CC BY
27
ISSN 2313-7347 ^ПП . ISSN 2500-3194 ЬпИП £
АКУШЕРСТВС! ГИНЕКОЛОГИ 1 РЕПРОДУКЦИ I
Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК
2021 • том 15 • № 6
О
А
т
П
ISSN ISSN 2313-7347 (print) 2500-3194 (online) 2021
Оригинальное исследование Original article • V J
https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.278
Антифосфолипидные антитела, генетическая тромбофилия и задержка внутриутробного роста плода
Э.А. Оруджова
Родильный дом № 1 - филиал ГБУЗ «Городская клиническая больница № 67 имени Л. А. Ворохобова Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, 123423 Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44
Для контактов: Эсмира Афлатуновна Оруджова, e-mail: [email protected]
Резюме
Цель исследования: изучение роли антифосфолипидных антител (АФА) и генетической тромбофилии как возможной причины развития или компонента патогенеза ранней и поздней внутриутробной задержки роста плода (ВЗРП). Материалы и методы. Проведено проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Всего было обследовано 118 женщин. Основную группу составили 83 пациентки, беременность которых осложнилась ВЗРП II и III степени. Пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от срока беременности, в котором была диагностирована задержка роста плода: группа 1 - 36 беременных с ранней ВЗРП, группа 2- 47 беременных с поздней ВЗРП. Внутри каждой группы выделены подгруппы по критерию степени тяжести ВЗРП. Контрольную группу составили 35 беременных с физиологическим течением беременности. АФА - антитела к кардиолипину, ß2-гликопротеину 1, аннексину V, протромбину и др. (изотипы IgG/IgM) определяли согласно Сиднейским критериям антифосфолипидного синдрома методом иммунофер-ментного анализа (ИФА); волчаночный антикоагулянт - трехэтапным методом с ядом гадюки Рассела; содержание антитромбина III и протеина С - хромогенным методом; полиморфизмы генов протромбина G20210A и фактора V Leiden -методом полимеразной цепной реакции; уровень гомоцистеина - методом ИФА.
Результаты. У 40 (48,2 %) пациенток с ВЗРП выявлена циркуляция АФА средних и высоких титров, генетические тромбо-филические дефекты и/или гипергомоцистеинемия, что достоверно выше, чем в контрольной группе (p < 0,05): в группе 1 (41,7 % женщин) АФА обнаружены у 30,6 % и комбинированно с генетической тромбофилией или гипергомо-цистеинемией - у 11,1 %; в группе 2 (51,1 % женщин) АФА определены у 21,3 % и в сочетании с гипергомоцистеинемией - у 4,3 %, генетическая тромбофилия обнаружена у 25,5 %, тромбофилия вследствие гипергомоцистеинемии - у 2,1 %. Не было различий по частоте выявления тромбофилии у пациенток в зависимости от степени тяжести ВЗРП, однако отмечена корреляция между степенью тяжести ВЗРП и титрами АФА.
Заключение. Тестирование на наличие АФА, генетической тромбофилии и гипергомоцистеинемии необходимо рекомендовать пациенткам с задержкой роста плода (в том числе с ВЗРП в анамнезе), особенно в случае раннего ее начала. Рекомендуется определение полного спектра АФА.
Ключевые слова: внутриутробная задержка роста плода, ВЗРП, ген протромбина G20210A, фактор V Leiden, антифосфо-липидные антитела
Для цитирования: Оруджова Э.А. Антифосфолипидные антитела, генетическая тромбофилия и задержка роста плода. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2021;15(6):695-704. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.278.
Antiphospholipid antibodies, genetic thrombophilia and fetal growth retardation
Esmira A. Orudzhova
Maternity Hospital № 1 - Branch of Vorokhobov City Clinical Hospital № 67, Moscow Healthcare Department; 2/44 Salyama Adilya Str, Moscow 123423, Russia
Corresponding author: Esmira A. Orudzhova, e-mail: [email protected]
TD
CK
О*1
ÛB
zL Я"
ce П
2
О y
p
о
ь
о
о
H- n
О
5 !F
CD О Œ JZ
I "
w 4
QfQ 41
a p
R
ю
О CD
53 О ^ О
a CD ^
— С Ю
О
- I
О
Р
о. CD
ГО
J ГО О CD
ГО О
Œ
m -Û
го
I
го т го
о
го
S _û
ю
s _û I—
го
сЗ х
т
>
о с
0
1
*
о
ГС
го
Ô Ü ф ф
H Œ
? о
Œ О ^ Го
п: го
Ê-&
Œ О
Abstract
Aim: to study the role of antiphospholipid antibodies (APA) and genetic thrombophilia as a potential cause of the development or a component in the pathogenesis of early and late fetal growth retardation (FGR).
Materials and Methods. There was conducted a prospective randomized controlled trial with 118 women enrolled. The main group consisted of 83 patients, whose pregnancy was complicated by FGR degrees II and III, stratified into two groups: group 1 - 36 pregnant women with early FGR, group 2 - 47 pregnant women with late FGR. Women were subdivided into subgroups according to the FGR severity. The control group consisted of 35 pregnant women with a physiological course of pregnancy. APA were determined according to the Sydney antiphospholipid syndrome criteria by enzyme immunoassay (ELISA): against cardiolipin, p2-glycoprotein 1, annexin V, prothrombin, etc. (IgG/IgM isotypes); lupus anticoagulant - by the three-stage method with Russell's viper venom; antithrombin III and protein C levels - by chromogenic method; prothrombin gene polymorphisms G20210A and factor V Leiden - by polymerase chain reaction; homocysteine level - by ELISA.
Results. APA circulation (medium and high titers), genetic thrombophilic defects and/or hyperhomocysteinemia were detected in 40 (48.2 %) patients with FGR, which was significantly higher than that in the control group (p < 0.05): in group 1 (41.7 % of women) APA (30.6 %) and APA with genetic thrombophilia or hyperhomocysteinemia (11.1 %) were revealed; in group 2 (51.1 % of women) APA (21.3 %), APA with hyperhomocysteinemia (4.3 %), genetic thrombophilia (25.5 %), and due to hyperhomocysteinemia (2.1 %) were found. No differences in prevalence of thrombophilia rate in patients were observed related to FGR severity, but a correlation between the FGR severity and APA titers was found.
Conclusion. Testing for the presence of APA, genetic thrombophilia and hyperhomocysteinemia should be recommended for patients with FGR (including those with FGR in medical history), especially in the case of its early onset. It is recommended to determine the full APA spectrum.
