CC BY
60
*» т *1 л if Л iL ri bi jr ( / \ T h tl
Антигипертензивная терапия эпросартана мезияатом при хронических формах цереброваскуяярной патологии
З.А.Суслина, А.В.Фонякин, Л.А.Гераскина
НИИ неврологии РАМН, Научный центр по изучению инсульта МЗ и СР РФ, Москва
Артериальная гипертония (АГ) относится к самым распространенным неинфекционным заболеваниям в мире, достигая в большинстве экономически развитых стран 20-30% среди взрослого населения. Во всем мире этой болезнью страдают около 1 млрд человек. По данным Фрамингемского исследования, у лиц 55 лет с нормальным артериальным давлением (АД) риск заболеть АГ в течение жизни составляет 90% [1]. Основная опасность, связанная с АГ, заключается в поражении главных органов жизнедеятельности человека: головного мозга, сердца и почек. Риск сердечно-сосудис-тых осложнений в значительной степени определяется уровнем АД и не зависит от других факторов риска. Чем выше АД, тем больше риск инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта, заболеваний почек. У лиц 40-70 лет при повышении АД на каждые 20/10 мм рт ст. в диапазоне от 115/75 до 185/115 мм рт ст. риск сердечно-сосудистых осложнений удваивается [2]
К наиболее частым осложнениям АГ можно отнести различные острые и хронические формы церебровас-кулярной патологии: геморрагический и ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки, дисцирку-ляторную энцефалопатию и сосудистую деменцию. В целом установлено, что те или иные церебральные нарушения выявляются почти у половины лиц, страдающих АГ [3]. По данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, АГ диагностируется у 78,2% от всех больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения. Риск повторного инсульта увеличивается на 40% при наличии АГ [4]
Очевидно, что своевременная и адекватная антигипертензивная терапия способна предотвратить развитие тяжелейших сосудистых осложнений Проведение лечения позволяет снизить частоту инсультов в среднем на 35-40%, инфаркта миокарда на 20-25%, сердечной недостаточности более чем на 50% [5]. При наличии сердечно-сосудистых заболеваний или поражении органов-мишеней стойкое снижение систолического АД (САД) на 12 мм рт ст. на протяжении 10 лет позволяет предупредить одну смерть на каждые 9 леченых больных [6].
Большинство исследований, продемонстрировавших снижение риска инсульта при проведении антигипер-тензивной терапии, посвящено первичной профилактике мозговых событий. Только лишь в начале XXI века были получены результаты завершившихся клинических испытаний по вторичной профилактике инсульта при АГ. В исследовании PROGRESS (2001 г) лечение пе-риндоприлом в сочетании с индапамидом и в исследовании MOSES (2004 г.) лечение эпросартана мезилатом статистически значимо снижали риск повторных мозговых событий, кровоизлияний и инфарктов мозга. Более того, антигипертензивная терапия эпросартана мезилатом показала свое преимущество по сравнению не с плацебо, а с нитрендипином - представителем класса блокаторов кальциевых каналов, одного из самых эффективных в отношении первичной профилактики це-реброваскулярных заболеваний при АГ.
Среди антигипертензивных препаратов класс блокаторов рецепторов ангиотензина II (AT И) является относительно новым, но тем не менее рекомендованным специалистами ВОЗ и МОАГ наравне с другими средствами первого выбора для лечения АГ. К препаратам этой
группы относится эпросартана мезилат (теветен, фирма "Солвей Фарма") в отличие от других блокаторов рецепторов AT И оказывающий дополнительное симпатоли-тическое влияние, взаимодействуя с пресинаптически-ми АТ-рецепторами. Кроме того, эпросартан обратимо связывается с рецепторами AT II, что допускает самостоятельное восстановление уровня АД в случаях его избыточного снижения, а также практически не влияет на активность цитохрома Р-450 и потому минимально взаимодействует с другими одновременно назначаемыми препаратами.
