CC BY
32
УДК 615.015.33
АНТИДЕПРЕССИВНЫЕ СВОЙСТВА
3-МЕТИЛ-7-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)-8-
ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНО-1-ЭТИЛКСАНТИНА
Л.А. Валеева, Г.Г. Давлятова, Ю.В. Шабалина, М.А. Уразбаев, Ф.А. Халиуллин
ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет г. Уфа, Россия, 450077
Аннотация. В тестах «подвешивание за хвост» и «принудительное плавание» (FST) на белых беспородных мышах изучена антидепрессивная активность нового производного ксантина — 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантина с лабораторным шифром Ф-102. Фармакологическая активность Ф-102 была испытана в дозах равных /10, /100 и /200 от молекулярной массы. Установлено, что Ф-102 обладает выраженным антидепрессивным действием. В тесте «подвешивание за хвост» соединение Ф-102 в дозе 1,95 мг/кг на 79% уменьшает длительность иммобилизации, а в тесте «принудительное плавание» на 58% снижает индекс депрессив-ности. В тесте «открытое поле» показано, что Ф-102 не влияет на параметры индивидуального поведения мышей, что подтверждает наличие антидепрессивных свойств 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантина.
Ключевые слова: ксантины, тиетаны, антидепрессивная активность, белые беспородные мыши, «подвешивание за хвост», «принудительное плавание».
В работах ряда авторов [1—3] показано, что новые производные ксантина в опытах проявляют антимикробную, антиоксидантную, анальгетиче-скую, противовоспалительную и антиагрегантную активности. Также, в работе [4] приводятся данные, что ксантины, будучи антагонистами пурино-вых рецепторов, усиливают выброс нейротранс-миттеров, в том числе серотонина, и могут корректировать депрессивные состояния. В связи с этим для изучения антидепрессивных свойств интересным представляется новое производное ксантина — 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексил-амино-1-этилксантин (лабораторный шифр Ф-102).
Целью настоящего исследования явилось изучение антидепрессивных свойств 3-метил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1 -этилксантина.
Материалы и методы. Исследования были проведены на 80 беспородных мышах-самцах массой 20—23 г, выращенных в ГУП «Иммуно-препарат» (г. Уфа). Животные находились в стандартных условиях вивария при естественном све-то-темновом режиме, свободном доступе к воде и полнорационному корму в соответствии ГОСТу Р50258-92.
Эксперименты выполнены при строгом соблюдении всех требований Европейской конвенции «О защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных или иных научных целей» (Страсбург, 1986 г.) и Федерального закона Российской Федерации «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г.
Объектом исследования стало новое вещество — 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-цикло-
—--—-
~ 319 ~
гексиламино-1-этилксантин с лабораторным шифром Ф-102, синтез которого описан в работе [5]. Соединение вводили однократно внутрибрюшинно за 30 минут до эксперимента в дозах, равных 1/10 (39,5 мг/кг), 1/100 (3,95 мг/кг) и 1/200 (1,95 мг/кг) от молекулярной массы. Каждую дозу испытывали на 16 лабораторных животных. Антидепрессивную активность изучали с использованием классических тестов: «подвешивание за хвост» (Т8Т) и «принудительное плавание» в модификации Е.В. Щетинина (Б8Т) [6; 7]. Для изучения влияния вещества на индивидуальное поведение использовали тест «открытое поле» (ОП) [8—10]. Препаратом сравнения служил флуоксетин в дозе 10 мг/кг (Флуоксетин-Ланнахер, капсулы по 0,02, Ланна-хер Хайльмиттель).
Антидепрессивный эффект оценивали по продолжительности иммобилизации (ИМ Т8Т, ИМ
FST), а также индексу депрессивности (ИД FST). Визуальную оценку поведения животных проводили с использованием программы «Brain Test» и RealTimer [11].
Учитывая биологические ритмы животных, описанные в работе ряда авторов, эксперименты были проведены с 12.00 до 18.00 [12—15].
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 6.1, используя непараметрические U-критерий Манна-Уитни. Отличия считали достоверными при p < 0.05 [16].
Результаты и обсуждение. В тесте TST (табл. 1) вещество Ф-102 в дозе 3,95 мг/кг проявило тенденцию к уменьшению длительности иммобилизации, а в дозе 1,95 мг/кг на 79% статистически значимо сокращало время иммобилизации по сравнению с контролем.