Keywords: fetal growth retardation, FGR, prothrombin G20210A, factor V Leiden, antiphospholipid antibodies, APA
For citation: Orudzhova E.A., Antiphospholipid antibodies, genetic thrombophilia and fetal growth retardation. Akusherstvo, Ginekologia i Reprodukcia = Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2021;15(6):695-704. (In Russ.). https://doi. org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.278.
Основные моменты
Что уже известно об этой теме?
► Генетические и приобретенные нарушения функционирования системы гемостаза могут определять патогенетические механизмы развития многих акушерских осложнений, включая внутриутробную задержку роста плода (ВЗРП).
► По срокам возникновения ВЗРП может быть ранней, если диагностируется до 32 нед беременности, и поздней, возникающей после 32 нед гестации.
► Спектр различий клинических проявлений, паттерн нарушений, выявляемых у плода, ассоциация с гипертензив-ными расстройствами и тяжестью плацентарной дисфункции предполагают различия в этиопатогенезе ранних и поздних форм ВЗРП.
Что нового дает статья?
► Понимание роли антифосфолипидных антител (АФА) и генетической тромбофилии как возможной причины развития или компонента патогенеза ранней и поздней ВЗРП.
Как это может повлиять на клиническую практику в обозримом будущем?
► Внедрение в диагностический поиск причин осложненного течения беременности тестирования на выявление полного спектра АФА и генетических тромбофилий у пациенток с ВЗРП позволит провести патогенетическую профилактику в группах риска.
Введение / Х^гоб-исйоп
Вопросы прогнозирования и профилактики задержки внутриутробного роста и развития плода (ВЗРП) продолжают оставаться актуальными для современного акушерства. Важным фактором, определяющим
5 ii О CD т ü CD
0
m
гс s
1 го m о го
-Q
0 с
ё iE
гс тО €
ф ©
т о го
1 го ГО I Ч Ф ü с
ф
X
=з со
го н т о с
сц
о
ю
СП
Highlights
What is already known about this subject?
► Genetic and acquired disorders in functioning of the hemostasis system may account for the pathogenetic mechanisms of developing multiple obstetric complications, including fetal growth retardation (FGR).
► According to the timeframe for emerging occurrence, FGR may divided into early-onset type being diagnosed before 32 weeks of pregnancy, and late-onset type occurring after 32 weeks of gestation.
► Differences in clinical manifestations, pattern of fetal disorders, association with hypertension and severity of placental dysfunction suggest differences in the etiopathogenesis of early- and late-onset FGR types.
What are the new findings?
► Understanding a role of antiphospholipid antibodies (APA) and genetic thrombophilias as a potential cause or a component of the pathogenesis in early and late FGR.
How might it impact on clinical practice in the foreseeable
future?
► Introducing causes of complicated pregnancy into a diagnostic search by testing for full APA range and genetic thrombophilias in patients with FGR would allow to conduct a pathogenesis-justified prevention in risk groups.
успешное развитие беременности и ее исход, является адекватность плацентарного кровотока [1]. Благодаря достижениям молекулярной медицины, биологии и клинической гемостазиологии известен широкий спектр причин, которые могут инициировать нарушения кровообращения в системе мать-плацента-плод.
^ ю
CT I О СП
о ^
о to
CD ^
с ю
^ СП CT ^
^ Ф
го
го о
го
I
го т
го
^
о
го £
-Q
ю
го
т
>
о с
0
1
*
о
о X
ГС
го
ö i ф ф
Н Ü
S °
£
? CD X -&
Одна из групп причин включает нарушения в системе гемостаза: как локальные, возникающие на уровне ма-точно-плацентарного и плодового кровообращения, так и системные, обусловленные патологией в организме матери и/или плода. Физиологические изменения активности отдельных компонентов этой сложной системы, регулирующей оптимальное реологическое состояние крови, необычайно важны на всех этапах гестационного процесса. На этапе имплантации оплодотворённой яйцеклетки система гемостаза «обеспечивает» условия для успешной нидации плодного яйца и последующего формирования адекватного кровообращения в этом регионе [2]. Генетически обусловленные и приобретенные нарушения функционирования системы гемостаза, как оказалось, могут определять патогенетические механизмы потери плода и развития многих акушерских осложнений, являясь неотъемлемым этиопатогенетическим фактором их развития, в том числе и ВЗРП [2, 3]. По срокам возникновения ВЗРП может быть ранней, если диагностируется до 32 нед беременности, и поздней, возникающей после 32 нед гестации. Спектр различий клинических проявлений, паттерн нарушений, выявляемых у плода, ассоциация с гипертензивными расстройствами и тяжестью плацентарной дисфункции предполагает различия в этиопатогенезе вариантов этого осложнения беременности, понимание которого предопределяет возможности решения вопросов раннего прогнозирования ВЗРП и эффективной ее профилактики.
Цель исследования: изучение роли антифосфоли-пидных антител (АФА) и генетической тромбофилии как возможной причины развития или компонента патогенеза ранней и поздней ВЗРП.
Материалы и методы / Matefials and Methods
Дизайн исследования / Study design
Проведено проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Всего было обследовано 118 женщин. Основную группу составили 83 пациентки, беременность которых осложнилась ВЗРП II и III степени. Пациентки, вошедшие в исследуемую группу, были отобраны на основании применяемых критериев включения, невключения и исключения. Контрольная группа включала 35 беременных с физиологическим течением беременности.
Критерии включения, невключения и исключения / Inclusion, non-inclusion and exclusion criteria
Критерии включения: подтвержденный диагноз беременности и ВЗРП II и III степени; наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии невключения: пациентки с ВЗРП I степени.
Критерии исключения: сопутствующая тяжелая
экстрагенитальная патология, клинически значимые состояния, которые могут влиять на результаты проводимого исследования или их оценку; диагностированные внутриутробная инфекция, хромосомная патология плода, наследственные синдромы и генетически обусловленные аномалии развития плода.
Этические аспекты / Ethical aspects
Исследование было проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации (пересмотр 2013 г., Форталеза, Бразилия). Все участницы исследования подписали добровольное информированное согласие на проведение диагностических и лечебных процедур в соответствии с законодательством Российской Федерации.