В серии экспериментальных и клинических работ показано, что эпросартан эффективно снижает АД, в том числе у больных, перенесших инсульт [7]. При этом в ряде исследований препарат назначали с первых дней ишемического инсульта, обеспечивая стабильный гипотензивный эффект, объясняемый не только системной блокадой рецепторов AT И, но и ослаблением влияния симпатической нервной системы на периферическое сосудистое русло [8]. В целом отмечено, что гипотензивное действие препарата в дозе 600 мг, назначаемого однократно утром, начинало проявляться к 5-7-му дню, достигая максимума к концу 4-й недели. При его назначении практически отсутствовали пиковые колебания АД и отмечалось равномерное снижение как дневного, так и ночного АД. При этом не возникало нарушений суточного индекса и не происходило избыточного снижения АД в ночное время. Важной стороной действия эпросартана было уменьшение повышенной вариабельности АД, в первую очередь САД [9]. Как известно, повышенная вариабельность АД является самостоятельным фактором риска развития осложнений со стороны органов-мишеней, включая головной мозг [10]. Вариабельность АД зависит от функционального тонуса центральной и периферической симпатической нервной системы, а также влияния гуморальных факторов ренин-ан-гиотензиновой системы, альдостерона и кортизола. На эти основные звенья патогенеза АГ активно действует эпросартан, снижая риск органных поражений. Благодаря лечению эпросартаном также уменьшается скорость утреннего подъема АД, параметра, сопряженного с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений [9]. Скорость утреннего подъема АД рассматривается как важнейший фактор прогноза мозговых катастроф, так как максимальный пик частоты инсультов приходится на утро в интервале от 8 до 12 ч. Именно в этот период наблюдается резкий подъем АД, повышение сосудистого тонуса, повышение агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляция и снижение фибринолитичес-кой активности плазмы.
На сегодняшний день одной из важнейших характеристик центральной гемодинамики, определяющих риск поражения органов-мишеней, включая и мозговые катастрофы, считается повышенное САД, нормализация которого у больных с АГ является первоочередной задачей антигипертензивной терапии [11] Эффективность теветена как препарата, снижающего САД, показана в различных наблюдениях. В частности, в исследовании MOSES отмечено длительное и стойкое уменьшение уровня САД на 12 -13% от исходного уровня на протяжении всего срока наблюдения (около 4 лет). В ранее выполненных работах максимальный уровень снижения этого параметра АД на фоне лечения теветеном состав-
www.consilium-medicum com
Артериальная гипертензия Том 11 № 1
лял 29 мм рт ст [12] Причем было показано, что антиги-пертензивный эффект эпросартана сопряжен со степенью исходного повышения АД чем выше его изначальный уровень, тем эффективнее препарат снижает АД Это обстоятельство имеет особую ценность, так как категория больных, перенесших церебральные сосудистые эпизоды и имеющих гипертоническую энцефалопатию, весьма неоднородна по степени АГ По данным НИИ неврологии РАМН, 28% больных ишемическим инсультом имеют АГ I степени, а 18% больных - нормальное или высокое нормальное АД [13] Тем не менее всем перечисленным группам больных требуется антигипер-тензивная терапия, так как подобные пациенты относятся к категории высокого и очень высокого дополнительного риска повторных сердечно-сосудистых событий Это означает, что у больных с нормальным и высоким нормальным АД при наличии сопутствующих заболеваний, в том числе перенесенного инсульта, и не получающих антигипертензивной терапии, риск последующих сердечно-сосудистых осложнений достигает 20-30% и выше каждые 10 лет [14]