Таблица 1
Влияние 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантина на время иммобилизации и индекс депрессивности в тестах TST и FST
Группа TST FST
Иммобилизация, Иммобилизация, Индекс депрессивности,
Ме [25%;75%] Ме [25%;75%] Ме [25%;75%]
Контроль 117 205 1,18
n = 16 [85; 138] [182; 218] [0,8; 1,3]
Флуоксетин 110 169* 0,75 *
(10 мг/кг) [84; 119] [100; 185] [0,5;0,96]
n = 16
Ф-102 116 206 0,91
(39,5 мг/кг) [62; 163] [189; 223] [0,7; 1,0]
n = 16
Ф-102 69 196 0,8*
(3,95 мг/кг) [20; 97] [173; 209] [0,7; 0,9]
n = 16
Ф-102 24* 172 0,49*
(1,95 мг/кг) [11; 57] [147; 212] [0,45;]
n = 16
Примечание. * отличия достоверны по сравнению с контролем (р < 0,05 для U-критерия Манна-Уитни).
В тесте Б8Т (табл. 1) у опытных животных с уменьшением дозы Ф-102 отмечалась тенденция к сокращению времени иммобилизации. Так, длительность иммобилизации в контрольной группе составила 206 секунд, в группе мышей, получавших Ф-102 в дозе 3,95 мг/кг — 196, а в группе, получавших Ф-102 в дозе 1,95 мг/кг — 172 секун-
ды. Хотя длительность иммобилизации животных контрольной и опытной групп статистически значимых отличий не имела, но достоверно уменьшался наиболее значимый показатель антидепрессивного действия — индекс депрессивности. Так, у животных, получавших Ф-102 в дозе 3,95 мг/кг, он снижался на 32%, а в дозе 1,95 мг/кг — на 58%
—--—-
~ 320 ~
Since 1999
p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437 Валеева Л.А. и др. Антидепрессивные свойства Ф-102
по сравнению с контролем, в то время как препарат сравнения флуоксетин в дозе 10 мг/кг снижал ИД на 36%. Полученные результаты свидетельствуют о наличии антидепрессивной активности Ф-102.
В тесте ОП (табл. 2) подтвердилось антидепрессивное действие Ф-102: двигательная и ориентировочно-исследовательская активности опытных животных, которым вводили Ф-102 в дозах 39,5 мг/кг, 3,95 мг/кг и 1,95 мг/кг, статистически
значимо не отличались от контрольных показателей. Следовательно, уменьшение длительности иммобилизации не связано с психостимулирующим действием Ф-102.
Таким образом, в тесте FST соединение Ф-102 в дозе 1,95 мг/кг (7200 от М.м.) проявляет выраженный антидепрессивный эффект, сопоставимый с эффектом препарата сравнения флуоксетина.
Таблица 2
Влияние 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантина на параметры индивидуального поведения в тесте «открытое поле»
Группа Двигательная активность Норка Вертикальная стойка Стойка с упором Вход в центр Ориентировочно-исследовательская активность
Контроль n = 16 81 [67; 85] 19 [14; 25] 3 [2; 4] 19 [10; 20] 13 [9; 15] 40 [31; 44]
Ф-102 (39,5 мг/кг) n = 16 56 [39; 75] 10 [3; 20] 0 [0; 3,5] 13 [2; 21] 11 [4; 17] 30 [5; 44]
Ф-102 (3,95 мг/кг) n = 16 58 [66; 86] 16 [14; 28] 0,5 [0; 3,5] 9 [3; 16] 12 [8; 15] 29 [22; 40]
Ф-102 (1,95 мг/кг) n = 16 78 [42; 88] 25 [12; 28] 0,5 [0; 1,5] 12 [6; 15] 11 [9; 12] 40 [20; 44]
Выводы
1. В тесте «подвешивание за хвост» 3-метил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1 -этилксантин (Ф-102) в дозе 1,95 мг/кг после однократного внутрибрюшинного введения уменьшает время иммобилизации.
2. В тесте «принудительное плавание» вещество Ф-102 в дозах 3,95 мг/кг и 1,95 мг/кг снижает индекс депрессивности. Максимальный эффект вещества проявляется в дозе 1,95 мг/кг.
3. В тесте «открытое поле» Ф-102 во всех исследуемых дозах не влияет на параметры индивидуального поведения мышей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Романенко Н.И., Пахомова О.А., Иванченко Д.Г. и [и др.] Синтез и биологическая активность 8-бензи-лилиденгидразино-3-метил-7-Р-метоксиэтилксантинов // Химико-фармацевтический журнал. 2014. Т. 48. № 7. С. 26—29.
2. Романенко Н.И., Назаренко М.В., Корниенко В.И., Пахомова О.А. Синтез, физико-химические
и биологические свойства 8-аминозамещенных 7-(2-арил-2-оксоэтил)ксантинов // Химико-фармацевтический журнал. 2014. Т. 48. № 8. С. 24—27.
3. Шабалина Ю.В., Халиуллин Ф.А., Спасов А.А. [и др.] Синтез и антиагрегантная активность 8-замещенных 1 -алкил-3 -метил-7-( 1 -оксотиетанил-3)ксанти-нов // Химико-фармацевтический журнал. 2013. Т. 47. № 3. С. 27—29.