Группы обследованных / Study groups
Пациентки с ВЗРП были разделены на 2 группы в зависимости от срока беременности, в котором была диагностирована ВЗРП (до или после 32 нед беременности соответственно): группа 1 - 36 пациенток с ранней формой ВЗРП, группа 2 - 47 пациенток с поздней формой ВЗРП. В каждой из групп были выделены 2 подгруппы по критерию степени тяжести ВЗРП (рис. 1):
1.1. ранняя форма ВЗРП II степени (n = 24);
1.2. ранняя форма ВЗРП III степени (n = 12);
2.1. поздняя форма ВЗРП II степени (n = 36);
2.2. поздняя форма ВЗРП III степени (n = 11).
ВЗРП диагностировалась по результатам ультразвуковой фетометрии: при сочетании снижения фето-метрических показателей (одного и более) ниже 10-й перцентили, оцененных в соответствии со сроком ге-стации, и наличия гемодинамических нарушений по данным доплерометрии в системе мать-плацента-плод; II степень тяжести ВЗРП характеризовалась отставанием фетометрических параметров на 3-4 нед, III степени - более чем на 4 нед по сравнению с нормой. Контрольную группу составили 35 беременных с физиологическим течением беременности.
Методы исследования / Study methods
При обследовании использовали клинические, лабораторные и инструментальные методы. Проводили оценку акушерского, гинекологического, соматического, включая тромботический, личного и семейного анамнеза. Лабораторные методы включали клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи, коагулограмму и тромбоэластогра-фию. АФА определяли согласно Сиднейским критериям антифосфолипидного синдрома (АФС) методом иммуноферментного анализа (ИФА) на аппарате Anthos 2020 (Biochrom LTd, Великобритания): антитела к кардиолипину (англ. anti-cardiolipin antibodies, а^), ß2-гликопротеину 1 (англ. anti-ß2-glycoprotein 1 antibodies, аß2-GP1), аннексину V, протромбину и др.
п:
О*1
zL Я"
гв п
0
2
О y
о
Й о
о
H- n
О
5 !?
CD О Œ 1= П.
QfQ 41
a
n а
R
rt
CD
О
■ Ю
тк
W 4
ю
•■rt
53 О ^ О
a CD ^
_ С Ю
О * £
о р
ΠCD
го
J
го
О CD
ГО О
ГО I
го т го
о
со
S _û
ю
го
Œ m _û
т
>
0 с
CD
1
*
О
о X
ГС
го
ô i ф ф
H Œ
? о
Œ О ^ Го
п: го
Ê-&
Œ О
Все обследованные п = 118
Рисунок 1. Группы обследованных пациенток.
Примечание: ВЗРП - внутриутробная задержка роста плода.
Figure 1. Groups of patients examined.
Note: ВЗРП - fetal growth retardation.
Группа 1 Ранняя ВЗРП п = 36
Группа 2 Поздняя ВЗРП п = 47
Контрольная группа п = 35
Подгруппа 1.1. ВЗРП II ст. п = 24
Подгруппа 1.2. ВЗРП III ст. п = 12
Подгруппа 2.1. ВЗРП II ст. п = 36
Подгруппа 2.2. ВЗРП III ст. п = 11
J
5
О CD т
CD
0
m
гс s
1 го m о го
_Q ^
о с
о
(изотипы IgG/IgM); как низкие оценивались титры менее 40 GPI U/ml, как средние - 40-60 GPI U/ml, как высокие - более 60 GPI U/ml. Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) проводили трехэтапным методом с ядом гадюки Рассела (dRVVT) (STAGO, Франция; CoaDATA 4004, LABiTec, Германия). Уровень антитромбина III и протеина С определяли хромогенным методом на приборе Ceveronalpha (Technoclone GmbH, Австрия). Генетические тромбофилии (полиморфизмы генов протромбина G20210A и фактора V Leiden) выявляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью наборов «TromboType» (Hain Diagnostica, Германия). Гомоцистеин в плазме крови оценивали методом ИФА с использованием реактивов Axis® (Axis-Shield AS, Норвегия) на приборе ANT0S 2020 (Biochrom, США). Гипергомоцистеинемия легкой степени диагностировалась при уровне гомоцистеина 1130 ммоль/л, средней степени - 31-100 ммоль/л, тяжелой - более 100 ммоль/л.
Методы статистического анализа / Statistical analysis
Систематизацию полученных данных и их статистическую обработку проводили с использованием стандартного программного обеспечения StatTech v. 1.2.0 (ООО «Статтех», Россия). Полученные показатели представлены с помощью методов описательной статистики. Качественные признаки представлены в виде долей (в %) от абсолютного числа. Сравнительный анализ качественных переменных проводили с помощью критерия х2 и точного двустороннего критерия Фишера и признавались значимыми при p < 0,05.
Результаты и обсуждение / Results and Discussion
Возраст всех пациенток был от 18 до 43 лет. Средний возраст беременных с ВЗРП составил 29,46 ± 6,34 лет, это на 5,8 лет превышало тот же показатель в контрольной группе. Почти половина пациенток -39 (47,0 %) в группах с ВЗРП были старше 30 лет, в контрольной группе большая часть - 29 (82,9 %) пациенток были от 18 до 30 лет, т. е. в возрасте, наиболее благоприятном для деторождения.
У 34 (41,0 %) из 83 женщин, составивших исследуемые группы, беременность, осложнившаяся ВЗРП, была первой: у 16 (44,4 %) в группе 1 и у 18 (38,3 %) в группе 2. Отягощенный акушерский анамнез имели 22 (26,5 %) пациентки, среди повторнобеременных -44,9 %. Отмечен высокий процент акушерских потерь, преимущественно на ранних сроках - у 15 (30,6 %), осложненного течения беременности в анамнезе (пре-эклапсией, фетоплацентарной недостаточностью, ВЗРП) и неблагоприятного ее исхода (с антенатальной гибелью плода, мертворождением) - в 7 (14,3 %) случаях. Тромботический семейный анамнез (учитывались инфаркты миокарда, инсульты, тромбоэмболи-ческие осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии) был отягощен у 23 (27,7 %) обследованных женщин с ВЗРП и у 4 (11,4 %) в группе контроля.
Циркуляция АФА была выявлена у 30 (25,4 %) обследованных: у 27 (32,5 %) в группах с ВЗРП и у 3 (8,5%) в контрольной группе (p < 0,05).