Вместе с тем несомненной ожидаемой пользе антигипертензивной терапии у пациентов с цереброваскуляр-ной патологией и высоким нормальным АД противостоит возможный риск ятрогенной артериальной гипотонии, что в условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока чревато дополнительными церебральными осложнениями, вплоть до развития повторного инсульта Кроме того, при ведении больных, перенесших цереброваскулярные события, необходимо учитывать состояние системы гемостаза, изменения которой играют важную роль в возникновении и прогрессирова-нии сосудистой церебральной патологии [15] Поэтому выбор базового антигипертензивного препарата должен основываться не только на его гипотензивной эффективности, но и на минимизации риска осложнений и побочных явлений, связанных с лечением Учитывая вышеперечисленные преимущества теветена, мы пред-прршяли собственное изучение его эффективности и безопасности в лечении больных с цереброваскулярной патологией и преимущественно "мягкой" АГ либо высоким нормальным АД
Материал и методы
В исследование включены 20 пациентов, из них 9 мужчин и 11 женщин Возраст больных варьировал от 42 до 66 лет, средний возраст составил 56,6+6,2 года У 8 больных уровень АД соответствовал критериям высокого нормального, АГ I степени имели 9 больных, АГ II степени - 3 больных Длительность АГ составила 9,1 ±8,3 года Кризовое течение отмечено у 6 больных АГ I степени При включении в исследование пациенты не получали базисной антигипертензивной терапии
По результатам изучения анамнеза, объективного осмотра пациентов дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) I степени диагностирована у 10 больных, ДЭ II степени - у 4 больных Нарушения мозгового кровообращения (НМК) ранее перенесли 11 пациентов, из них 6 перенесли преходящее НМК, еще 5 пациентов - ишеми-ческий инсульт с остаточным неврологическим дефицитом, в том числе 1 больной - в бассейне левой средней мозговой артерии, другие 4 пациента - в вертеб-рально-базилярной системе Пациентов включали в исследование не ранее 6 мес после развития острого НМК При дуплексном сканировании ("Икгатагк - 9ЬГОГ АТЬ, США) у большинства больных выявлены деформации и гемодинамически незначимые атеросклеротичес-кие изменения магистральных артерий головы
Компьютерную томографию (КТ) головы выполняли для верификации неврологического диагноза и исключения несосудистого характера поражения мозга Очаговые изменения в веществе мозга выявлены у 8 больных, расширение ликворных пространств - у 11, признаки лейкоараоза - у 1 пациента
Таблица 1. Динамика параметров СМАД на фоне лечения те-ветеном
Параметры АД Показатели СМАД (теап+ЭО)
исходно на фоне лечения
САД, мм рт ст 126,4±10,3 121,9+9,9
ДАД, мм рт ст 78,3±6,8 76,3±6,8
АДср , мм рт ст 91,1 ±14,6 90,8±5,8
САДд , мм рт ст 130,3±11,0 126,1 + 11,4
ДАДд , мм рт ст 81,7±6,8 79,9±6,9
АДср д , мм рт ст 96,9±6,9 94,5±6,8
САДн , мм рт ст 117,6±11,9 111,2+10,2*
ДАДн , мм рт ст 70,9±7,5 67,5±7,4
АДср н , мм рт ст 86,0±7,6 81,4±6,3*
СИ САД, % 9,7±7,6 10,8±7,7
СИ ДАД, % 13,1 ±У ,9 14,8±7,5
ГиперСАД, % 31,4±23,2 20,1 + 19,6*
ГиперДАД, % 23,2±17,0 15,4± 16,3
ГиперСАДд , % 24,7±229 20,1 ±23,9
ГиперДАДд , % 21,9±18,9 16,3+17,6
ГиперСАДн , % 45,5±34,1 22,2±22,1 *
ГиперДАДн , % 21,9±21,5 14,6±23,3
ГипоСАД, % 1,1 + 1,5 0,8±1,4
ГипоДАД, % 10,4+15,17 13,4± 19,5
ГипоСАДд , % 1,2+1,7 1,0±1,7
Ги по ДАДд , % 9,8±14,4 12,5±20,9
ГипоАД ср д , % 2,3±3,9 4,5±5,3
ГипоСАДн , % 0,8±2,3 0
Ги по ДАДн , % 12,3±22,8 14,5±20,2
Примечание * - статистически значимые различия между параметрами до и на фоне лечения (р<0,05)
Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли с помощью носимого монитора АВРМ Меёиес11-02/о (Венгрия) непрерывно в течение 25-26 ч с автоматическим измерением АД каждые 30 мин в дневные часы и каждые 60 мин в ночное время Исследование выполняли дважды при включении в исследование и через 3 мес на фоне терапии теветеном
Помимо регистрации САД, диастолического (ДАД) и среднего АД (АДср ) - за сутки, день (АДд ) и ночь (АДн ) - дополнительно изучали следующие параметры
• суточный индекс (СИ) - степень снижения АД в ночные часы по сравнению с дневными (в процентах),
• гипертоническая нагрузка (гиперАД) - количество измерений АД в процентах, значения которых превышают нормальные показатели АД (140/90 мм рт ст в дневные часы и 120/80 мм рт ст в ночные часы) Индекс времени 1ипертензии у здоровых лиц не превышает 10-25% Гипертоническую нагрузку рассчитывали отдельно для САД и ДАД как в дневные, так и ночные часы,