4. Yacoubi El., Ledent C., Parmentier M. [at al.] Adenosine A2A-receptor antagonists are potential antidepressants: evidence based on pharmacology and A2A-receptor knockout mice // Br. J. Pharmacol. 2001. № 134. Р. 68—77.
5. Филипенко Ю.В. Синтез и биологическая активность новых N-1-замещенных 7-(тиетанил-3)ксан-тинов: дис. ... канд. фарм. наук. Самара, 2006.
6. Щетинин Е.В., Батурин В.А., Арушанян Э.Б. [и др.] Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния // Журнал высшей невной деятельности. 1989. № 5. С. 958—964.
7. Stem L., Chermat R., Thierry B. [et al.] The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice // Psychopharmacology (Berl.). 1985. Vol. 85. № 3. P. 367—370.
—--—-
~ 321 ~
8. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991.
9. Гельман В.Я., Кременевская С.И. Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях открытого поля // Физиологический журнал СССР. 1990. Т. 76. № 4. С. 553—556.
10. Багметова В.В., Багметов М.Н., Тюренков И.Н. [и др.] Изучение нейропсихофармакологических эффектов нового производного глутаминовой кислоты соединения РГПУ-197 // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2012. Т. 10. № 1. С. 54—59.
11. Габидуллин Р. А., Никитина И.Л., Иванова О. А., Алёхин Е.К. Программа для ЭВМ Вга^еБ! // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008610170.
12. Валеева Л.А., Годоражи О.Ю. Сезонные биоритмы коэффициента подвижности, ориентировочно-исследовательской активности и эмоциональной тре-
вожности крыс // Медицинский вестник Башкортостана. 2009. Т. 4. № 2. С. 186—188.
13. Ковальзон В.М., Дорохов В.Б. Цикл бодрствование-сон и биоритмы человека при различных режимах чередования светлого и темного периода суток // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2013. Т. 15. № 1—4. С. 151—162.
14. Мустафин А.Г. Суточный ритм чувствительности функциональной активности хроматина клеток разных отделов нервной системы к измененному режиму двигательной активности // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2013. Т. 15. № 1—4. С. 192—193.
15. Нургалина Э.М., Валеева Л.А. Действие ами-триптилина на суточные биоритмы серотониновых рецепторов головного мозга и параметров индивидуального поведения // Психофармакология и биологическая наркология. 2008. Т. 8. № 1—2-2. С. 2372—2373.
16. Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Алеева Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии. Казань: Медицина, 2006.
ANTIDEPRESSANT PRORERTIES
OF 3-METHYL-7-(1,1-DIOXOTHIETHANYL-3)-8-
CYCLOGEXIAMINO-1-ETHYLXANTIN
L.A. Valeeva, G. G. Davlyatova, Yu. V. Shabalina, M.A. Urazbaev, F.A. Khaliullin
Bashkir State Medical University Ufa city, Russia, 450077
Annotation. Antidepressant activity of a novel xanthine — 3-methyl-7-(1,1-dioxothiyethanil-3)-8-cyclohexylamine-1-ethyl-xanthine with laboratory code F-102 was studied on albino mice during the "tail suspension test" (TST) and "forced swim test" (FST) tests. The pharmacological activity of the F-102 has been tested at doses of 1/10, 1/100 and 1/200 of the molecular weight. It is found that the F-102 has a strong antidepressant effect. The composition of F-102 at a dose of 1.95 mg/kg, 79% reduces the duration of immobilization during the "tail suspension test", and the composition of F-102 at a dose of 1.95 mg/kg, 79% reduces the index of depression on 58% during the "forced swim test" test. The "open field" test shows that the F-102 does not impact the parameters of the individual behavior of mice and it is confirming the presence of antidepressant properties of 3-methyl-7-(1,1-dixsothiyethanil-3)-8-cyclohexylamine-1-ethyl-xanthine. Key words: xanthines, thiethanes, antidepressant activity, white outbred mice, "tail suspension test", "forced swim test".
REFERENCES
1. Romanenko N.I., Pahomova O.A., Ivanchenko D.G. [et al.] Sintez i biologicheskaja aktivnost' 8-benzililiden-gidrazino-3 -metil-7-ß-metoksijetilksantinov. Himiko-farma-cevticheskij zhurnal, 2014, vol. 48, no. 7, pp. 26—29. (in Russian)
2. Romanenko N.I., Nazarenko M.V., Kornienko V.I., Pahomova O.A. Sintez, fiziko-himicheskie i biologicheskie
svojstva 8-aminozameshhennyh 7-(2-aril-2-oksojetil)ksan-tinov. Himiko-farmacevticheskij zhurnal, 2014, vol. 48, no. 8, pp. 24—27. (in Russian)
3. Shabalina Ju.V., Haliullin F.A., Spasov A.A. [et al.] Sintez i antiagregantnaja aktivnost' 8-zameshhennyh 1-alkil-3-metil-7-(1-oksotietanil-3)ksantinov. Himiko-farmacev-ticheskij zhurnal, 2013, vol. 47, no. 3, pp. 27—29. (in Russian).