В группе пациенток с ВЗРП все 27 (32,5 %) пациенток с АФА имели критериальные АФА. Циркуляция ВА выявлена у 13 (15,7 %), ар2^Р1 (IgG/IgM) - у 21 (25,3 %), aCL (IgG/IgM) - у 12 (14,5 %) женщин (табл. 1). В 18 случаях (21,7 %) наблюдалась двойная позитивность (англ. double positivity): по ВА и ар2^Р1 (IgG/IgM) - у 13 (15,7 %), ВА и aCL (IgG/IgM) -у 4 (4,8 %), ар2^Р1 (IgG/IgM) и aCL (IgG/IgM) -у 5 (6,0 %).
У 18 (21,7 %) пациенток были повышены уровни IgG/IgM (АФА-скрин), у 13 из них была положительной проба на ВА. У 13 (15,7 %) женщин с ВЗРП циркуляция АФА сочеталась с повышением титра ар2^Р1. У 9 (10,8%) пациенток с антителами к p2-GP1 выявлен ВА, у 4 (4,8 %) - циркуляция aCL.
Из некритериальных антител у 10 (12,0 %) были выявлены антитела к аннексину V, у 3 (3,6 %) - антитела к протромбину, у 8 (9,6 %) - антитела к фосфатидил-серин-протромбиновому (ФС-ПТ) комплексу. Антитела к аннексину V у 7 (8,4 %) женщин были в сочетании с IgG/IgM к p2-GP1, у 3 (3,6 %) - с ВА и ар2^Р1, у 3 (3,6 %) - с aCL.
У 3 (3,6 %) пациенток с ар2^Р1 присутствовали IgG/IgM к протромбину, у 4 (4,8 %) - к Ф^ПТ ком-
гс -5-
0 -2 ф @
Т О
го
1
го ГО i
Ф ü с
ф
X
=з
(П
го н т о с
сц
о
ю
СП
^ ю
СТ I О СП
о ^
о to
CD ^ С ю ^ СП
it
Ф
го
го о
го
I
го т го
о
го £
-Q
ю
го
т
>
о с
0
1
*
о
о X
ГС
го
о i ф ф
Н Ü
S о
£
? CD X -&
Таблица 1. Протокол обследования пациенток. Table 1. Protocol of patient examination.
Антифосфолипидные антитела Antiphospholipid antibodies Внутриутробная задержка роста плода Fetal growth retardation n = 83 n (%) Контрольная группа Control group n = 35 n (%)
Волчаночный антикоагулянт (ВА) Lupus anticoagulant (LA) 13 (15,7)* 1 (2,8)
АФА (к подгруппе фосфолипидов, в том числе к кардиолипину), норма < 10 Ед/мл АРА (to a subgroup of phospholipids, including cardiolipin), reference < 10 U/ml 18 (21,7)* 2 (5,7)
ар2^Р1, IgG/IgM, норма < 10 Ед/мл ар2^Р1, IgG/IgM, reference < 10 U/ml 21 (25,3)* 1 (2,8%)
aCL, IgG/IgM, норма < 10 Ед/мл aCL, IgG/IgM, reference < 10 U/ml 12 (14,5)* G
Антитела к аннексину V, IgG/IgM, норма < 5 Ед/мл Anti-annexin V antibodies, IgG/IgM, reference < 5 U/ml 10 (12,0)* G
Антитела к протромбину, IgG/IgM, норма < 10 Ед/мл Anti-prothrombin antibodies, IgG/IgM, reference < 10 U/ml 3 (3,6)* G
Антитела к фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу, IgG/IgM, норма < 16 Ед/мл Anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibodies, IgG/IgM, reference < 16 U/ml 8 (9,6)* G
ВА + АФА LA + APA 13 (15,7) G
ВА + ар2^Р1 LA + ар2^Р1 9 (10,8) G
ВА + aCL LA + aCL 4 (4,8) G
АФА + ар2^Р1 APA+ ар2^Р1 13 (15,7) 1 (2,8)
Антитела к aннексину V + ар2^Р1 Anti-annexin V antibodies + ар2^Р1 4 (4,8) G
Антитела к aннексину V + антитела к протромбину Anti-annexin V antibodies + anti-prothrombin antibodies 0 G
ар2^Р1 + антитела к протромбину ар2^Р1 + anti-prothrombin antibodies 3 (3,6) G
ВА + aCL + ар2^Р1 LA + aCL + ар2^Р1 0 G
АФА (всего) APA (total) 27 (32,5) 3 (8,6)
Примечание: *средние и высокие титры; ВА - волчаночный антикоагулянт; afi2-GP1 - антитела кв2-гликопротеину 1; aCL - антитела к кардиолипину. Note: *medium and high titers; LA - lupus anticoagulant; ар^-GPI - anti-^2-glycoprotein 1 antibodies; aCL - anti-cardiolipin antibodies.
плексу. Антитела к ФС-ПТ комплексу были также у 6 (7,2 %) женщин с ВА и положительной реакцией на АФА, из них у 2 (2,4 %) присутствовали повышенные титры аСЦ у 2 (2,4 %) женщин антитела к ФС-ПТ комплексу были вместе с циркуляцией а^ в отсутствие ВА. Таким образом, у пациенток с ВЗРП наблюдались сочетания критериальных и некритериальных АФА в различных вариациях. Высокие титры антител (> 60 Ед/мл) выявлены у 9 (10,8 %) пациенток с ВЗРП, средние титры - у 18 (21,7 %).
В контрольной группе титры выявленных антител были невысокими: у 1 (2,8 %) был положительный ВА, у 2 (5,7 %) - повышен уровень 1дО/1дМ (АФА-скрин), у 1 (2,8 %) из этих 2 пациенток обнаружены ар2-0Р1.
Анализ полученных данных по группам показал более высокую частоту выявления циркуляции АФА
в группе 1 в сравнении с группой 2 (рис. 2). В целом, различные виды и сочетания АФА имели 41,7 % пациенток с ранней и 25,5 % с поздней ВЗРП.
Отмечена корреляция между титрами антител и степенью тяжести ВЗРП. В группе 1 среди 15 (41,7 %) женщин с выявленной циркуляцией АФА 5 были с ВЗРП III степени и 10 с ВЗРП II степени. Высокие титры АФА (> 60 Ед/мл) имели 7 (19,4 %) пациенток: 4 (33,3 %) с тяжелой формой ВЗРП (III ст.) и 3 (12,5 %) с ВЗРП II ст. тяжести. У 8 (22,2 %) женщин выявленные АФА были в средних титрах: у 1 (8,3 %) с ВЗРП III ст. и у 7 (29,1 %) с ВЗРП II ст. У пациентки с ВЗРП III ст. и циркуляцией АФА в средних титрах был выявлен дефицит протеина S.