• гипотоническая нагрузка (гипоАД) - количество измерений АД в процентах, значения которых ниже допустимых показателей АД (90/50 мм рт ст в дневные часы и 80/40 мм ртст в ночные часы) ГипоАД рассчитывалась аналогично гиперАД
Лечение теветеном проводили по схеме
1 Монотерапия теветеном в дозе 600 мг/сут в течение 4 нед
2 При недостаточной эффективности (через 4 нед) комбинация теветена 600 мг/сут с гипотиазидом 12,5 мг/сут в течение 8 нед
Монотерапию теветеном получали 12 больных, теве-тен в комбинации с диуретиком - 8 больных
Результаты и обсуждение
Особенности церебральной гемодинамики у пациентов с хронической сосудистой патологией мозга на фоне АГ обусловлены наличием сдвига кривой ауторегуляции мозгового кровотока в сторону больших значений АД Структурную основу этого сдвига составляет сосудистое гипертоническое ремоделирование и развитие гипертонической ангиопатии интрацеребральных арте-риол [16] Следствием этих нарушений может быть церебральная гипоперфузия при неадекватном снижении АД [17] Поэтому при решении вопроса о проведении антигипертензивной терапии у больных с сосудистой мозго-
Артериальная гипертензия Том 11 № 1
wwwconslllum-medlcum сот
О Р И I И Н А Л Ь Н Ы Е СТАТЬИ
Таблица 2. Динамика параметров гемостаза на фоне лечения теветеном
Параметр Исходно На фоне лечения
Агрегация тромбоцитов 44,2±17,3 44,3±17,7
под влиянием адреналина, %
Агрегация тромбоцитов 44,3±17,2 47,0±12,2
под влиянием аденозиндифосфата, %
Вязкость крови, 10 с"1 Спз 3,8±0,4 3,8±0,4
Вязкость крови, 210 с"1 Спз 6,3+1,2 6,6±1,2
Фибриноген, мг% 326,4±76,8 352,2±67,1
Фибринолитическая активность, % 17,1 ±7,9 17,9±7,0
Индекс фибринолиза 0,94±0,48 0,89±0,41
Международное нормализованное 1,04+0,11 0,99±0,10
отношение
вой патологией необходимо тщательно изучить характеристики суточного профиля АД, особенно у пациентов с высоким нормальным АД и пограничной АГ
Основные исходные параметры СМАД, полученные до начала лечения, на первый взгляд, не могли служить обоснованием для назначения антигипертензивной терапии (табл 1) Так, средние значения САД, ДАД и АДср за сутки не превышали нормальных величин, точнее -соответствовали высокому нормальному АД Показатели СИ также не были изменены Однако изучение других показателей свидетельствовало о противоположном показатели гиперАД ДАД и, в большей степени, САД как в дневные, так и в ночные часы значимо превышали норму, что при наличии ассоциированных состояний уже требует медикаментозной терапии В то же время при СМАД были зарегистрированы эпизоды артериальной гипотонии, преимущественно за счет снижения ДАД В подобной ситуации достижение ожидаемой пользы антигипертензивной терапии возможно единственным путем плавным, весьма умеренным снижением САД и стабилизацией уровня ДАД Не лишним будет напомнить, что гипотензивное лечение у данной категории больных проводится в условиях неустойчивого гемоди-намического равновесия и повышенного риска ятро-генных влияний Учитывая имеющиеся ограничивающие обстоятельства, в качестве базового антигипертен-зивного препарата был выбран теветен
В процессе лечения больными осуществлялся самостоятельный ежедневный 2-3-кратный контроль казуальных значений АД, что позволяло объективно оценивать лечение в течение всего периода наблюдения Результаты повторного СМАД подтвердили правильность выбора тактики антигипертензивной терапии Так, отмечено желаемое снижение ряда параметров САД и в первую очередь статистически значимую редукцию САДн, АД срн, гипертонической нагрузки САД, САДн Наряду с этим обнаружена тенденция также и к снижению гиперАД ДАД в дневные и ночные часы, хотя средние значения ДАД существенно не менялись При этом сохранялся характерный двухфазный суточный ритм АД и стабильные значения СИ Примечательно, что показатели гипоАД (особое внимание обращалось на ДАД) оставались неизменными Это особенно важно, так как избыточное снижение АД в ночное время ведет к гипо-перфузии головного мозга и усугублению ишемических церебральных расстройств