—--—
~ 322 ~
Since 1999
p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437 Валеева Л.А. и др. Антидепрессивные свойства Ф-102
4. Yacoubi El., Ledent C., Parmentier M. [at al.] Adenosine A2A-receptor antagonists are potential antidepressants: evidence based on pharmacology and A2A-receptor knockout mice. Br. J. Pharmacol., 2001, no. 134, R.68— 77. (in England).
5. Filipenko Ju.V. Sintez i biologicheskaja aktivnost' novyh N-1-zameshhennyh 7-(tietanil-3)ksantinov: dis. ... kand. farm. nauk. Samara, 2006. (in Russian).
6. Shhetinin E.V., Baturin V.A., Arushanjan Je.B. [et al.] Bioritmologicheskij podhod k ocenke prinudi-tel'nogo plavanija kak jeksperimental'noj modeli «depres-sivnogo» sostojanija. Zhurnal vysshej nevnoj dejatel'nosti,
1989, no. 5, pp. 958—964. (in Russian).
7. Steru L., Chermat R., Thierry B. [et al.] The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology (Berl.), 1985, vol. 85, no. 3, pp. 367—370. (in Germany).
8. Buresh Ja., Bureshova O., H'juston D.P. Metodiki i osnovnye jeksperimenty po izucheniju mozga i povede-nija. Moscow, Vysshaja shkola, 1991. (in Russian).
9. Gel'man V.Ja., Kremenevskaja S.I. Poluchenie obobshhennyh kriteriev dlja ocenki povedenija krys v uslo-vijah otkrytogo polja. Fiziologicheskij zhurnal SSSR,
1990, vol. 76, no. 4, pp. 553—556. (in Russian).
10. Bagmetova V.V., Bagmetov M.N., Tjurenkov I.N. [et al.] Izuchenie nejropsihofarmakologicheskih jeffektov novogo proizvodnogo glutaminovoj kisloty soedinenija RGPU-197. Obzory po klinicheskoj farmakologii i le-karstvennoj terapii, 2012, vol. 10, no. 1, pp. 54—59. (in Russian).
11. Gabidullin R.A., Nikitina I.L., Ivanova O.A., Al-johin E.K. Programma dlja JeVM Braintest. Svidetel'stvo o gosudarstvennoj registracii programmy dlja JeVM № 2008610170. (in Russian).
12. Valeeva, L.A., Godorazhi O.Ju. Sezonnye bioritmy kojefficienta podvizhnosti, orientirovochno-issledovatel'-skoj aktivnosti i jemocional'noj trevozhnosti krys. Medi-cinskij vestnik Bashkortostana, 2009, vol. 4, no. 2, pp. 186— 188. (in Russian)
13. Koval'zon V.M., Dorohov V.B. Cikl bodrstvova-nie-son i bioritmy cheloveka pri razlichnyh rezhimah che-redovanija svetlogo i temnogo perioda sutok. Zhurnal nauchnyh statej «Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke», 2013, vol. 15, no. 1—4, pp. 151—162. (in Russian).
14. Mustafin A.G. Sutochnyj ritm chuvstvitel'nosti funkcional'noj aktivnosti hromatina kletok raznyh otdelov nervnoj sistemy k izmenennomu rezhimu dvigatel'noj ak-tivnosti. Zhurnal nauchnyh statej «Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke», 2013, vol. 15, no. 1—4, pp. 192—193. (in Russian).
15. Nurgalina Je.M., Valeeva L.A. Dejstvie amitripti-lina na sutochnye bioritmy serotoninovyh receptorov go-lovnogo mozga i parametrov individual'nogo povedenija. Psihofarmakologija i biologicheskaja narkologija, 2008, vol. 8, no. 1—2-2, pp. 2372—2373. (in Russian).
16. Hafiz'janova R.H., Burykin I.M., Aleeva G.N. Matematicheskaja statistika v jeksperimental'noj i kliniche-skoj farmakologii. Kazan', Medicina, 2006. (in Russian).
РЕЦЕНЗЕНТЫ:
Ураков Александр Ливиевич — д.м.н., проф., академик РАЕ, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии МЗ РФ, научный сотрудник отдела термодеформационных процессов Института механики Уральского отделения РАН Дубищев Алексей Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ
