Молекулярно-механистический аспект биологической активности и повышение защитной эффективности природных антиоксидантов в результате химической модификации // Дис. докт. хим. наук в форме научного доклада. - М., 2000. - 48 с.
33. Парфенов Э.А. Физиологически совместимые антиоксиданты как средства самозащиты животных организмов // Мат. пятой нац. конф. «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека». -Смоленск: ФГУ «Смоленский ЦНТИ», 2007. - С. 125-127.
34. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Ред. Л.Д. Лукьянова, И.Б. Ушаков. - М.; Воронеж: Изд-во «Истоки», 2004. - 590 с.
35. Родионова О.М. Сравнительная характеристика кардиотропных эффектов уридина и уридиновых нуклеотидов // Дис. .канд. мед. наук. - С-Пб., 2007. - 153 с.
36. Сагач В.Ф., Вавилова Г.Л., Рудык Е.В. и др. Коэнзим Q10 — ингибитор митохондриальной поры // Акт. проблемы транспортной медицины. - 2009. - №1 (15). - С. 63-71.
37. Сухоруков В.С. К разработке рациональных основ энерготропной терапии // Рациональная фармакотерапия. -2007. - №2. - С. 40-47.
38. Тургенева Л.Б., Новиков В.Е. Мексидол в комплексном лечении хронического генерализованного парадонтита // Психофармакология и биологическая наркология. - 2002. - №3-4. - С. 459-460.
39. Шабанов П.Д. Нейропротектор метапрот: механизм действия и новые клинические направления использования // Consilium-medicum. - 2010. - №2. - С. 140-144.
40. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии / ред. А.Б. Белевитин. - Спб.: Информ-Навигатор, 2010. - 912 с.
41. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // Русский мед. журнал. - 2004.
- Т.12, №2. - С. 112-114.
42. Шилов А.М., Осия А.О. Антигипоксанты и антиоксиданты с метаболическим действием (триметазидин) при ишемической миокардиопатии // Русский мед. журнал. - 2010. - №10. - С. 663-667.
43. Шпектор В.А. Гипоксия глазами клинициста // Вестник интенсивной терапии. - 2006. - №4. - С. 82-87.
44. Шпектор В.А. Гипоксия глазами клинициста // Вестник интенсивной терапии. - 2007. - №1. - С. 12-15.
45. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н., Афанасьева Г.А. Возможности эффективного использования антиоксидантов и антигипоксантов в экспериментальной и клинической медицине //Успехи соврем. естествознания.- 2006.- №5. - С.18-25.
46. Цибульников С.Ю. Исследование рецепторной природы опиоидергического компонента кардиопротекторного эффекта адаптации к хронической нормобарической гипоксии // Патогенез: мат. VI Росс. конф. с междунар. уч. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». - М., 2011. - С. 69.
47. Gregg L. Semenza. Evaluation of HIF-1 inhibitors as anticancer agents // DrugDiscovToday. - 2007. - 12(19-20). - P.853-859.
48. Halestrap, A. P. What is the mitochondrial permeability transition pore // J. Mol. Cell Cardiol. - 2009. - V.46, №6. - P. 821-831.
49. Li G, Zou LY, Cao CM, Yang ES. Coenzyme Q10 protects SHSY5Y neuronal cells from beta amyloid toxicity and oxygen/glucose deprivation by inhibiting the opening of the mitochondrial permeability transition pore // Biofactors. -2005. - V.25, № 1/4. - P. 97-107.
50. Newcomb EW, Lukyanov Y, Schnee T etc. Noscapine inhibits hypoxia-mediated HIF-1alpha expression and angiogenesis in vitro: a novel function for an old drug // Int. J. Oncol. - 2006. - V.28, №5. - P. 1121-1130.
51. Onnis В., Rapisarda А, Melillo Development of HIF-1 Inhibitors for cancer therapy // J. Cell Mol. Med. - 2009. -13(9A). - P. 2780-2786.
52. QingdongKe and Max Costa Hypoxia-Inducible Factor -1 // Molecular pharmacology . -2006. - V.70, №5. - P. 1469-1480.
53. Young A.J., Johnson S., Steffens D.C., Doraiswamy P.M. Coenzyme q10: a review of its promise as a neuroprotectant // CNS Spectr. - 2007. - V.12. №1. - P. 62-68.
54. Zhang Huafeng, Qian David Z., Tan Yee Sun etc. Digoxin and other cardiac glycosides inhibit HIF-1 synthesis and block tumor growth // PNAS. - 2008. - V.105, №50. - P. 19579-19586.