Исследование параметров гемостаза (табл 2) в динамике - до и на фоне лечения - не выявило отрицатель-
ных изменений агрегации тромбоцитов, вязкости крови и основных показателей коагулограммы
За весь период наблюдения у больных не зафиксировано каких-либо побочных явлений либо непереносимости препарата Клинически отмечено улучшение общего самочувствия, уменьшение головной боли, головокружения, повышение работоспособности
Таким образом, у больных с цереброваскулярной патологией теветен оказывает умеренное модулирующее антигипертензивное действие с отчетливым уменьшением нагрузки избыточным давлением без увеличения частоты гипотонических эпизодов Это позволяет рекомендовать его применение не только при выраженном повышении АД, но и у лиц с пограничной АГ и высокими нормальными значениями АД Отсутствие негативного влияния на гемореологические и гемостазиологические параметры также является благоприятной предпосылкой применения теветена у больных с сосудистой патологией мозга
Литература
1 Vasan RS, BeiserA, Seshdri S et al Residual lifetime risk for developing hypertension m middle-aged women and men The Frammgham Heart Study JAMA 2002, 287 1003-10
2 Lewmgton S, Clarke R, Qizilbash N et al Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality A metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies Lancet 2002, 360 1903-13
3 Парфенов В А, Горбачева ФЕ, Герасимова ОН Цереброваскулярные аспекты антигипертензивной терапии Рос мед журн 1992, 5-12 38-40
4 Артериальная гипертония и профилактика инсульта Пособие для врачей Под ред ГГАрабидзе, НВВерещагина, ЗА Суслиной М, 1999
5 Neal В, MacMahon S, Chapman N Effects of АСЕ inhibitors, calcium antagonists and other blood-pressure-lowering drugs Results of prospectively designed overviews of randomised trials Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration Lancet 2000, 356 1955-64
6 Ogden LG, He J, Lydick E, Whelton PK Long-term absolute benefit of lowering blood pressure in hypertensive patients according to the JNC VI risk stratification Hypertension 2000, 35 539-43
7 RuffD, Gazdick L, Berman R et al Comparative effects of combination drug therapy regimens commencing with eirther losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, or enalapril maleatefor the treatment of severe hypertension J Hypertens 1996, 14 263-70
8 Мартынов МЮ, Бойко АНУ Петухов ЕБ и др Применение эпросартана мезилата для контроля уровня артериального давления у больных с ишемическим инсультом Журн неврол и психиатр 2002, 4 26-30
9 Карташова НВ, ФединАИ Теветен в профилактике повторного инсульта Атмосфера Нервн бол 2003, 3 19-23
10 Ощепкова ЕВ, Рогоза АН, Варакин ЮЯ и др Вариабельность артериального давления (по данным 24 часового мониторирования) при мягкой артериальной гипертонии Тер арх 1994, 8 70-3
11 ChobanianAV, Bakris GL, Black HR et al The Seventh Report of the fomt National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure The JNC 7 Report JAMA 2003, 289 (19) 2560-71
12 Sega R Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension Blood pressure 1999, 8 114-21
13 Суслина ЗА,ГераскинаЛА, ФонякинАВ Артериальная гипертония и инсульт Российский национальный конгресс кардиологов СПб, 2002 Тезисы конгресса С 399-400
14 Преображенский ДВ, Сидоренко БА, МареничАВ и др Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардио логов, 2003 г) Кардиология 2003, 12 91-ЮЗ
15 Суслина ЗА, Ионова ВГ, Танашян MM и др Дисрегуляция геморео-логии и гемостаза при артериальной гипертонии Журн кардиовас-кул тер и профилак 2003, 4 54-7
16 Верещагин НВ, Моргунов В А, Гулевская ТС Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии М_ Медицина, 1997
17 ГераскинаЛА, Суслина ЗА, ФонякинАВ, Шарыпова ТН Цереб ральная перфузия у больных с артериальной гипертонией и хрони ческими формами сосудистой патологии головного мозга Тер арх 2003, 12 32-6
wwwconsilium-medicum com
Артериальная гипертензия Том 11 N° 1