Среди пациенток с ранней ВЗРП II ст. (подгруппа 1.1) преобладали АФА средних титров (29,1 % против
ш гс
О*1
ÛB
zL Я
гв <■+
П
0
2
о
О y
S
ft
о
о
H- rç
о
s
У
Π1=
р n
Q* с
■ ю
тк
w 4
Я
43
ю
о СП
53 о ^ О
аш ^
_ с ю
О
- I
О
Р
ΠCD
ГО
J ГО О CD
ГО О
CL m _û
го i го т го
о
со
S _û
ю
s _û I—
го
c5 X
т
>
С.
0 с
CD
1
*
О
ГС
го
ô i
ф ф
H Œ
!? CD
Œ С?
^ Го
ГС
го Ê-&
Œ О
%
35
30
25
20
15
10
I
Группа 1 / Group 1 (п = 36)
ВА LA
а/аннексин V a/annexin V ВА + aß2-GP1 LA + aß2-GP1
aß2-GP1 + а/протромбин aß2-GP1 + a/prothrombin
Группа 2 / Group 2 (n = 47) Контрольная группа / Control group (n = 35)
aß2-GP1 aßrGP1 а/протромбин a/prothrombin ВА + а^ LA + аCL
aCL
а/ФС-ПТ a/FS-PT АФА + aß2-GP1 APA + aß2-GP1
АФА APA
ВА + АФА LA + APA
aß2-GP1 + а/аннексин V aß2-GP1 + a/annexin V
Рисунок 2. Опектр антифосфолипидных антител (АФА) у обследованных женщин.
Примечание: ВА - волчаночный антикоагулянт; а/аннексин - антитела к аннексину; а^г-GPI - антитела кв2-гликопротеину 1; а/протромбин - антитела к протромбину; аС1 - антитела к кардиолипину; а/ФС-ПТ - антитела к фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу; а/аннексин - антитела к аннексину.
Picture 2. The spectrum of antiphospholipid antibodies (APA) in the women examined.
Note: LA - lupus anticoagulant; a/annexin - anti-annexin V antibodies; ap2-GP1 - anti-fi2-glycoprotein 1 antibodies; a/prothrombin - anti-prothrombin antibodies; aCL -anti-cardiolipin antibodies; a/FS-PT - anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibodies; a/annexin - anti-annexin V antibodies.
J
5 ii О CD T
CD
0
m
rc s
1
ro m
о го
_Q
0 с
ё iE
rc тО ü ф @
т о го
1
го ГО I Ч Ф
С
ф
X
=з со
го н т о с
сц
о
ю
СП
^ ю
CT i О СП
о ^
О Ю CD ^ С ю ^ СП CT ^
^ Ф
го
12,5 % с высокими титрами). Одна пациентка с АФА (4,2 %) имела генетическую тромбофилию: гетерозиготную форму полиморфизма гена фактора V (мутация Leiden); у 2 (8,3 %) обнаружена повышенная концентрация гомоцистеина в крови (гипергомоцистеине-мия) в пределах 15-20 ммоль/л, что соответствовало умеренной форме. Выявленные АФА были представлены одним или двумя видами критериальных антител (mono- или double-positivity) и/или некритериальными АФА (антитела к ФС-ПТ комплексу IgG/IgM и др.)
У пациенток с ранней ВЗРП III ст. (подгруппа 1.2) высокие титры АФА выявлялись аще (33,3 % против 8,3 % в средних титрах). В одном случае циркуляции АФА в средних тлтрах присутствовал дефицит протеина S. Полученные данные позволяют предполагать патогенетическую связь циркуляцуш АФА иьромбофи-лии в целом с патологией развития и роста плода.
В группе 2 частота выявления АФА оказалась ниже в сравнении с группой 1. Но у пациенток с поздней формой ВЗРП присутствовали генетические тромбо-
филические дефекты, процент выявления которых оказался выше (31,9 %), чем в группе пациенток с ранними формами ВЗРП (11,1 %).
У 6 из 47 пациенток (12,8 %) группы 2 выявлен генетический полиморфизм фактора V Leiden: гетерозиготный у 5 (10,6 %) женщин, гомозиготный у одной (2,1 %). У 3 (6,4 %) обнаружен полиморфизм гена протромбина G20210A, гомозиготный в одном случае (2,1 %), гетерозиготный в двух (4,3 %). У 4 (8,5 %) пациенток отмечена недостаточность системы естественных антикоагулянтов: у одной (2,1 %) имел место дефицит антитромбина III, у двоих (4,3 %) - дефицит протеина С и протеина S соответственно. Кроме того, у 3 (6т4 %) пациенток в этой группе выявлены повышенные уровни гом оцистсенавкроии.
Генетическая тромбофилия присутствовала у 4 (36,4 %) из 11 пациенток с тяжелой формой ВЗРП плода (III ст.): у 2 (18,2 %) она была представлена полиморфизмом гена фактора Leiden V, гетеро- (9,1 %) и гомозиготным (7,7 %) соответственно, у одной
го о
го
I
го т
го
^
о
го £
.й
ю
го
ГС
т
>
о с
0
1
*
о
о X
го
Ö Ü ф ф
Н Ü
S о
? CD X &
5
0
(9,1 %) - гетерозиготным вариантом полиморфизма гена протромбина G20210A, еще у одной (9,1 %) - дефицитом антитромбина III.
Всего у 10 (27,8 %) пациенток группы 2 с ВЗРП II ст. было выявлено 11 тромбофилических дефектов. Четыре (11,1 %) женщины имели гетерозиготный полиморфизм гена фактора V (мутацию Leiden), 2 (5,6 %) - генетический полиморфизм протромбина G20210A, гетеро- (2,8 %) и гомозиготный (2,8 %) соответственно (гетерозиготный полиморфизм у одной пациентки (2,8 %) был в сочетании с гетерозиготным полиморфизмом гена фактора V), у 1 (2,8 %) выявлен дефицит протеина S, у 1 (2,8 %) - дефицит протеина С, у 3 (8,3 %) - гипергомоцистеинемия. У 2 женщин (5,6 %) с гипергомоцистеинемией обнаружена также циркуляция АФА.
В целом, среди пациенток с ВЗРП было обнаружено 19 случаев (22,9 %) тромбофилических дефектов, включая генетические мутации (табл. 2). Среди них дефицит антитромбина III определен у одной (1,2 %) женщины группы 2. Уровень активности указанного естественного антикоагулянта у этой пациентки составил 45 %. У 2 (2,4 %) пациенток с ВЗРП имел место дефицит протеина S. Одна из этих пациенток (2,8 %) была из группы 1, вторая (2,1 %) - из группы 2. Дефицит протеина С выявлен в одном (1,2 %) случае только в группе 2.
Семь пациенток с ВЗРП (8,4 %) были носителями мутации фактора V Leiden, в одном (1,2 %) случае гомозиготной, в 6 (7,2 %) гетерозиготной. Среди этих пациенток 6 женщин были из группы 2. Таким образом, частота выявления полиморфизма фактора V в группе 2 составила 10,6 %, включая гомозиготный вариант
Таблица 2. Структура тромбофилии у обследованных женщин. Table 2. Thrombophilia types in the women examined.
(2,1 %), в группе 1 - 2,8 %. В одном случае у пациентки группы 2 имело место сочетание гетерозиготной формы полиморфизма гена фактора V с гетерозиготным вариантом полиморфизма гена протромбина (2,1 %). Полиморфизм гена протромбина G20210A выявлен в целом у 3 женщин (3,6 %) и только в группе 2. Один (1,2 %) из гетерозиготных вариантов был у пациентки, имеющей полиморфизм гена фактора V Leiden (гетерозиготный). В 5 (6,0 %) случаях диагностирована гипергомоцистеинемия. Уровень гомоцистеина был повышен у 2 (5, 6%) пациенток группы 1 и у 3 (6,4 %) в группе 2.
В контрольной группе генетические полиморфизмы присутствовали у 2 (5,7 %) пациенток: гетерозиготный вариант мутации гена фактора V Leiden у одной (2,8 %) и полиморфизм гена протромбина G20210A у второй (2,8 %) пациентки, также гетерозиготный. Дефицитов протеина С, протеина S и антитромбина III выявлено не было. Повышенные уровни гомоцистеи-на в крови, соответствующие гипергомоцистеинемии легкой степени тяжести, имели 2 (5,7 %) женщины.
Таким образом, у 40 (48,2 %) пациенток с ВЗРП были выявлены циркуляция АФА, генетические тром-бофилические дефекты и/или гипергомоцистеине-мия: у 21 (25,3 %) - АФА изолировано, у 6 (7,2 %) -АФА + генетическая тромбофилия, у 4 (4,0 %) - АФА + гипергомоцистеинемия, у 12 (14,5 %) - генетическая тромбофилия, у 1 (1,2 %) - изолированно гипергомоцистеинемия.
В группе 1 частота выявления тромбофилии составила 41,7 % (15 пациенток). При этом все они имели приобретенную тромбофилию, обусловленную циркуляцией АФА, в 2 (5,6 %) случаях в сочетании
Показатель Parameter Группа 1 Group 1 n = 36 n (%) Группа 2 Group 2 n = 47 n (%) Все пациентки с ВЗРП All patients with FGR n = 83 n (%) Контрольнаягруппа Control group n = 35 n (%)
Дефицит антитромбина III Antithrombin III deficiency 0 1 (2,1) 1 (1,2) 0
Дефицит протеина С Protein C deficiency 0 1 (2,1) 1 (1,2) 0
Дефицит протеина S Protein S deficiency 1 (2,8) 1 (2,1) 2 (2,4) 0
Фактор V Leiden (+/+) 0 1 (2,1) 1 (1,2) 0
Factor V Leiden (+/-) 1 (2,8) 5 (10,6) 6 (7,2) 1 (2,8)
Протромбин G20210A (+/+) 0 1 (2,1) 1 (1,2) 0
Prothrombin G20210A (+/-) 0 2 (4,3) 2 (2,4) 1 (2,8)
Гипергомоцистеинемия Hyperhomocysteinemia 2 (5,6) 3 (6,4) 5 (6,0) 2 (5,7)
Антифосфолипидные антитела Antiphospholipid antibodies 15 (41,7) 12 (25,5) 27 (32,5) 3 (8,6)
Примечание: ВЗРП - внутриутробная задержка роста плода. Note: FGR - fetal growth retardation.
ш ГС
О*1
ÜB
zL
ñ
ce
П
2
O y
n
o
ь
o
o
O
S !f
CD O Q. JZ П.
^
o
QfQ У
a
n
CD
a
■ Ю
тк
W 4
ю
R
o •■rt
^ CD СП 2 O ^
O
a CD
С ^CT
О * £
о р
С^ CD
го
J
го
О CD
ГО
о
CL
m
.D
го
I
го т го
CD
го £
_Q
Ю
s .a i-го
сЗ х
т
>
0 с
CD
1
*
О
ГС
ГО
Ö i
Ф сб
н Ü
!? CD
а. <2
ii
^ Го
ГС
го É-&
.
о
с генетическими тромбофилическими полиморфизмами и в 2 (5,6%) - с гипергомоцистеинемией (рис. 3). Не было различий по частоте выявления тромбофи-лии у пациенток в зависимости от степени тяжести ВЗРП, однако отмечена корреляция между степенью тяжести ВЗРП и титрами АФА.
В группе 2 тромбофилия суммарно выявлена у 24 (51,1 %) женщин: циркуляция АФА изолированно - у 10 (21,3 %), АФА в сочетании с гипергомоцистеинемией - у 2 (4,3 %), в остальных случаях генетическая тромбофилия (у 25,5 %) и тромбофилия вследствие гипергомоцистеинемии (2,1 %). Значимых различий в частоте выявления тромбофилии у пациенток с поздней формой ВЗРП в зависимости от степени тяжести не наблюдалось. Сохранялась тенденция кс зависимости степени тяжести ВЗРП от уровня титра циркулирующих АФА, хотя в целом в структуре тромбофилии доля АФА была меньшей в сравнении с пациентками, имеющими раннюю форму ВЗРП. Тромбофилия диагностирована у 18 (50,0 %) женщин с ВЗРП II степени тяжести (подгруппа 2.1), у 8 (¡22,2 %) она была об уел овлена циркуляцией АФА, у 7 (19,4%) - генетическими тромбофилическими дефектами, у 2 (5,6 %) - АФАв еочетании с гомоцистеинемиейи в1 случае (2,8 %) -изолированно гипергомоцистеи неми-ей. У пациенте- 40длн>иппы 2.2 тромбофилимвыяеле-на в 6 (54,5 %) сл4ииях,у4 В36,4 %) женщин она была генетически о б условленной, у 2 (18,2 %) вследствие циркуляции АФА. У 23 (48,9 %) пациенток тромбофи-
лии выявлено не было: у 18 (50,0 %) в подгруппе 2.1 и 5 (45,5 %) в подгруппе 2.2.
Полученные данные по частоте наличия АФА и других тромбофилических дефектов у обследованных пациенток говорят в пользу их участия в патогенезе ВЗРП. Наряду с плацентарной недостаточностью, привычным невынашиванием, преэклампсией и HELLP-син-дромом, ВЗРП считается клиническим проявлением акушерского АФС [2, 4]. Некоторые ученые указывают на частоту встречаемости ВЗРП до 30 % беременных, имеющих циркуляцию АФА [3]. В то же время сохраняются разногласия относительно необходимости обследования женщин с ВЗРП на наличие АФА [1, 5, 6].
Механизмы патогенного влияния тромбофилий, в том числе обусловленных АФА, на развивающуюся беременность объясняют нетромботическими эффектами через нарушение процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, которые пред-пеложительно являются основной причиное развития преэклампсии, ВЗРП и невынашивания беременности [2, 4].
Так, для АФА известна способн ость изменять заряд и конфигурацию предимплантационеого эмбриона, повыш атьэрспрессию ингибитораектеретора плазми-ногена-)(еиги. -Лрэттодеп ас^аИэг тРШКог-Ч, РА1-1), нарушая процес с фибринолиза, и те аневого фактора, усиливая протромботические механизмы, что ведет к дефектной имплантации и снижению глубины деци-дуальной инвазии трофобласта [2]. Эксперименталь-
но
60
50
40
30
20
10
Группа 1 / Group 1 (п = 36)
АФА изолировано АРА isolatedly
Генетическая тромбофилия Genetic thrombophilia
Группа 2 / Group 2 (n = 47)
Гипергомоцистеинемия Hyperhomocysteinemia
Контрольная группа / Control group (n = 35)
Комбинированная тромбофилия Combined thrombophilia
Рисунок 3. Cтруктура тромбофилии в группах обследованных женщин.
Примечание: АФА - антифосфолипидные антитела.
Figure 3. Thrombophilia types in the groups of women examined.
Note: APA - antiphospholipid antibodies.
J
5 ii О CD T Ci CD
О
m
rc s x ro m о го .о
0 с
ё 2 гс тО €
ф @ т о го
1
го ГО I Ч Ф d П.
ф
X
=з
(П
го н т о с
сц
о
ю сп
^ ю
СТ i О СП
о ^
О СО CD ^
с ю
^ СП it
о. Ф
го
го о
го
I
го т
го
^
о
го £
-О
ю
го
т
>
о с
0
1
*
о
о X
ГС
го
о i
Ф ф
!? о
? CD X &
0
но показано, что АФА влияют на функционирование естественных ингибиторов коагуляции, в частности аннексина V, который активно экспрессируется на апикальной мембране синцитиотрофобласта, создавая «щит» на поверхности фосфолипидов, защищающий от коагуляционных реакций [2]. Важным механизмом дефектной имплантации у беременных с АФС является снижение уровня интерлейкина-3 (англ. interleukin-3, IL-3) - фактора роста трофобласта. Не-тромботические эффекты АФА включают активацию системы комплемента, дисбаланс между провоспа-лительными и противовоспалительными цитокина-ми с увеличением количества воспалительных клеток в плацентарной ткани. Усиливает эту реакцию присутствие инфекционного фактора [2]. Плацента является основной мишенью для АФА: через васкулопатию терминальных спиральных артерий, кровоснабжающих межворсинчатое пространство, АФА способствуют ма-точно-плацентарной недостаточности, следствием которой является задержка роста плода.
Отсутствие единого мнения о необходимости выявлять АФА у пациенток с ВЗРП обусловлено проблемой понимания роли разных видов АФА в патогенезе акушерского АФС. АФА - это большая гетерогенная группа аутоантител, направленных против фосфолипид-свя-занных белков. Классические АФА включают антитела к кардиолипину, к p2-GP1 и ВА (критериальные). Циркуляция всех трех типов антител (так называемая triple positivity) ассоциируется с наиболее высоким риском как тромботических, так и акушерских осложнений при АФС, по сравнению с наличием одного или двух типов АФА [7]. Однако в последние годы идентифицированы и другие фосфолипидные антитела, которые не обнаруживаются стандартными тестами - антитела к аннекси-ну V, протромбину, протеинам С и S, тромбомодулину, клиническое значение которых продолжает изучаться.
Наши результаты подтверждают важность диагностики некритериальных антител. Тяжелой степени ВЗРП соответствовали тройная либо двойная позитивность, одновременная циркуляция некритериальных антител или других тромбофилических дефектов, которые, вероятно, усиливали патогенные эффекты АФА.
Титр антител также имеет значение. Задержке роста плода в исследуемых группах соответствовали средние и высокие титры АФА, низкие отмечены у пациенток с выявленными АФА в контрольной группе, что противоречит представлению, что для акушерского АФС специфичны низкие титры АФА.
Заключение / Conclusion
Почти у половины (48,2 %) пациенток с ВЗРП можно ожидать циркуляцию АФА, генетические тромбо-филические дефекты и/или гипергомоцистеинемию. При этом с циркуляцией АФА в большей степени ассоциированы ранние формы ВЗРП, а тяжелые формы - с более высоким титром АФА, сочетанием различных антител или сочетанием АФА с гипергомоцистеинеми-ей и генетической тромбофилией. Из АФА у беременных с ВЗРП чаще выявляются антитела к ß2-GP1, АФА (скрин) и циркуляция ВА. В связи с этим пациенткам с ВЗРП (в том числе в анамнезе), особенно в случае раннего ее начала, следует рекомендовать тестирование на АФА. При этом недостаточно определения циркуляции только aCL или ВА, рекомендуется определение полного спектра АФА. Диагностика циркуляции АФА, включая некритериальные, а также других тромбофилических дефектов - генетических полиморфизмов и гипергомоцистеинемии, представляет чрезвычайную важность для понимания механизмов осложненной ВЗРП беременности и проведения патогенетически обоснованной профилактики в группах риска.
ИНФОРМАЦИЯ О СТАТЬЕ ARTICLE INFORMATION
Поступила: 23.11.2021. В доработанном виде: 10.12.2021. Received: 23.11.2021. Revision received: 10.12.2021.
Принята к печати: 23.12.2021. Опубликована: 30.12.2021. Accepted: 23.12.2021. Published: 30.12.2021.
Конфликт интересов Conflict of interests
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. The author declares no conflict of interest.
Финансирование Funding
Автор заявляет об отсутствии финансовой поддержки. The author declares no funding.
Согласие пациентов Patient consent
Получено. Obtained.
Политика раскрытия данных Clinical Trials Disclosure Policy
Данные об отдельных участниках, лежащие в основе результатов, представленных в этой статье, после деидентификации (текст, таблицы, рисунки и приложения), протокол исследования, план статистического анализа, принципы анализа будут доступны для метаана-лиза данных индивидуальных участников сразу после публикации. Данные будут доступны на неопределенный срок по запросу на адрес [email protected]. Individual participant data that underlie the results reported in this article, after deidentification (text, tables, figures, and appendices), study protocol, statistical analysis plan, analytic code will be available for individual participant data meta-analysis immediately following publication. The data will be available indefinitely by request at [email protected].
Происхождение статьи и рецензирование Provenance and peer review
Журнал не заказывал статью; внешнее рецензирование. Not commissioned; externally peer reviewed.
TD
CK
О*1
zL Я
ce n
o
2
О y
n
о
ь
о
о
H- n
О
5 !F
CD О Œ 1= IZ
^
о
QfQ У
a
n
CD
a1
■ Ю
тк
W 4
ю
R
•■rt
2 О ^
О
a CD ^ _ С Ю
О * £
о р
ΠCD
го
J
го
О CD
ГО О
Œ m _û
го
I
го т го
о со s -Û ю
s _û I—
го
c5 X
т
>
0 c=
CD
1
*
о
CK
го
Ô i
& I
ф Ф
H Œ
ï CD
Œ О
il
^ ro
CK
ro Ê-&
Œ
о
Литература:
Abou-Nassar K., Carrier M., Ramsay Т., Rodger М.А. The association between antiphospholipid antibodies and placenta-mediated complications: а systematic review and meta-analysis. ThrombRes. 2011; 128(1):77-85. https://doi.org/10.1016/j. thromres.2011.02.006.
Гри Ж.К., Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др. Антифосфолипидный
синдром и беременность. Акушерство и гинекология. 2018;(10):5-11.
https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.5-11.
Polzin W.J., Kopelman J.N., Robinson R.D. et al. The association of
antiphospholipid antibodies with pregnancies complicated by fetal growth
restriction. Obstet Gynecol. 1991;78(6):1108-11.
Saccone G., Berghella V., Maruotti G.M. et al. Antiphospholipid antibody
profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome:
the PREGNANTS study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(5):525.e1-525.
e12. https://doi.Org/10.1016/j.ajog.2017.01.026.
Schjetlein R., Moe N., Wisloff F. et al. Preeclampsia and fetal growth
retardation: is there an association with antiphospholipid antibodies?
Hypertension in Pregnancy. 2009;17(1):81-92. https://doi.
org/10.3109/10641959809072240.
Spegiorin L.C.J.F., Galäo E.A., De Godoy J.M.P. et al. Antiphospholipid antibodies and growth retardation in intrauterine development Prague Med Rep. 2007;108(2):185-90.
Pengo V., Banzato A., Bison E. et al. What we have learned about antiphospholipid syndrome from patients and antiphospholipid carrier cohorts. Semin Thromb Hemost. 2012;38(4):322-5. https://doi. org/10.1055/s-0032-1304719.
J
S ii О CD T Œ CD
0
m
n: s
1
ro m
о го
_û ^
о с
о
References:
Abou-Nassar K., Carrier M., Ramsay T., Rodger M.A. The association
between antiphospholipid antibodies and placenta-mediated
complications: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2011;
128(1):77-85. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2011.02.006
Gris J.K., Makatsariya A.D., Bitsadze V.O. et al. Antiphospholipid
syndrome and pregnancy. [Antifosfolipidnyj sindrom i beremennost'].
Akusherstvo i ginekologiya. 2018;(10):5-11. (In Russ.).
https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.5-11.
Polzin W.J., Kopelman J.N., Robinson R.D. et al. The association of
antiphospholipid antibodies with pregnancies complicated by fetal growth
restriction. Obstet Gynecol. 1991;78(6):1108-11.
Saccone G., Berghella V., Maruotti G.M. et al. Antiphospholipid antibody
profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome:
the PREGNANTS study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(5):525.e1-525.
e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.01.026.
Schjetlein R., Moe N., Wisloff F. et al. Preeclampsia and fetal growth
retardation: is there an association with antiphospholipid antibodies?
Hypertension in Pregnancy. 2009;17(1):81-92. https://doi.
org/10.3109/10641959809072240.
Spegiorin L.C.J.F., Galäo E.A., De Godoy J.M.P. et al. Antiphospholipid antibodies and growth retardation in intrauterine development Prague Med Rep. 2007;108(2):185-90.
Pengo V., Banzato A., Bison E. et al. What we have learned about antiphospholipid syndrome from patients and antiphospholipid carrier cohorts. Semin Thromb Hemost. 2012;38(4):322-5. https://doi. org/10.1055/s-0032-1304719.
n:
0
1
CD T
ro
I
ro ГО I
CD Œ С
CD X
=3 CO
CO
ro
I— T
о с
сц
о
ю
СП
: ю
Сведения об авторе:
Оруджова Эсмира Афлатуновна - зав. центром амбулаторной медицинской помощи женской консультации, Родильный дом № 1 - филиал ГБУЗ «Городская клиническая больница № 67 имени Л.А. Ворохобова Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия. E-mail: [email protected].
About the author:
Esmira A. Orudzhova - MD, Head of Antenatal Outpatient Care Center, Maternity Hospital № 1 - of Branch of Vorokhobov City Clinical Hospital № 67, Moscow, Russia. E-mail: [email protected].
:
О CD
Ö ^ О CD CD '-v С Ю ^ CD CT ^
it
CD
ГО
ГО О
ГО I
ro
T
ro о ro
S _û
ю
ro
т
>
о с
0
1
*
о
о X
о; s
0
ΠCD m
1
I— CD I Œ CD
ГО
n: ro
I I
